BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

LẠI THỊ THANH THẢO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

LẠI THỊ THANH THẢO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY
NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. BS. NGUYỄN TRƯỜNG SƠN
2. PGS. TS. BS. PHAN THỊ XINH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu do chính tơi thực hiện. Các số
liệu, kết quả trình bày trong luận án là hồn tồn trung thực và chưa từng được công
bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào trước đây.
Tác giả luận án

LẠI THỊ THANH THẢO


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT...........................i
DANH MỤC BẢNG...............................................................................................iii
DANH MỤC HÌNH................................................................................................vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ.........................................................................................vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ............................................................................................viii
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU....................................................................................3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...................................................................................4
1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy......................................................................4
1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy..................................................4
1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy....................................................................5
1.4.Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy 7
1.5. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy.......................................................15
1.6. Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dịng tủy.................................................17
1.7. Chẩn đốn bạch cầu cấp dịng tủy.....................................................................18
1.8. Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy....................................................................21
1.9. Điều trị bạch cầu cấp dịng tủy.........................................................................22
1.10. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước...........................................28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................33
2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................33
2.2. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................33
2.3. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu.....................................................33
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu...........................................................................................33
2.5. Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc............................................35
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu.........................................42
2.7. Quy trình nghiên cứu........................................................................................43
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu.........................................................................48
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu................................................................................49


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................50
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017..............51
3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ...............59
3.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ.............................................................71
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.....................................................................................82

4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017..............82
4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, thời điểm sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ
...................................................................................................................................91
4.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ...........................................................103
KẾT LUẬN..........................................................................................................114
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................116
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC
PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ ĐỒ, KỸ
THUẬT LAI TẠI CHỖ PHÁT HUỲNH QUANG VÀ ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 5: ĐỘC TÍNH HĨA TRỊ LIỆU THEO CTCAE
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU


