BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

LẠI THỊ THANH THẢO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

LẠI THỊ THANH THẢO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. BS. NGUYỄN TRƯỜNG SƠN
2. PGS. TS. BS. PHAN THỊ XINH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện. Các số liệu,
kết quả trình bày trong luận án là hồn tồn trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào trước đây.
Tác giả luận án

LẠI THỊ THANH THẢO


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT ........................... i
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................. viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................4
1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy .......................................................................4
1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy ...................................................4
1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy .....................................................................5
1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy 7
1.5. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy ........................................................15
1.6. Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy..................................................17
1.7. Chẩn đốn bạch cầu cấp dịng tủy ......................................................................18
1.8. Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy .....................................................................21
1.9. Điều trị bạch cầu cấp dịng tủy...........................................................................22
1.10. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước ...........................................28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................33
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................33
2.2. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................33
2.3. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu ......................................................33
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................33
2.5. Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc.............................................35
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ..........................................42
2.7. Quy trình nghiên cứu .........................................................................................43
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ..........................................................................48
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................49


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................50
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ..............51
3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ ...............59
3.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ ..............................................................71
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................82

4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ..............82
4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, thời điểm sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ
...................................................................................................................................91
4.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ ............................................................103
KẾT LUẬN ............................................................................................................114
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................116
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC
PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ ĐỒ, KỸ
THUẬT LAI TẠI CHỖ PHÁT HUỲNH QUANG VÀ ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 5: ĐỘC TÍNH HĨA TRỊ LIỆU THEO CTCAE
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU


i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH
ALT

Alanine transaminase

AML

Acute myeloid leukemia


AST

Aspartate transaminase

ASXL1

Additional sex combs-like 1

TÊN TIẾNG VIỆT
Bạch cầu cấp dòng tủy

BCCDT

Bạch cầu cấp dòng tủy

BN

Bệnh nhân

CBF

Core binding factor

CD

Cluster of differentiation

CEBPA


CCAAT-enhancer binding
protein A

CMV

Cytomegalovirus

CR

Complete remission

Cs

Yếu tố gắn lõi

Lui bệnh hoàn toàn
Cộng sự

CTCAE

Common Terminology
Criteria for Adverse Events

Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ
biến cho các biến cố có hại

DFS

Disease-free survival


Thời gian sống không bệnh

ĐBG

Đột biến gen

EBMT

The European Society for
Blood and Marrow
Transplantation

Hiệp hội ghép tủy và máu
Châu Âu

ECOG

Eastern Cooperative
Oncology Group

Nhóm hợp tác ung thư phía
Đơng

EFS

Event free survival

Thời gian sống không biến cố

ELN


European Leukemia Net

Mạng lưới bệnh bạch cầu
Châu Âu

FAB

French – American – British

Pháp – Mỹ – Anh

FISH

Fluorescent in situ
hybridization

Lai tại chỗ phát huỳnh quang

FLT3

Fms-like tyrosine kinase 3

GVHD

Graft versus host disease

Bệnh mảnh ghép chống kí chủ



ii

TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

HiDAC

High Dose Cytarabine

Hóa trị cytarabin liều cao

HLA

Human leucocyte antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

HSCT

Hemotopoietic stem cell
transplantation

Ghép tế bào gốc tạo máu

ITDs

Internal tandem duplications

LAIPS


Leukemic-associated
immunophenotypes

Kiểu hình miễn dịch liên quan
bệnh bạch cầu
Lui bệnh hoàn toàn

LBHT
MRD

Minimal residual disease

Bệnh tồn lưu tối thiểu

NCCN

National Comprehensive
Cancer Network

Mạng lưới đồng thuận ung
thư quốc gia Hoa Kỳ

NPM1

Nucleophosmin 1

NST

Nhiễm sắc thể


OS

Overall survival

Thời gian sống tồn bộ

RFS

Relapse-free survival

Thời gian sống khơng tái phát

RT-PCR

Reverse transcription
quantitative real-time PCR

Phản ứng chuỗi polymerase
phiên mã ngược định lượng

RUNX1

Runt-related transcription
factor 1

TB ± ĐLC

Trung bình ± Độ lệch chuẩn


TBG

Tế bào gốc

TKD

Tyrosine kinase domain

TP53

Tumor protein 53
Trung vị (Khoảng tứ phân vị)

