BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN LỰC

TĂNG HUYẾT ÁP ÁO CHOÀNG TRẮNG
VÀ TĂNG HUYẾT ÁP ẨN GIẤU
TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN LỰC

TĂNG HUYẾT ÁP ÁO CHOÀNG TRẮNG
VÀ TĂNG HUYẾT ÁP ẨN GIẤU
TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

NGÀNH: NỘI TIM MẠCH
MÃ SỐ: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. TRẦN KIM TRANG
2. PGS.TS. NGUYỄN THỊ BÍCH ĐÀO

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên
cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công
bố ở bất kì nơi nào.
Tác giả luận án

Nguyễn Văn Lực


ii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i
MỤC LỤC ...................................................................................................................ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG .................................................................................................vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ ................................................................................ x
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................... xi

MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ..................................................................................... 3
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN ...................................................................................... 4
1.1. Đái tháo đường týp 2 ............................................................................................ 4
1.2. Tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái tháo
đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp ......................................................................... 8
1.3. Mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với các ́u tớ nguy cơ tim
mạch chuyển hóa và gen ACE (I/D) ......................................................................... 33
1.4. Mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên
người ĐTĐ týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với một sớ tổn thương cơ quan đích của
tăng huyết áp ............................................................................................................. 37
1.5. Giới thiệu huyết áp liên tục 24 giờ ..................................................................... 42
1.6. Các nghiên cứu liên quan trên thế giới và Việt Nam ......................................... 44
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 53
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................ 53
2.2. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 53
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................................... 55
2.4. Cỡ mẫu ............................................................................................................... 55
2.5. Xác định các biến số trong nghiên cứu .............................................................. 58
2.6. Phương pháp, và công cụ đo lường, thu thập sớ liệu ......................................... 60
2.7. Quy trình nghiên cứu ......................................................................................... 73


iii

2.8. Phương pháp phân tích sớ liệu và kiểm sốt sai lệch ......................................... 74
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................................. 77
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................... 78
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ............................ 79

3.2. Tỉ lệ và đặc điểm của tăng huyết áp áo choàng trắng và ẩn giấu trên người bệnh
đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp ......................................................... 82
3.3. Mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với các ́u tớ nguy cơ tim
mạch chuyển hóa và gen ACE (I/D).......................................................................... 85
3.4. Mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với tổn thương cơ quan đích
và khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa và gen ACE (I/D) ...... 88
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ...................................................................................... 101
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .......................... 101
4.2. Tỉ lệ tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp ............................................................. 104
4.3. Tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu và các yếu tố nguy cơ tim
mạch chuyển hóa trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp ................. 109
4.4. Mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng và tăng huyết áp ẩn giấu trên
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với tổn thương cơ quan đích
và khi kết hợp với các ́u tớ nguy cơ tim mạch chuyển hóa và gen ACE (I/D) .... 128
ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ............................................................. 143
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 145
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 148
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu


iv

2. Mẫu hồ sơ thu thập dữ liệu nghiên cứu
3. Chẩn đoán đái tháo đường

4. Các hình ảnh đo huyết áp liên tục 24 giờ
5. Giấy xác nhận danh sách người bệnh tham gia nghiên cứu
6. Giấy xác nhận Y đức


v

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
ABPM

Tiếng Anh
Ambulatory Blood Pressure

Tiếng Việt
Theo dõi huyết áp liên tục

Monitoring
American College of Cardiology/

Trường môn Tim Hoa Kỳ/ Hội

American Heart Association

tim Hoa Kỳ

ACE

Angiotensin-Converting-Enzym


Men chuyển angiotensin

AT-1R

Angiotensin type 1 receptor

Cảm thụ quan angiotensin loại 1

ACC/AHA

BYT

Bộ Y tế

CLS

Cận lâm sàng

CSKCT

Chỉ số khối cơ thể

ĐTĐ

Đái tháo đường

EnNaC

Endothelial epithelial sodium channel Kênh natri biểu mô nội mô


eNOS

Endothelial nitric oxide synthase

ESC

European Society of Cardiology

Hội Tim châu Âu

ESH

European Society of Hypertension

Hội Tăng huyết áp Châu Âu

ET-1

Endothelin-1

HA

Huyết áp

HALT

Huyết áp liên tục

HATT


Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trương.