i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH
ALT

Alanine transaminase

AML

Acute myeloid leukemia


AST

Aspartate transaminase

ASXL1

Additional sex combs-like 1

TÊN TIẾNG VIỆT
Bạch cầu cấp dòng tủy

BCCDT

Bạch cầu cấp dòng tủy

BN

Bệnh nhân

CBF

Core binding factor

CD

Cluster of differentiation

CEBPA


CCAAT-enhancer binding
protein A

CMV

Cytomegalovirus

CR

Complete remission

Cs

Yếu tố gắn lõi

Lui bệnh hoàn toàn
Cộng sự

CTCAE

Common Terminology
Criteria for Adverse Events

Tiêu chuẩn các thuật ngữ phổ
biến cho các biến cố có hại

DFS

Disease-free survival


Thời gian sống không bệnh

ĐBG

Đột biến gen

EBMT

The European Society for
Blood and Marrow
Transplantation

Hiệp hội ghép tủy và máu
Châu Âu

ECOG

Eastern Cooperative
Oncology Group

Nhóm hợp tác ung thư phía
Đơng

EFS

Event free survival

Thời gian sống không biến cố

ELN


European Leukemia Net

Mạng lưới bệnh bạch cầu
Châu Âu

FAB

French – American – British

Pháp – Mỹ – Anh

FISH

Fluorescent in situ
hybridization

Lai tại chỗ phát huỳnh quang

FLT3

Fms-like tyrosine kinase 3

GVHD

Graft versus host disease

Bệnh mảnh ghép chống kí chủ



TÊN VIẾT TẮT TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

HiDAC

High Dose Cytarabine

Hóa trị cytarabin liều cao

HLA

Human leucocyte antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

HSCT

Hemotopoietic stem cell
transplantation

Ghép tế bào gốc tạo máu

ITDs

Internal tandem duplications

LAIPS

Leukemic-associated

immunophenotypes

LBHT

Kiểu hình miễn dịch liên quan
bệnh bạch cầu
Lui bệnh hoàn toàn

MRD

Minimal residual disease

Bệnh tồn lưu tối thiểu

NCCN

National Comprehensive
Cancer Network

Mạng lưới đồng thuận ung
thư quốc gia Hoa Kỳ

NPM1

Nucleophosmin 1

NST

Nhiễm sắc thể


OS

Overall survival

Thời gian sống tồn bộ

RFS

Relapse-free survival

Thời gian sống khơng tái phát

RT-PCR

Reverse transcription
quantitative real-time PCR

Phản ứng chuỗi polymerase
phiên mã ngược định lượng

RUNX1

Runt-related transcription
factor 1

TB ± ĐLC

Trung bình ± Độ lệch chuẩn

TBG


Tế bào gốc

TKD

Tyrosine kinase domain

TP53

Tumor protein 53

TV (KTPV)
WHO

Trung vị (Khoảng tứ phân vị)
World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo
FAB...18 Bảng 1.2. Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học...................19
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN...........................................22
Bảng 2.1. Tỉ lệ lui bệnh hồn tồn sau hóa trị tấn cơng theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) của các nghiên cứu.................................................................................34
Bảng 2.2. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện........................................................35
Bảng 2.3. Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện.................................................36
Bảng 2.4. Phương pháp điều trị...........................................................................38
Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International

Working Group........................................................................................................39
Bảng 2.6. Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn công................40
Bảng 2.7. Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group...41
Bảng 2.8. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017...................................................45
Bảng 2.9. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học
...................................................................................................................................46
Bảng 2.10. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy................47
Bảng 3.1. Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc.....51
Bảng 3.2. Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đốn bệnh.................................52
Bảng 3.3. Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đoán bệnh...53
Bảng 3.4. Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST.....................................54
Bảng 3.5. Các bất thường NST đi kèm t(8;21)....................................................55
Bảng 3.6. Các bất thường NST đi kèm inv(16)...................................................55
Bảng 3.7. Các bất thường NST phức tạp.............................................................56


Bảng 3.8. Đặc điểm các đột biến gen..................................................................57
Bảng 3.9. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017...................................................58
Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn cơng..................................................61
Bảng 3.11. Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn cơng và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn cơng
...................................................................................................................................62
Bảng 3.12. Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn cơng........................................63
Bảng 3.13. Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm........64
Bảng 3.14. Đặc điểm quá trình ghép TBG..........................................................65
Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng điều trị sau hồn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG
sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị...........................................................................66
Bảng 3.16. Đặc điểm tái phát bệnh......................................................................67
Bảng 3.17. Thời điểm tử vong.............................................................................68
Bảng 3.18. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
dựa vào bất thường NST..........................................................................................69

Bảng 3.19. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017).............................................................................................................69
Bảng 3.20. Mối liên quan của biến cố tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)
...................................................................................................................................70
Bảng 3.21. Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017)................................................................................................71
Bảng 3.22. Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017)................................................................................................72
Bảng 3.23. Thời gian sống còn............................................................................73
Bảng 3.24. Mối liên quan của xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ dựa
vào bất thường NST................................................................................................74


Bảng 3.25. Mơ hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố
.78 Bảng 3.26. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS...................79
Bảng 3.27. Mơ hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS.................80
Bảng 3.28. Mơ hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS...................81
Bảng 4.1. Tỉ lệ BN theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu...89
Bảng 4.2. Đặc điểm BN ghép TBG của các nghiên cứu......................................97
Bảng 4.3. OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu
.................................................................................................................................108


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hình ảnh ngun tủy bào theo phân loại FAB.........................................20
Hình 1.2. Các phương pháp điều trị.........................................................................23


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Xác suất sống còn của BN trong nghiên cứu...................................73

Biểu đồ 3.2. Mối liên quan của xác suất sống khơng tái phát theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017)................................................................................................74
Biểu đồ 3.3. Mối liên quan của xác suất sống khơng biến cố theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017)................................................................................................75
Biểu đồ 3.4. Mối liên quan của xác suất sống khơng biến cố với mức độ đáp ứng
sau hóa trị tấn công..................................................................................................76
Biểu đồ 3.5. Mối liên quan của xác suất sống tồn bộ theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017).............................................................................................................76
Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ với mức độ đáp ứng sau
hóa trị tấn cơng........................................................................................................77


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Lưu đồ nghiên cứu.............................................................................43
Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu................................................................50
Sơ đồ 3.2. Kết quả điều trị BN trong nghiên cứu................................................60