TV (KTPV)
WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới


iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB ...18
Bảng 1.2. Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học ............................19
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN ...........................................22
Bảng 2.1. Tỉ lệ lui bệnh hồn tồn sau hóa trị tấn cơng theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) của các nghiên cứu................................................................................34
Bảng 2.2. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện.........................................................35

Bảng 2.3. Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện ..................................................36
Bảng 2.4. Phương pháp điều trị ............................................................................38
Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International
Working Group .........................................................................................................39
Bảng 2.6. Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn cơng ................40
Bảng 2.7. Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group ..41
Bảng 2.8. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ....................................................45
Bảng 2.9. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học
...................................................................................................................................46
Bảng 2.10. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy.................47
Bảng 3.1. Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc .....51
Bảng 3.2. Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đốn bệnh ..................................52
Bảng 3.3. Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đốn bệnh ..53
Bảng 3.4. Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST .....................................54
Bảng 3.5. Các bất thường NST đi kèm t(8;21) .....................................................55
Bảng 3.6. Các bất thường NST đi kèm inv(16) ....................................................55
Bảng 3.7. Các bất thường NST phức tạp ..............................................................56


iv

Bảng 3.8. Đặc điểm các đột biến gen ...................................................................57
Bảng 3.9. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 ....................................................58
Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn cơng...................................................61
Bảng 3.11. Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn cơng và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn cơng
...................................................................................................................................62
Bảng 3.12. Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn cơng .........................................63
Bảng 3.13. Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm ........64
Bảng 3.14. Đặc điểm quá trình ghép TBG ...........................................................65
Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG sau

1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị .................................................................................66
Bảng 3.16. Đặc điểm tái phát bệnh .......................................................................67
Bảng 3.17. Thời điểm tử vong ..............................................................................68
Bảng 3.18. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
dựa vào bất thường NST ...........................................................................................69
Bảng 3.19. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) ...............................................................................................................69
Bảng 3.20. Mối liên quan của biến cố tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)
...................................................................................................................................70
Bảng 3.21. Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017) .................................................................................................71
Bảng 3.22. Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy
cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................72
Bảng 3.23. Thời gian sống còn .............................................................................73
Bảng 3.24. Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào
bất thường NST .........................................................................................................74


v

Bảng 3.25. Mơ hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố .78
Bảng 3.26. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS .................79
Bảng 3.27. Mơ hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS ..................80
Bảng 3.28. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS ...................81
Bảng 4.1. Tỉ lệ BN theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu ...89
Bảng 4.2. Đặc điểm BN ghép TBG của các nghiên cứu ......................................97
Bảng 4.3. OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu
.................................................................................................................................108



vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hình ảnh ngun tủy bào theo phân loại FAB ..........................................20
Hình 1.2. Các phương pháp điều trị ..........................................................................23


vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Xác suất sống còn của BN trong nghiên cứu ...................................73
Biểu đồ 3.2. Mối liên quan của xác suất sống không tái phát theo phân nhóm nguy
cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................74
Biểu đồ 3.3. Mối liên quan của xác suất sống khơng biến cố theo phân nhóm nguy
cơ (ELN 2017) ..........................................................................................................75
Biểu đồ 3.4. Mối liên quan của xác suất sống không biến cố với mức độ đáp ứng
sau hóa trị tấn cơng ...................................................................................................76
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan của xác suất sống tồn bộ theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) ...............................................................................................................76
Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ với mức độ đáp ứng sau hóa
trị tấn cơng .................................................................................................................77


viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Lưu đồ nghiên cứu...............................................................................43
Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu .................................................................50
Sơ đồ 3.2. Kết quả điều trị BN trong nghiên cứu .................................................60