HbA1c

Glycated hemoglobin

Hemoglobin A1c

HBPM

Home Blood Pressure Monitoring

Theo dõi huyết áp tại nhà

IDF

International Diabetes Federation

Hiệp hội đái tháo đường thế giới

IGF-1

Insulin-like Growth Factor -1

IL-6


Interleukin-6

INF

Tumor Necrosis Factor

Yếu tố tăng trưởng giống Insulin1

Yếu tố hoại tử mô


vi

Viết tắt
ISH
ISO

Tiếng Anh

Tiếng Việt

International Society of Hypertension Hội Tăng huyết áp Q́c tế
International

Organization

for

Standardization


Tổ chức tiêu chuẩn hố q́c tế

JNC7

Joint National Committee

LDL-C

Low density lipoprotein cholesterol

MAP

Mean systemic arterial pressure

Huyết áp động mạch trung bình

MR

Mineralocorticoid receptor

Cảm thụ quan mineralocorticoid

NADPH
NO

Uỷ ban Q́c gia Hoa Kỳ
Lipoprotein cholesterol tỉ trọng
thấp

Nicotinamide adenine dinucleotide

phosphate
Nitric oxit

PĐTT

Phì đại thất trái

PI3K

Phosphatidylinositide 3-kinase

RAA

Renin-Angiotensin- Aldosterone
Rối loạn tâm trương

RLTTr
RWT

Relative Wall Thickness

Bề dày thành thất tương đối

SNP

Single nucleotide polymorphism

Đa hình đơn nucleotide

SGK-1


SGLT2

Serum and glucocorticoid regulated
kinase 1.
Sodium- Glucose cotransporter 2

Kênh đồng vận chuyển natriglucose 2

THA

Tăng huyết áp

THAACT

Tăng huyết áp áo choàng trắng

THAAG

Tăng huyết áp ẩn giấu

YTNC

Yếu tớ nguy cơ

YTNCTMCH

́u tớ nguy cơ tim mạch chuyển
hóa



vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng mô tả thành phần gene thuộc hệ RAA ............................................16
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2
tại phòng khám ...............................................................................................23
Bảng 1.3. Phân tầng nguy cơ tim mạch theo mức huyết áp, các yếu tố nguy cơ, tổn
thương cơ quan đích hoặc các bệnh đồng mắc ..............................................24
Bảng 1.4. Tiêu chuẩn xác định tăng huyết áp áo choàng trắng ................................27
Bảng 1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp của Phân hội tăng huyết áp Việt Nam
2022 ................................................................................................................31
Bảng 1.6. Các nghiên cứu trên thế giới .....................................................................44
Bảng 2.1. Các thuốc ảnh hưởng đến huyết áp ...........................................................54
Bảng 2.2. Định nghĩa tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................55
Bảng 2.3. Tham số và cỡ mẫu ước tính so sánh tỉ lệ biến chứng..............................57
Bảng 2.4. Biến sớ các thể huyết áp ...........................................................................58
Bảng 2.5. Biến số yếu tố nguy cơ tim mạch- chuyển hóa và gen .............................58
Bảng 2.6. Định nghĩa biến sớ tổn thương cơ quan đích ............................................60
Bảng 2.7. Phân độ bệnh võng mạc tăng huyết áp của Keith-Wagener-Baker ..........64
Bảng 2.8. Trình tự 5’-3’ và đoạn mồi .......................................................................65
Bảng 2.9. Các loại băng quấn tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định ............................68
Bảng 3.1. Các yếu tố nguy cơ giữa nam và nữ về nhân trắc học, tiền sử, lối sống ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .....................................................................79
Bảng 3.2. Các chỉ số cận lâm sàng giữa nam và nữ của bệnh nhân đái tháo đường týp
2 ......................................................................................................................81
Bảng 3.3. Các thể huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.................................82
Bảng 3.4. Phân bố các thể huyết áp của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ................83
Bảng 3.5. Trị số trung bình của hút áp và tần sớ tim ở các nhóm hút áp ..........84
Bảng 3.6. Mới liên quan đơn biến giữa các thể huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường

týp 2 với yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa lâm sàng ..............................85


viii

Bảng 3.7. Mối liên quan đơn biến giữa các thể huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường
týp 2 với ́u tớ nguy cơ tim mạch chuyển hóa cận lâm sàng và gen ACE (I/D)
........................................................................................................................86
Bảng 3.8. Hồi quy đa biến mới liên quan giữa tăng hút áp áo chồng trắng, tăng
huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với các yếu tố nguy cơ
tim mạch chuyển hóa và gen ACE (I/D) ........................................................87
Bảng 3.9. Đánh giá khới cơ thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ..................88
Bảng 3.10. Phì đại thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .................................89
Bảng 3.11. Phân loại kiểu phì đại thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .........90
Bảng 3.12. Phì đại thất trái ở bệnh nhân có thời gian biết đái tháo đường týp 2 < 5
năm và ≥ 5 năm ..............................................................................................90
Bảng 3.13. Albumin niệu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ...............................91
Bảng 3.14. Tổn thương đáy mắt trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2.....................91
Bảng 3.15. Tổn thương cơ quan đích cộng gộp trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2
........................................................................................................................92
Bảng 3.16. Các dạng kết hợp của tổn thương cơ quan đích......................................92
Bảng 3.17. Hồi quy đơn biến các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa và gen ACE
(I/D) liên quan đến phì đại thất trái ................................................................93
Bảng 3.18. Hồi quy đa biến yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa liên quan phì đại
thất trái ...........................................................................................................94
Bảng 3.19. Hồi quy đơn biến các yếu tớ nguy cơ tim mạch chuyển hóa và gen
ACE(I/D) liên quan albumin niệu ..................................................................95
Bảng 3.20. Hồi quy đa biến yếu tớ nguy cơ tim mạch chuyển hóa liên quan albumin
niệu .................................................................................................................96
Bảng 3.21. Hồi quy đơn biến các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa và gen