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dịng của các tế bào tạo
máu đầu dịng của hệ thống dịng tủy. Bệnh khơng đồng nhất về di truyền, với sự
tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu
dòng, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu
thuộc dòng tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau. Đây là thể bệnh thường gặp
nhất trong các thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các
bệnh ác tính. Tỉ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo
tuổi. Tuổi trung bình khi chẩn đốn khoảng 69 tuổi.1
Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến

gen (ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia
Net) hay Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National
Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều
trị thích hợp, mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất. Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN)
BCCDT khơng có bất thường NST với phương pháp nhuộm băng chuẩn,2 nhóm này
có tiên lượng khơng đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp
phân nhóm nguy cơ chính xác hơn. Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không
xuất hiện đồng thời với FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định
BN thuộc nhóm nguy cơ chuẩn3,4; ngược lại, BN có đột biến FLT3-ITD, ASXL1,
RUNX1 hoặc TP53 thuộc nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hồn tồn (LBHT)
thấp hơn, kết cục xấu hơn với thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free
survival), thời gian sống không biến cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống
toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn hơn so với BN khơng có đột biến.5-8
Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa
vào bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị
và kết cục BN theo phân nhóm nguy cơ của Y. Harada9 (Nhật Bản, 2018), T.
Herold10 (Đức, 2020), A. Bataller11 (Tây Ban Nha, 2022), K. Albuquerque12 (Brazil,
2022) và Lo M- Y13 (Đài Loan, 2022). Tỉ lệ trung bình của nhóm nguy cơ chuẩn,
trung gian và xấu được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36%.
Nghiên cứu của A.


Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là
90%, 80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold10 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm
nguy cơ lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001).
Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như
đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của
Phan Thị Xinh và cs.14 (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ
NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%.
Nghiên cứu của Châu Thúy Hà 15 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA,

FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có
NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh16
(2020) ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn 17 (2003) ghi
nhận tỉ lệ đạt LBHT sau hóa trị tấn cơng là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN
BCCDT từ 6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật18 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng
thể là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải
thiện về huyết học trên BN BCCDT từ 61 - 75 tuổi.
Tuy nhiên, chưa có cơng trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng
điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và
ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam. Do
đó, chúng tơi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn
theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau:
1. Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên
BN BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu?
2. Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy
cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn cơng, hồn tất hóa trị tăng cường, ghép
TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ.
3. Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan
điều trị và xác suất sống cịn theo phân nhóm nguy cơ.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy
BCCDT là bệnh lý ác tính, đơn dịng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi: (1) sự tăng
sinh rất mạnh nhưng khơng biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non

dịng tủy, (2) sự tích tụ của các tế bào non bất thường, chủ yếu ở tủy xương và các
cơ quan ngoài tủy và (3) sự tạo máu không hiệu quả.19
Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền
trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dịng; thơng qua các ĐBG và bất
thường NST, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân
tạo máu thuộc hệ thống dòng tủy. Sự không đồng nhất này thể hiện qua kết cục lâm
sàng khác nhau giữa các BN BCCDT.

1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy
1.2.1. Yếu tố di truyền
 Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh.
 Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19%
khi 20 tuổi và 36% khi 30 tuổi.
 Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1.
1.2.2. Các bệnh lý tủy xương khác
 Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%.
 Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%.
 Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%.
 Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao.
1.2.3. Yếu tố môi trường
 Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6.
 Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55.
 Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT.


1.2.4. Thuốc hóa trị
 Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard. Nguy cơ
tương đối cho BCCDT thứ phát vượt quá 300.
 Anthracyclines


và

Anthracenediones:

daunorubicin,

doxorubicin

và

mitoxantrone. Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát là 2,7.

1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy
Đặc trưng của BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích
lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dịng.
BCCDT có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ
phát), sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị) hoặc khơng có căn ngun
rõ ràng trước đó (BCCDT mới chẩn đoán).
Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp bao gồm nhiều yếu tố nội, ngoại sinh và
chưa được hiểu một cách tường tận. Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất, phóng xạ
đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT.
Các bệnh lý nội khoa, huyết học mạn tính với những rối loạn trong cơ chế điều
hịa tăng trưởng tế bào hay những bất thường bẩm sinh liên quan đến bất thường bộ
gen cũng đã được chứng minh là những yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển
của BCCDT. Ở người già, sự suy giảm chức năng của các phân tử trong vai trị
kiểm sốt, duy trì ổn định bộ gen đã được ghi nhận bằng thực nghiệm với phát hiện
về nhiều loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp. Tuy những giả thiết này đã
nghiên cứu và mô tả, nhưng cơ chế cụ thể, chính xác của các yếu tố này trong
BCCDT vẫn chưa được làm sáng tỏ.
1.3.1. Tế bào gốc bệnh bạch cầu