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dịng của các tế bào tạo
máu đầu dịng của hệ thống dịng tủy. Bệnh khơng đồng nhất về di truyền, với sự tích
lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu dòng, gây
ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc dòng
tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau. Đây là thể bệnh thường gặp nhất trong các
thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các bệnh ác tính. Tỉ lệ
mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo tuổi. Tuổi trung bình
khi chẩn đốn khoảng 69 tuổi.1
Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen
(ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay
Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive
Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, mang
lại hiệu quả điều trị tốt nhất. Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN) BCCDT khơng có
bất thường NST với phương pháp nhuộm băng chuẩn,2 nhóm này có tiên lượng khơng
đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy cơ
chính xác hơn. Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuất hiện đồng thời với
FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định BN thuộc nhóm nguy cơ
chuẩn3,4; ngược lại, BN có đột biến FLT3-ITD, ASXL1, RUNX1 hoặc TP53 thuộc
nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hồn tồn (LBHT) thấp hơn, kết cục xấu hơn với
thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thời gian sống không biến
cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn
hơn so với BN khơng có đột biến.5-8
Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa vào
bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị và kết
cục BN theo phân nhóm nguy cơ của Y. Harada9 (Nhật Bản, 2018), T. Herold10 (Đức,
2020), A. Bataller11 (Tây Ban Nha, 2022), K. Albuquerque12 (Brazil, 2022) và Lo MY13 (Đài Loan, 2022). Tỉ lệ trung bình của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu

được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36%. Nghiên cứu của A.


2
Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%,
80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold10 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ
lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001).
Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như
đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của
Phan Thị Xinh và cs.14 (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ
NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%.
Nghiên cứu của Châu Thúy Hà15 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA,
FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có
NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh16 (2020)
ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn17 (2003) ghi nhận tỉ lệ
đạt LBHT sau hóa trị tấn cơng là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ
6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật18 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 32,5%,
17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết
học trên BN BCCDT từ 61 - 75 tuổi.
Tuy nhiên, chưa có cơng trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng
điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và
ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam. Do
đó, chúng tơi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn
theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau:
1. Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN
BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu?
2. Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy
cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?



3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ.
3. Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan
điều trị và xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ.


4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy
BCCDT là bệnh lý ác tính, đơn dịng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng
sinh rất mạnh nhưng khơng biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dịng
tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan
ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu quả.19
Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong
tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dịng; thơng qua các ĐBG và bất thường
NST, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu
thuộc hệ thống dòng tủy. Sự không đồng nhất này thể hiện qua kết cục lâm sàng khác
nhau giữa các BN BCCDT.

1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy
1.2.1. Yếu tố di truyền
 Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh.
 Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% khi
20 tuổi và 36% khi 30 tuổi.
 Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1.

1.2.2. Các bệnh lý tủy xương khác
 Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%.
 Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%.
 Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%.
 Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao.
1.2.3. Yếu tố môi trường
 Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6.
 Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55.
 Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT.


5
1.2.4. Thuốc hóa trị
 Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard. Nguy cơ
tương đối cho BCCDT thứ phát vượt quá 300.
 Anthracyclines

và

Anthracenediones:

daunorubicin,

doxorubicin

và

mitoxantrone. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát là 2,7.