ACE(I/D) liên quan biến chứng đáy mắt .......................................................97
Bảng 3.22. Hồi quy đa biến các ́u tớ nguy cơ tim mạch chuyển hóa liên quan biến
chứng đáy mắt ................................................................................................98


ix

Bảng 3.23. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với tình trạng có nhiều
biến chứng ......................................................................................................99
Bảng 3.24. Hồi quy đa biến yếu tố nguy cơ tim mạch liên quan đến đồng mắc nhiều
biến chứng ....................................................................................................100
Bảng 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ...........................................101
Bảng 4.2. Tần suất kiểu gen và allen của ACE(I/D) trong các nghiên cứu ............103
Bảng 4.3. So sánh tỉ lệ tăng huyết áp áo choàng trắng trên bệnh nhân đái tháo đường
týp 2 của các nghiên cứu ..............................................................................104
Bảng 4.4. So sánh tỉ lệ tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2
của các nghiên cứu .......................................................................................107
Bảng 4.5. So sánh tuổi của trung bình của các thể huyết áp với các nghiên cứu ...110
Bảng 4.6. So sánh tỉ lệ giới tính của các thể huyết áp với các nghiên cứu khác. ...112
Bảng 4.7. Chỉ số khối cơ thể ghi nhận trong các nghiên cứu .................................115
Bảng 4.8. Tỉ lệ hút thuốc lá của các nghiên cứu .....................................................116


x

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Nồng độ men ACE tương ứng với các kiểu gen ...................................19
Biểu đồ 1.2. Bản ghi huyết áp nội mạch trước, trong và sau 15 phút thăm khám ...26
Biểu đồ 1.3. Tỉ lệ sống còn theo các tứ phân vị của huyết áp tâm thu ở nhóm tăng

huyết áp áo choàng trắng không mắc kèm đái tháo đường ............................37
Biểu đồ 1.4. Tỉ lệ sống còn theo các tứ phân vị của huyết áp tâm thu ở nhóm tăng
huyết áp áo choàng trắng có mắc kèm đái tháo đường ..................................38
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu ...............................................................74
Sơ đồ 3.1. Lưu đồ chọn mẫu nghiên cứu ..................................................................78


xi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tương tác của đề kháng insulin, đái tháo đường và tăng huyết áp trong hội
chứng chuyển hóa ............................................................................................9
Hình 1.2. Cơ chế liên quan đến THA trong hoạt động của hệ RAA có đề kháng insulin
........................................................................................................................11
Hình 1.3. Vị trí tế bào học .........................................................................................18
Hình 1.4. Cấu trúc của gen ACE và xác định đa hình I/D ........................................19
Hình 1.5. Sơ đồ hoạt động của hệ Renin Angiotensinogen Aldosterone..................20
Hình 1.6. Các ́u tớ hoạt hóa thần kinh giao cảm dẫn đến THAACT và THAAG .21
Hình 1.7. Phân loại tăng huyết áp dựa vào hai kỹ thuật đo huyết áp tại phịng khám
và hút áp ngồi phịng khám ......................................................................25
Hình 1.8. Chẩn đoán các thể huyết áp khác nhau dựa trên sự kết hợp của hút áp
phịng khám và hút áp ngồi phịng khám ở đới tượng khơng được điều trị
(A) và ở người bệnh tăng huyết áp được điều trị (B) ....................................30
Hình 2.1. Kết quả điện di của các kiểu gen ACE (I/D) .............................................66
Hình 2.2. Cách gắn máy đo huyết áp liên tục 24 giờ ................................................71
Hình 2.3. Hình kết quả đo huyết áp liên tục 24 giờ ..................................................72