BCCDT là hậu quả của một chuỗi các đột biến sinh dưỡng của tế bào gốc tạo
máu nguyên thủy hoặc đơi khi là những tế bào đã được biệt hóa hơn. Đa số các
bằng chứng thuyết phục chỉ ra rằng phần lớn BCCDT phát triển từ một hoặc hai
dòng tế bào mang CD34+ là: tế bào đa năng tiền thân dòng tủy- multipotential
myeloid progenitor (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tế bào tiền thân dòng
hạt,

đơn

nhân-

granulocyte-monocyte

(CD34+CD38+CD45RA+CD110+). Cả hai quần

progenitor


thể tế bào này tương ứng với các tế bào tiền thân tạo máu bình thường và khơng
đóng vai trị trong tạo tế bào lympho. Phát hiện này đã được xác nhận bằng phân
tích biểu hiện hàng loạt gen. Trong đa số các trường hợp, TBG BCCDT phát sinh từ
đột biến sinh dưỡng ở một trong những quần thể tế bào này.
1.3.2. Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu
Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy một số trường hợp BCCDT có thể phát
sinh từ sự tích lũy của những thay đổi di truyền gen và ngoại gen của tế bào gốc đa
năng. Phân tích tế bào đơn độc nhận thấy sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến
xảy ra trong tế bào gốc tạo máu của một số BN BCCDT. Những tế bào gốc này
được đặt tên là tế bào gốc preleukemia, từ đó nêu ra giả thuyết BCCDT tiến triển từ
các tế bào mang đột biến đã biết. Đây có thể được xem là nguyên nhân gây ra tái
phát sau điều trị vì các tế bào này vẫn cịn tồn tại. Ví dụ, nếu các tế bào gốc

preleukemia này là các tế bào gốc có đột biến DNMT3A (DNA methyltransferase
3A), TET2 (ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1
[Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase
(NADP(+)) 2] thì những tế bào gốc preleukemia này có thể được tìm thấy trong tủy
xương của BN đã đạt lui bệnh sau điều trị.
1.3.3. Vai trò của telomeres
Bệnh nhân BCCDT với nhiều bất thường NST ln có đặc trưng telomeres ngắn.
Việc cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể có vai trị quan trọng trong kém
ổn định bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT. Tế bào ung thư thường có sự cắt
ngắn đa dạng về chiều dài của telomeres nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt
ngắn này trong các tế bào máu thường được cải thiện.
1.3.4. Đột biến sinh dưỡng
Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN
BCCDT. Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng
của các gen tiền sinh ung. Chuyển vị của hai gen thường khơng ngăn cản q trình
phiên mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein. Tuy nhiên các protein
này là những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền
tín truyền


hiệu tế bào, gây mất điều hịa q trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thốt khỏi
apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính. Các gen thường bị đột biến trong
BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số
gen khác. Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT. Các
đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là
những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính. Các ĐBG tiền sinh ung khác
có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1,
RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác. Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen
có liên quan đến sinh bệnh học BCCDT: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2)
nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm liên quan đến methyl hóa DNA; (4) điều

chỉnh tín hiệu, chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết và (7) phức
hợp cắt (sliceosome). Những đột biến này tương tác với các đột biến mất chức năng
khác của các yếu tố phiên mã để tạo ra bạch cầu cấp với những đặc điểm bất thường
về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành. Các tế bào gốc hoặc các
tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa nên
nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp có thể xảy ra.

1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đợt biến gen của bạch cầu cấp
dịng tủy
Các biến đổi di truyền là cơ chế nền tảng để phát triển BCCDT. Các tiến bộ về
công nghệ di truyền đã và đang giúp phát hiện thêm nhiều đột biến, đóng góp vào
sự hiểu biết về cơ chế gây bệnh cũng như điều trị và tiên lượng BCCDT.
1.4.1. Các tái sắp xếp NST thường gặp
Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở
50 – 60% các trường hợp BCCDT mới chẩn đoán, 70 – 80% các trường hợp
BCCDT thứ phát và được xem là một yếu tố tiên lượng độc lập. Một số phân nhóm
BCCDT như bạch cầu cấp tiền tủy bào có đặc điểm bất thường NST riêng biệt và có
kết cục lâm sàng tương đối đồng đều trong khi các phân nhóm BCCDT khác như
BCCDT có đột biến nhóm CBF lại có tiên lượng rất thay đổi.20 Trong số 40 – 50%
BN khơng có