1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

Đặc trưng của BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích
lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dịng.
BCCDT có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ phát),
sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị) hoặc khơng có căn ngun rõ ràng
trước đó (BCCDT mới chẩn đoán).
Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp bao gồm nhiều yếu tố nội, ngoại sinh và
chưa được hiểu một cách tường tận. Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất, phóng xạ
đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT.
Các bệnh lý nội khoa, huyết học mạn tính với những rối loạn trong cơ chế điều hòa
tăng trưởng tế bào hay những bất thường bẩm sinh liên quan đến bất thường bộ gen
cũng đã được chứng minh là những yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển của
BCCDT. Ở người già, sự suy giảm chức năng của các phân tử trong vai trò kiểm sốt,
duy trì ổn định bộ gen đã được ghi nhận bằng thực nghiệm với phát hiện về nhiều
loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp. Tuy những giả thiết này đã nghiên cứu và
mô tả, nhưng cơ chế cụ thể, chính xác của các yếu tố này trong BCCDT vẫn chưa
được làm sáng tỏ.
1.3.1. Tế bào gốc bệnh bạch cầu
BCCDT là hậu quả của một chuỗi các đột biến sinh dưỡng của tế bào gốc tạo máu
nguyên thủy hoặc đơi khi là những tế bào đã được biệt hóa hơn. Đa số các bằng chứng
thuyết phục chỉ ra rằng phần lớn BCCDT phát triển từ một hoặc hai dòng tế bào mang
CD34+ là: tế bào đa năng tiền thân dòng tủy- multipotential myeloid progenitor
(CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tế bào tiền thân dòng hạt, đơn nhângranulocyte-monocyte progenitor (CD34+CD38+CD45RA+CD110+). Cả hai quần


6
thể tế bào này tương ứng với các tế bào tiền thân tạo máu bình thường và khơng đóng
vai trị trong tạo tế bào lympho. Phát hiện này đã được xác nhận bằng phân tích biểu
hiện hàng loạt gen. Trong đa số các trường hợp, TBG BCCDT phát sinh từ đột biến
sinh dưỡng ở một trong những quần thể tế bào này.
1.3.2. Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu

Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy một số trường hợp BCCDT có thể phát
sinh từ sự tích lũy của những thay đổi di truyền gen và ngoại gen của tế bào gốc đa
năng. Phân tích tế bào đơn độc nhận thấy sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến
xảy ra trong tế bào gốc tạo máu của một số BN BCCDT. Những tế bào gốc này được
đặt tên là tế bào gốc preleukemia, từ đó nêu ra giả thuyết BCCDT tiến triển từ các tế
bào mang đột biến đã biết. Đây có thể được xem là nguyên nhân gây ra tái phát sau
điều trị vì các tế bào này vẫn cịn tồn tại. Ví dụ, nếu các tế bào gốc preleukemia này
là các tế bào gốc có đột biến DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (ten-eleven
translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1 [Isocitrate dehydrogenase
(NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 2] thì những tế bào gốc
preleukemia này có thể được tìm thấy trong tủy xương của BN đã đạt lui bệnh sau
điều trị.
1.3.3. Vai trò của telomeres
Bệnh nhân BCCDT với nhiều bất thường NST ln có đặc trưng telomeres ngắn.
Việc cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể có vai trị quan trọng trong kém ổn
định bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT. Tế bào ung thư thường có sự cắt ngắn đa
dạng về chiều dài của telomeres nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt ngắn này trong
các tế bào máu thường được cải thiện.
1.3.4. Đột biến sinh dưỡng
Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN
BCCDT. Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng của
các gen tiền sinh ung. Chuyển vị của hai gen thường khơng ngăn cản q trình phiên
mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein. Tuy nhiên các protein này là
những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền tín truyền


7
hiệu tế bào, gây mất điều hịa q trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thốt khỏi
apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính. Các gen thường bị đột biến trong
BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số

gen khác. Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT. Các
đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là
những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính. Các ĐBG tiền sinh ung khác
có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1,
RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác. Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen
có liên quan đến sinh bệnh học BCCDT: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2)
nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm liên quan đến methyl hóa DNA; (4) điều
chỉnh tín hiệu, chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết và (7) phức
hợp cắt (sliceosome). Những đột biến này tương tác với các đột biến mất chức năng
khác của các yếu tố phiên mã để tạo ra bạch cầu cấp với những đặc điểm bất thường
về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành. Các tế bào gốc hoặc các
tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa nên
nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp có thể xảy ra.