1


MỞ ĐẦU
Tăng huyết áp (THA) và đái tháo đường (ĐTĐ) là hai bệnh lý có mới liên quan
mật thiết với nhau. Hai bệnh đều tiến triển âm thầm và gây ra nhiều biến chứng nguy
hiểm.1 Tăng huyết áp bao gồm tăng huyết áp thật sự, tăng huyết áp áo choàng trắng
(THAACT) hoặc tăng huyết áp ẩn giấu (THAAG). Nhiều nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ
THAACT và THAAG trên bệnh nhân đái tháo đường dao động từ 8% đến 56% tùy
theo tình trạng béo phì, độ tuổi, giới tính, chủng tộc...2-7
Các nghiên cứu đã cho thấy rằng tăng huyết áp ẩn giấu gây tổn thương cơ quan
đích như: phì đại thất trái (PĐTT), rối loạn chức năng tâm trương thất trái, dày lớp
nội trung mạc động mạch cảnh, albumin niệu,… do không phát hiện được bằng đo
huyết áp thông thường tại phịng khám vì vậy khơng được điều trị sớm, đặc biệt trên
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là đối tượng có nguy cơ cao.3-6,8-10 Còn tăng huyết áp áo choàng
trắng thì thường được cho là lành tính, nhưng một sớ kết quả nghiên cứu gần đây cho
thấy cũng có nguy cơ tim mạch cao hơn những người có huyết áp (HA) hồn tồn
bình thường,7,11-13 tuy nhiên việc sử dụng th́c hạ áp chưa được khuyến cáo đối với
THAACT vì nguy cơ làm giảm quá mức huyết áp tâm trương (HATTr), đặc biệt ở
bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2, có liên quan đến biến cố mạch vành và nguy cơ tử vong
khi HATTr dưới 70 mmHg.14 Vì vậy đới với bệnh nhân ĐTĐ týp 2, nếu bỏ sót
THAAG hoặc chẩn đoán lầm THAACT đều sẽ nguy hiểm cho người bệnh.
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng máy huyết áp liên tục (HALT)
24 giờ để chẩn đoán THAACT, THAAG với nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau
trên BN ĐTĐ týp 2.15,16 Tuy nhiên, các nghiên cứu làm riêng lẻ chưa phới hợp phân
tích nhiều ́u tớ nguy cơ (YTNC) tim mạch truyền thống với yếu tố di truyền, cũng
như chưa khảo sát đầy đủ tổn thương cơ quan đích (TTCQĐ) trên bệnh nhân đái tháo
đường týp 2, vì vậy có sự khác biệt rất lớn giữa các nghiên cứu và chưa thể hiện đầy
đủ ý nghĩa của các nghiên cứu để có hướng phịng bệnh tớt hơn. Tại Việt Nam, việc
dùng máy đo huyết áp liên tục 24 giờ cũng đã xuất hiện vài năm gần đây và chủ yếu
ở các trung tâm tim mạch lớn vì chưa được chỉ định rộng rãi cho nhiều đối tượng và
phức tạp trong quá trình đo HALT 24 giờ.17-20 Đối với nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2,



2

ghi nhận có nghiên cứu (NC) của tác giả Lê Mạnh Tăng mô tả đặc điểm tăng huyết
áp buổi sáng bằng HALT 24 giờ trên bệnh nhân ĐTĐ cao tuổi.21 Ngoài ra cũng có
NC của Nguyễn Trần Tuyết Trinh về tình hình tăng huyết áp ẩn giấu trên ĐTĐ týp
2,22 tuy nhiên bệnh nhân gồm những người chưa và cả đang điều trị thuốc hạ áp.
Bên cạnh đó, ngày nay với sự phát triển của khoa học y học, đặc biệt là lĩnh
vực sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu đã xác định một số gen đóng vai trò trong
THA bao gồm các gen liên quan đến hệ thống RAA như gen REN, gen AGT, gen
AGTR1, gen ACE (I/D); liên quan đến hệ thớng truyền tín hiệu protein G beta 3
subunit như gen GNB3; liên quan đến hệ thống kênh natri như gen ATP1A1...,23,24
trong đó kiểu gen ACE (I/D) được nghiên cứu nhiều nhất25,26 vì nó liên quan trực tiếp
đến nồng độ men ACE trong máu, là men chuyển đổi chất angiotensin I bất hoạt thành
angiotensin II hoạt động mạnh - đóng vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp, gây
phát triển xơ cứng động mạch, tăng sức cản động mạch ngoại biên và kích thích hệ
thớng thần kinh giao cảm.27,28 Một trong những đặc tính nổi trội nhất của hệ thần kinh
giao cảm là có thể gây thay đổi hoạt động và chức năng của các cơ quan rất nhanh và
mạnh, tần sớ tim có thể tăng gấp đôi trong vòng 3 – 5 giây, và huyết áp tăng lên gấp
đôi sau 10 – 15 giây. Các nghiên cứu sử dụng vi sóng thần kinh cho thấy rằng cường
độ và số xung giao cảm tăng cao trên những bệnh nhân có THA áo chồng trắng và
THA ẩn giấu.29-31 Ngồi ra, HA một phần được kiểm sốt bởi sự kết hợp yếu tố di
truyền và yếu tố chủng tộc để điều chỉnh nhịp sinh học của cơ thể.32 Đó là lý do quan
trọng của việc nghiên cứu các nhóm dân cư khác nhau cũng như các chủng tộc khác
nhau. Tại thời điểm nghiên cứu này, chúng tôi chưa ghi nhận được các nghiên cứu về
kiểu gen ACE (I/D) ảnh hưởng gây ra tăng huyết áp áo choàng trắng và tăng huyết áp
ẩn giấu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trên người Việt Nam.
Từ đó, chúng tơi tìm lời đáp về tỉ lệ tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết
áp ẩn giấu trên người đái tháo đường týp 2 ở Việt Nam mà chưa điều trị thuốc hạ áp,