1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đợt biến gen của bạch cầu cấp
dịng tủy
Các biến đổi di truyền là cơ chế nền tảng để phát triển BCCDT. Các tiến bộ về
công nghệ di truyền đã và đang giúp phát hiện thêm nhiều đột biến, đóng góp vào sự
hiểu biết về cơ chế gây bệnh cũng như điều trị và tiên lượng BCCDT.
1.4.1. Các tái sắp xếp NST thường gặp
Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở
50 – 60% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán, 70 – 80% các trường hợp BCCDT
thứ phát và được xem là một yếu tố tiên lượng độc lập. Một số phân nhóm BCCDT
như bạch cầu cấp tiền tủy bào có đặc điểm bất thường NST riêng biệt và có kết cục
lâm sàng tương đối đồng đều trong khi các phân nhóm BCCDT khác như BCCDT có
đột biến nhóm CBF lại có tiên lượng rất thay đổi.20 Trong số 40 – 50% BN khơng có


8
bất thường NST, biểu hiện lâm sàng và sinh bệnh học của nhóm BN này rất đa dạng

và bị tác động bởi một số cơ chế phân tử.
1.4.1.1. CBF
RUNX1 và CBFβ dạng không đột biến tạo thành phức hợp CBF điều hịa q trình
tạo máu bình thường. Yếu tố kết dính lõi bao gồm một tiểu đơn vị alpha và tiểu đơn
vị beta. Có 3 tiểu đơn vị alpha (RUNX1-3) và một tiểu đơn vị beta (CBFβ) được xác
định cho đến nay. Tiểu đơn vị alpha liên kết với trình tự DNA và tiểu đơn vị beta ổn
định sự tương tác giữa tiểu đơn vị alpha và DNA nhưng không tương tác với DNA.
Sự tham gia của tiểu đơn vị beta CBFβ giúp gia tăng 40 lần ái lực với DNA của
RUNX1. Do đó, cả hai tiểu đơn vị đều cần thiết cho hiệu quả phiên mã tối đa để tạo
ra các sản phẩm đặc hiệu như protein tyrosine kinase đặc hiệu tế bào lympho, thụ thể
GM-CSF, interleukin-3 và myeloperoxidase.
Ở BN bạch cầu cấp có CBF, việc gây đột biến thứ hai là cần thiết để hình thành
bạch cầu cấp dòng tủy. Các đột biến thứ hai thường được phát hiện là NPM1, c-KIT
và FLT3.21 Khi c-KIT được gắn với ligand ở dạng dimer hóa thì tạo ra sự phosphoryl
hóa các protein và hoạt hóa con đường truyền tín hiệu liên quan tới sự tăng sinh, biệt
hóa, di trú và tồn tại của các TBG tạo máu. Gen c-KIT định vị trên NST 4q12 trải dài
89 kb, gồm có 21 exon, trong đó exon 9 có 2 dạng đồng phân khác nhau bởi 12
nucleotide tạo ra 2 loại protein khác nhau có 976 aa và 972 aa. Nhiều vị trí đột biến
khác nhau của Kit đã được ghi nhận trong các loại ung thư khác nhau, phản ánh tác
động của từng đột biến trên các con đường tín hiệu khác nhau. Một số vị trí dễ xảy ra
đột biến (hot spot) trong gen Kit gây nên biến đổi trong cấu trúc của các domain. Đột
biến tại các domain, chẳng hạn như vùng cận màng (juxtamembranes) nội bào và
ngoại bào, nằm ở exon 8, 9, 11, 12 và exon 17, tương ứng với vịng kích hoạt trong
vùng kinase, phá vỡ các cơ chế tự ức chế của Kit. Tầm quan trọng của hai domain
này được phản ánh trong vai trò của chúng trong cấu trúc và chức năng của Kit. Kiểu
đột biến thường gặp trong BCCDT là đột biến thêm hoặc mất đoạn tại exon 8 dẫn tới
mất amino acid aspartic tại codon 419, đột biến cKIT-ITD tại exon 11, 12 hoặc đột
biến điểm làm thay đổi cấu trúc trong vùng tyrosin kinase (exon 17). Trong đó, phổ
biến nhất là kiểu đột biến D816V và ít phổ biến hơn là D816Y, D816H, D816F và



9
D816I hoặc đột biến điểm tại một số codon khác như 821, 822 và 823. Phức hợp đột
biến cKIT-ITD tại exon 11, 12 được xác định khoảng 7% trong BCCDT trẻ em.
Những dữ liệu về ý nghĩa tiên lượng của đột biến c-KIT trong BCCDTcó đột biến
yếu tố gắn lõi ngày càng nhiều, tuy nhiên vẫn khơng có sự đồng thuận hoàn toàn.
ELN 2017 đã loại bỏ khảo sát đột biến c-KIT ra khỏi bilan chẩn đốn và khơng đề
cập đến đột biến này trong phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG.
Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive
Cancer Network) vẫn giữ quan điểm đưa đột biến c-KIT vào phân nhóm nguy cơ cho
đến guideline năm 2018.22 Nhưng đến guideline năm 2019, NCCN chuyển sang áp
dụng phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017.
1.4.1.2. PML-RARA
Bạch cầu cấp tiền tủy bào hay BCCDT thể M3 đặc trưng bởi chuyển vị
t(15;17)(q24;q21) tạo tổ hợp gen PML-RARA. Gen RARA nằm trên NST 17q21 chịu
trách nhiệm mã hóa một thụ thể thuộc siêu họa thụ thể hormone nhân (nuclear
hormone receptor superfamily), kích hoạt phiên mã khi có sự hiện diện của phối tử
như retinoic acid (RA) để cảm ứng nhiều gen đích liên quan đến quá trình biệt hóa.
Protein RARA tạo thành dạng bắt cặp khơng tương đồng (heterodimer) với protein
RXRA (retinoic X receptor) để hình thành nhân tố hoạt hóa phiên mã gắn với RARE
(retinoic acid response elements). Hoạt hóa phiên mã thì cần thiết cho sự biệt hóa của
tế bào tiền tủy bào. Khi khơng có các phối tử, phức hợp bắt cặp khơng tương đồng
RAR-RXR tạo ra sự ức chế phiên mã thông qua việc tái tạo chromatin bằng các chiêu
mộ các chất đồng ức chế phiên mã bao gồm histone deacetylases (HDACs) và các
histone methyltransferases. Khi có sự hiện diện của phối tử, các phức hợp đồng ức
chế tách rời khỏi RAR-RXR, loại bỏ sự ức chế và sự hoạt hóa phiên mã được tái khởi
động.
Gen PML nằm trên NST 15q24 chịu trách nhiệm mã hóa hơn 20 đồng phân khác
nhau. Protein ức chế khối u PML thì cần thiết cho việc tạo thành cấu trúc nhân gọi là
PML-nuclear body (PML-NB) liên quan đến việc cơ lập và giải phóng các protein,