mối liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu với các yếu
tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa, gen ACE (I/D) và tổn thương cơ quan đích qua đề tài
“Tăng huyết áp áo choàng trắng và tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2”.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Khảo sát tỉ lệ, đặc điểm và mối liên quan của tăng huyết áp áo choàng trắng
và tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ
áp tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định thành phố Hồ Chí Minh.
Mục tiêu cụ thể
1. Xác định tỉ lệ và đặc điểm của tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp
ẩn giấu và kiểu gen ACE (I/D) trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều
trị thuốc hạ áp.
2. Khảo sát sự liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn
giấu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với các yếu
tố nguy cơ tim mạch – chuyển hóa và gen ACE (I/D).
3. Phân tích mới liên quan giữa tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn
giấu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp với một số
tổn thương cơ quan đích và khi kết hợp với các yếu tố nguy cơ tim mạch –
chuyển hóa và gen ACE (I/D).


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đái tháo đường týp 2

1.1.1. Định nghĩa
Bệnh đái tháo đường là bệnh lý rới loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose
máu do khiếm khuyết về tiết insulin, khiếm khuyết về hoạt động insulin, hoặc cả hai.
Tăng glucose máu mạn tính trong thời gian dài gây nên những rới loạn chuyển hóa
carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở
tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh.33
1.1.2. Dịch tễ học đái tháo đường týp 2
“Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh Nội tiết và Rối loạn chuyển hoá”. Đây là
một trong ba căn bệnh có tớc độ phát triển nhanh nhất và là một trong những nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước đang phát triển. Theo Liên đoàn đái tháo
đường Thế giới công bố năm 2021, cả thế giới có tới 537 triệu người mắc đái tháo
đường, tương ứng với tỷ lệ cứ 10 người lớn độ tuổi 20 - 79 tuổi có 1 người mắc đái
tháo đường. Đặc biệt, có tới 50% sớ người trưởng thành mắc đái tháo đường mà
không được chẩn đoán.1
Tại Việt Nam, theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của bệnh
không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69, cho thấy tỉ
lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1%, tiền ĐTĐ là 3,6%, trong đó tỉ lệ ĐTĐ được chẩn đoán là
31,1%, tỉ lệ ĐTĐ chưa được chẩn đoán là 69,9%. Trong số những người được chẩn
đoán, tỉ lệ ĐTĐ được quản lý tại cơ sở y tế: 28,9%, tỉ lệ ĐTĐ chưa được quản lý:
71,1%. Dữ liệu cập nhật của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế cho thấy năm 2019
Việt Nam có tỉ lệ 6% người trưởng thành mắc ĐTĐ. Trong đó, ĐTĐ týp 2 chiếm 9095% các trường hợp ĐTĐ. Theo dự báo, số mắc đái tháo đường của Việt Nam cũng
như toàn thế giới sẽ tiếp tục tăng nhanh trong những năm tới. Đái tháo đường là một
trong những nguyên nhân phổ biến gây tàn tật và tử vong sớm ở hầu hết các quốc gia
và là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà, bệnh tim mạch, suy thận và viêm loét chân
phải cắt cụt. Có nhiều ́u tớ nguy cơ gây các biến chứng mạn tính này như: tuổi,