dung hòa các biến đổi sau dịch mã và thúc đẩy các sự kiện trong nhân đáp ứng với


10
các stress khác nhau của tế bào. PML điều hòa các con đường truyền tín hiệu liên
quan đến phiên mã chất ức chế chu trình tế bào gồm p27Kip và pro-apoptotic factor
Bim, phù hợp với chức năng ức chế khối u của PML.
1.4.1.3. BCCDT liên quan gen MLL
Tái sắp xếp NST tại 11q23 ở các BN bệnh bạch cầu có liên quan đến gen Mixed
Lineage Leukemia (MLL). Gen MLL có tác dụng sinh bệnh bạch cầu chỉ khi tạo tổ
hợp với phổ rộng các gen đối tác, bao gồm AF4, AF9, ELN, AF10 và ELL. Các tổ
hợp MLL nhắm mục tiêu vào chromatin khi MEN1 và LEDGF gắn vào vùng đầu tận
N của MLL và ở đó các tổ hợp MLL hoạt hóa gen HoxA9, HoxA10 – là các gen
thường được điều hòa tăng lên trong bệnh lý bạch cầu liên quan đến MLL. Vì vậy,
nhiều tổ hợp MLL có khả năng giảm điều hịa phiên mã các gen đích của chúng bằng
cách can thiệp vào sự kiểm soát phiên mã, làm mất điều hòa gen dẫn đến bệnh. Các
tổ hợp MLL gặp ở trên 70% bệnh nhi sơ sinh mắc bạch cầu cấp lympho và khoảng 30
– 50% các bé sơ sinh mắc BCCDT; các chuyển vị MLL cũng gặp ở bệnh bạch cầu trẻ
em lớn tuổi hơn và người lớn, chiếm khoảng 10% các trường hợp. Nhìn chung,
khoảng 10% trường hợp bạch cầu cấp có mang chuyển vị MLL. Các BN này có tiên
lượng xấu và được điều trị theo phác đồ nhóm nguy cơ cao, tuy nhiên, điều này có
thể thay đổi theo gen đối tác chuyển vị.
1.4.2. Đột biến của các gen chuyên biệt
Rối loạn di truyền chính là trọng tâm trong nghiên cứu sinh bệnh học của BCCDT.
BCCDT được cho là phát sinh từ ít nhất hai sự kiện di truyền kết hợp nhau. Các bất
thường loại I dẫn đến sự gia tăng, không kiểm sốt được và/hoặc sự sống sót của tế
bào bạch cầu và thường là các đột biến kích hoạt của các gen liên quan đến con đường
truyền tín hiệu, chẳng hạn như FLT3, KIT, N-RAS, K-RAS và PTPN11. Các bất
thường loại II làm suy giảm khả năng biệt hóa và chủ yếu là do sai lệch di truyền
trong các yếu tố phiên mã tạo máu, ví dụ do chuyển vị đặc trưng BCCDT

t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21), tái sắp xếp 11q23, NPM1 và CEBPA. Hầu hết
các đột biến riêng lẻ không đủ để gây nên BCCDT. Khi xuất hiện cùng nhau trên một
tế bào, chúng phối hợp gây bệnh.19,23


11
1.4.2.1. FLT3
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) là 1 thành viên của họ thụ thể tyrosine kinase
nhóm III – liên quan đến quá trình tạo máu, biểu hiện ở khoảng 90% blast dòng tủy
của các BN BCCDT. Gen FLT3 nằm ở NST 13q12 mã hóa 993 acid amin, có cấu
trúc bao gồm: vùng ngoại bào giống Immunoglobulin (Immunoglobulin – like
extracellular domain), vùng xuyên màng (Transmembrane domain), vùng cận màng
(JMD: Juxtamembrane domain) và cầu Tyrosine kinase 2 thùy (gồm Kinase 1 và 2).24
Đột biến FLT3 xảy ra ở 1/3 số BN BCCDT.24 Nhân đoạn bảo tồn khung đọc từ 3
đến lớn hơn 400 base pair (bp), còn gọi là nhân đoạn nội tại (ITDs), là đột biến thường
gặp nhất, xảy ra khoảng 30% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán ở người lớn.25
Cả đột biến FLT3-ITD và FLT3-TKD đều hay gặp ở BN BCCDT có NST đồ bình
thường (30 – 39%, 6 – 14%), cả những trường hợp bất thường như t(15;17)/PMLRARα (30 – 39%, 8 – 9%) và ít liên quan tới CBF (5 – 8%, 4 – 14%).24
a). FLT3-ITD
Trước đây, người ta cho rằng FLT3-ITD được giới hạn chèn đoạn ở vùng cận màng.
Tuy nhiên, gần đây, FLT3-ITD còn được tìm thấy ở TKD1 (khoảng 28 – 31%). Các
đột biến này làm thay đổi cấu trúc protein thứ phát, làm gián đoạn chức năng tự ức
chế của vùng cận màng.24 Đoạn chèn này tạo thành dạng FLT3 tự ức chế “rò rỉ”, cho
phép FLT3 chuyển đổi từ dạng bất hoạt thành dạng hoạt hóa mà khơng cần có phối
tử xúc tác.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tiên lượng xấu của nhóm BCCDT có FLT3-ITD, dẫn
đến thời gian lui bệnh ngắn hơn và kết quả sống còn thấp hơn khi so sánh với nhóm
wild-type FLT3. Tuy nhiên, gần đây, người ta nhận thấy biểu hiện của FLT3-ITD
không giống nhau giữa các BN mang đột biến. Nói cách khác, đặc điểm lâm sàng,
sinh học, tiên lượng và dự hậu của các BN BCCDT có đột biến FLT3-ITD phụ thuộc

vào sự khác biệt về mức độ biểu hiện, được xác định bởi tỉ lệ allele có đột biến/wildtype (alletic ratio) hoặc lượng allele có đột biến/tổng số allele, cũng như chiều dài
đoạn đột biến.26 Ngồi ra, tiên lượng ở nhóm BN mang đột biến FLT3-ITD có thể bị
ảnh hưởng bởi các đột biến khác kèm theo, chẳng hạn như đột biến NPM1.


12
Mối liên quan giữa tiên lượng bệnh và lượng allele đột biến có thể giải thích trên
cơ sở sinh học: nhóm có lượng đột biến cao tương ứng với tình trạng đồng hợp tử,
thường là do quá trình mất cân bằng NST từ cha hoặc mẹ (UPD: Uniparental disomy),
xảy ra khi một người nhận được hai bản sao của NST hoặc một phần của NST, từ
một người cha hoặc mẹ và khơng có bản sao nào từ người kia; trong khi đó, nhóm có
lượng đột biến thấp có thể do sự phát sinh các subclone nhỏ, xảy ra ở những giai đoạn
sau của quá trình phát triển bệnh bạch cầu. Đoạn chèn vào gen FLT3 càng dài, hay
nói cách khác, số cặp base chèn vào gen FLT3 càng nhiều thì ảnh hưởng xấu đến hiệu
quả điều trị có thể giải thích là do nó ảnh hưởng đến nhiều vùng chức năng hơn và
phá hủy hoạt động điều hịa q trình tự ức chế của gen FLT3 chuẩn hơn.
b). FLT3-TKD
Đây là các đột biến thay thế, chèn hay mất trong ở vùng điều hịa FLT3, thúc đẩy
nó thành dạng hoạt hóa. Vị trí đột biến thường nhất ở amino acid D835 và I836 trong
quai hoạt hóa của TKD2. Cũng có thể đột biến ở vùng JM và TKD1 nhưng hiếm.
Dạng đột biến này thường gặp trong BCCDT dòng tủy – đơn nhân và BCCDT dòng
đơn nhân. Dự hậu của BN BCCDT mang đột biến FLT3-TKD vẫn còn nhiều tranh
cãi.
1.4.2.2. NPM1
Nucleophosmin (NPM), một loại protein di chuyển như con thoi giữa hạt nhân và
tế bào chất, ưu thế trong hạt nhân. NPM có thể ngăn tổng hợp protein trong hạt nhân
đồng thời điều hòa sự phối hợp và vận chuyển các phân tử tiền ribosome qua màng
nhân. Nó cũng là đích của các phức hợp CDK2-cyclin E trong sự sao chép trung thể
và liên quan đến sự điều hòa của protein ARF-p53 trong con đường ức chế khối u.
Gen NPM1 định vị trên NST 5q35 với chiều dài 25kb, gồm 12 exon. Gen NPM1 có

thể được phiên mã thành 3 dạng đồng phân khác nhau là NPM1, NPM1.2 và một dạng
đồng phân thứ 3 chưa rõ chức năng. Trong đó, NPM1 là dạng phổ biến và dài nhất
với 11 exon, thiếu exon 10, mã hóa cho protein có 294 acid amin. NPM1 là một
protein di chuyển giữa nhân và bào tương, định vị chủ yếu trong nhân tế bào, có vai