5

giới, tăng hút áp, béo phì, rới loạn lipid máu, đường huyết cao kéo dài, hút thuốc

lá, thời gian mắc bệnh…33
1.1.3. Chẩn đoán đái tháo đường
Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường dựa vào 1 trong 4 tiêu chí sau đây:
a) Glucose huyết tương lúc đói ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L) hoặc:
b) Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp với 75g
glucose bằng đường uống ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L)
c) HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol). Xét nghiệm HbA1c phải được thực hiện bằng
phương pháp đã chuẩn hóa theo tiêu chuẩn q́c tế.
d) BN có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc của cơn tăng glucose
huyết cấp kèm mức glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
Chẩn đoán xác định nếu có 2 kết quả trên ngưỡng chẩn đoán trong cùng 1 mẫu
máu xét nghiệm hoặc ở 2 thời điểm khác nhau đới với tiêu chí a, b, hoặc c; riêng tiêu
chí d: chỉ cần một lần xét nghiệm duy nhất.
Lưu ý:
- Glucose huyết đói được đo khi BN nhịn ăn (khơng ́ng nước ngọt, có thể ́ng
nước lọc, nước đun sơi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 14 giờ).
- Nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống phải được thực hiện theo hướng
dẫn của Tổ chức Y tế thế giới: BN nhịn đói từ nửa đêm trước khi làm nghiệm pháp,
dùng một lượng 75g glucose, hòa trong 250-300 mL nước, uống trong 5 phút; trong
3 ngày trước đó BN ăn khẩu phần có khoảng 150-200 gam carbohydrat mỗi ngày,
khơng mắc các bệnh lý cấp tính và khơng sử dụng các thuốc làm tăng glucose huyết.
Định lượng glucose huyết tương tĩnh mạch.33
1.1.4. Phân loại đái tháo đường
Bệnh đái tháo đường được phân thành 4 loại chính
a) Đái tháo đường týp 1 (do phá hủy tế bào beta tụy, dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối).
b) Đái tháo đường týp 2 (do giảm chức năng của tế bào beta tụy tiến triển trên nền
tảng đề kháng insulin).


6


c) Đái tháo đường thai kỳ (là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng
cuối của thai kỳ và khơng có bằng chứng về ĐTĐ týp 1, týp 2 trước đó).
d) Các loại ĐTĐ đặc biệt do các nguyên nhân khác, như ĐTĐ sơ sinh hoặc đái tháo
đường do sử dụng th́c và hố chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS
hoặc sau cấy ghép mô…33
1.1.5. Chẩn đoán đái tháo đường týp 2
Thể bệnh này bao gồm những người có thiếu insulin tương đới cùng với đề
kháng insulin. Ít nhất ở giai đoạn đầu hoặc có khi suốt cuộc sống BN ĐTĐ týp 2
không cần insulin để sớng sót. Có nhiều ngun nhân của ĐTĐ týp 2 nhưng khơng
có một ngun nhân chun biệt nào. BN khơng có sự phá hủy tế bào beta do tự miễn,
khơng có kháng thể tự miễn trong máu. Đa sớ BN có béo phì hoặc thừa cân và/hoặc
béo phì vùng bụng với vòng eo to làm giảm tác dụng của insulin ở các cơ quan đích
như gan, tế bào mỡ, tế bào cơ (đề kháng insulin tại các cơ quan đích). Do tình trạng
đề kháng insulin, ở giai đoạn đầu tế bào beta bù trừ và tăng tiết insulin trong máu,
nếu tình trạng đề kháng insulin kéo dài hoặc nặng dần, tế bào beta sẽ không tiết đủ
insulin và ĐTĐ týp 2 lâm sàng sẽ xuất hiện. Tình trạng đề kháng insulin có thể cải
thiện khi giảm cân, hoặc dùng một sớ th́c nhưng khơng bao giờ hồn tồn trở lại
bình thường.
Bảng 1: Phân biệt đái tháo đường týp 1 và đái tháo đường týp 233
Đặc điểm

Đái tháo đường týp 1

Đái tháo đường týp 2

Tuổi xuất hiện

Trẻ, thanh thiếu niên


Tuổi trưởng thành

Khởi phát

Các triệu chứng rầm rộ

Chậm, thường không rõ
triệu chứng

Biểu hiện lâm sàng

- Sút cân nhanh chóng

- Bệnh diễn tiến âm ỉ, ít triệu chứng

- Đái nhiều

- Thể trạng béo, thừa cân

- Uống nhiều

- Tiền sử gia đình có người mắc bệnh
đái tháo đường típ 2.
- Đặc tính dân tộc có tỷ lệ mắc bệnh
cao.


7

Đặc điểm


Đái tháo đường týp 1

Đái tháo đường týp 2
- Dấu gai đen (Acanthosis nigricans)
- Hội chứng buồng trứng đa nang

Nhiễm ceton, tăng

Dương tính

Thường khơng có

Insulin/C-peptid

Thấp/khơng đo được

Bình thường hoặc tăng

Kháng thể:

Dương tính

Âm tính

Bắt buộc dùng insulin

Thay đổi lới sớng, thuốc viên và/

ceton trong máu,

nước tiểu

Kháng đảo tụy
(ICA)
Kháng Glutamic
acid decarboxylase
65 (GAD 65)
Kháng Insulin
(IAA)
Kháng Tyrosine
phosphatase (IA-2)
Kháng Zinc
Transporter 8
(ZnT8)
Điều trị

hoặc insulin
Cùng hiện diện với

Có thể có

Hiếm

Các bệnh lý đi kèm

Khơng có

Thường gặp, nhất là hội chứng

lúc mới chẩn đoán:


Nếu có, phải tìm các bệnh chuyển hóa

tăng hút áp, rới

lý khác đồng mắc

bệnh tự miễn khác

loạn chuyển hóa
lipid, béo phì


8

Chú thích: bảng trên chỉ có tính tham khảo, có nhiều thể bệnh trùng lấp giữa các đặc
điểm. Khi biểu hiện bệnh lý không rõ ràng, cần theo dõi một thời gian để phân loại
đúng bệnh. Điều trị chủ yếu dựa trên bệnh cảnh lâm sàng của BN để quyết định có
cần dùng ngay insulin hay khơng.
1.2. Tăng huyết áp áo choàng trắng, tăng huyết áp ẩn giấu trên bệnh nhân đái
tháo đường týp 2 chưa điều trị thuốc hạ áp
Theo thớng kê từ Trung tâm kiểm sốt và Phịng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ và Cơ
sở dữ liệu Điều tra kiểm tra Dinh dưỡng và Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ cho thấy bệnh
nhân ĐTĐ từ 18 tuổi trở lên có tỉ lệ 73,6% bị THA.34 Nhiều q́c gia trên thế giới
cũng có tỉ lệ mắc bệnh THA trên ĐTĐ khá cao với đa số trên 50%.35 Sự đồng mắc
THA và ĐTĐ làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tai biến mạch máu não, bệnh
võng mạc và bệnh thận… những biến chứng nguy hiểm đe dọa tính mạng hoặc để
lại gánh nặng tàn phế.
Trong khi kiểm soát đường huyết tối ưu là quan trọng, đặc biệt trong việc ngăn
ngừa các biến chứng vi mạch như: bệnh võng mạc, bệnh thận và bệnh thần kinh, thì

các bệnh lý đi kèm như THA đóng vai trò then chốt trong khởi phát và tiến triển của
bệnh mạch máu lớn như: bệnh tim thiếu máu cục bộ, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại
biên, phì đại thất trái. Do đó, việc quản lý ĐTĐ thích hợp nên tiếp cận nhiều mặt bao
gồm quản lý mục tiêu huyết áp tối ưu bên cạnh việc kiểm soát đường huyết, nhiều
nghiên cứu còn cho rằng kiểm sốt hút áp tớt cịn quan trọng hơn kiểm soát đường
huyết.36
1.2.1. Sinh lý bệnh tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường
Trong khi bệnh thận do đái tháo đường là ́u tớ chính dẫn đến tăng hút áp
ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1, thì đề kháng insulin gây kích hoạt khơng phù hợp
các hệ thớng renin-angiotensin-aldosterone (RAA), hệ thần kinh giao cảm, rối loạn
chức năng ty thể, stress oxy hóa, phản ứng viêm, giải phóng bất thường các túi ngoại
bào và các microRNA liên quan (miRNAs), cũng như rới loạn điều hịa hệ vi sinh vật
đường ruột và kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 ở thận đang được cho là cơ chế
liên quan trong việc phát triển tăng huyết áp do ĐTĐ týp 2.37


9

Đề kháng insulin và đái tháo đường

Hệ thần kinh giao cảm và RAA bị kích hoạt

Bất thường liên quan đến các túi ngoại bào
và miRNAs

Rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa

Bất thường hệ vi trùng đường ruột

Viêm của hệ thớng chuyển hóa và mơ hệ

thớng mạch máu
Giảm NO và tăng EnNaC nội mạc và xơ cứng

Kiểm soát natri-glucose thận bất thường

Tăng huyết áp và xơ cứng thành mạch

Hình 1.1. Tương tác của đề kháng insulin, đái tháo đường và tăng huyết áp
trong hội chứng chuyển hóa
“Nguồn Jia G, 2021”37

Các yếu tố trên tác động qua lại lẫn nhau từ đó thúc đẩy THA trên bệnh ĐTĐ
týp 2 và được đánh giá trên ba vấn đề chính:
(1) Các bất thường chung của hệ thớng điều hịa hút áp như hoạt động quá
mức của hệ giao cảm, kích thích hệ RAA và kiểm soát natri - glucose ở thận bất
thường.
(2) Các bất thường về chức năng và cấu trúc của hệ thống động mạch như rối
loạn chức năng nội mô, tái cấu trúc động mạch và xơ cứng động mạch.
(3) Ngày nay với phát triển của sinh học phân tử thì THA mắc kèm ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 được cho là có ́u tớ gen tác động vào.23,28,38
1.2.1.1. Bất thường của hệ thống điều hòa huyết áp
Hệ thống thần kinh giao cảm hoạt động quá mức: Theo Redon J, hệ giao cảm
đóng vai trò quan trọng trong duy trì và điều hòa huyết áp. Hoạt động quá mức của
hệ giao cảm là một đặc điểm chung của người có hội chứng chuyển hóa như béo phì,
đề kháng insulin, đái tháo đường, rối loạn lipid máu và thể hiện rõ trong nội tạng hơn
mô ngoại biên đặc biệt là ở bệnh nhân ĐTĐ bất kể người bệnh có hay khơng có
THA.39,40 Hơn nữa, kích hoạt hệ thớng thần kinh giao cảm gây kích thích thụ thể β-


10


adrenergic thúc đẩy tình trạng kháng insulin thơng qua việc kích hoạt serine/threonine
kinase làm cản trở q trình chuyển hóa insulin tín hiệu, từ đó gây THA bởi những
thay đổi trong nhạy cảm phản xạ áp lực và tăng áp lên hệ thần kinh trung ương do
tác động của tăng insulin máu.41 Ngồi ra, kích hoạt giao cảm trong một thời gian dài
có thể THA thơng qua nhiều cơ chế, trong đó bao gồm tăng tái hấp thu natri, co mạch
toàn thân và/hoặc tái định dạng các tiểu động mạch, ảnh hưởng trực tiếp đến sức đề
kháng của mạch máu và trên mô thành mạch. 39
Hoạt động của Hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone: Hệ RAA là một hệ thống
các hormon đóng vai trò quan trọng trong điều hoà sinh lý các chức năng tim mạch.
Hệ RAA có liên quan phức tạp đến cân bằng nội môi giữa kháng lực ngoại biên và
thành phần thể tích, chất điện giải trong cơ thể. Hoạt động của hệ RAA được tăng lên
ở hầu hết người bệnh béo phì, đề kháng insulin và ĐTĐ týp 2.28
Khi có vấn đề làm ảnh hưởng đến tình trạng huyết áp, hệ RAA sẽ được kích
hoạt phóng thích renin, làm gia tăng sự thủy phân angiotensinogen trong mô mỡ. Như
vậy, sản phẩm ći cùng của kích hoạt hệ RAA là angiotensin II và đã được chứng
minh là chất ức chế tín hiệu chuyển hóa insulin, điều này có thể đóng vai trò làm giảm
sự thư giãn mạch máu qua trung gian nội mơ kích hoạt sự phát triển THA.
Angiotensin II và aldosterone cũng có thể thúc đẩy kháng insulin thông qua các cơ
chế khơng biến đổi gen như kích hoạt serine kinase và tăng phosphoryl hóa serine
của phân tử tín hiệu insulin, protein cơ chất thụ thể insulin 1 (IRS1) làm suy yếu sự
tham gia của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) và protein kinase B (Akt), dẫn
đến giảm tổng hợp nitric oxit nội mô (eNOS) và giảm sự giãn mạch qua trung gian
nitric oxit (NO) gây phát triển xơ cứng động mạch, tăng sức cản động mạch ngoại
biên và kích thích hệ thớng thần kinh giao cảm.39,42,43


11

Hình 1.2. Cơ chế liên quan đến THA trong hoạt động của hệ RAA có đề kháng

insulin
“Nguồn: Jia G, 2021”37

Sự kiểm sốt natri-glucose thận bất thường: Cân bằng nội mơi glucose bị suy
yếu ở những người mắc bệnh ĐTĐ liên quan đến kháng insulin, một phần là do khả
năng hấp thu glucose ở thận tăng lên qua kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 ở ống
lượn gần, chất này chịu trách nhiệm tái hấp thu khoảng 90% lượng glucose đã lọc ở
ống lượn gần.44 Sự tái hấp thu glucose ở thận thường có ngưỡng tối đa tương ứng với
nồng độ glucose trong huyết tương. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy rằng những
người bị kháng insulin và ĐTĐ týp 2 có ngưỡng cao hơn do sự điều hòa kênh đồng
vận chuyển natri-glucose 2 ở thận làm tăng hấp thu glucose và natri ở ống lượn gần.
Một trong những hậu quả quan trọng của tình trạng natri thận bất thường kéo dài là
xơ hóa cầu thận, do đó góp phần gây tăng huyết áp và bệnh tim mạch.45


12

1.2.1.2. Bất thường chức năng và cấu trúc của hệ thống động mạch
Rối loạn chức năng nội mạc: Rối loạn chức năng nội mạc được phản ánh bởi
dấu hiệu đặc trưng là sự giãn mạch nội mô bị suy yếu cũng như sự kích hoạt của dấu
hiệu tăng viêm, tăng sinh dẫn đến tình trạng viêm và tăng đơng thường thấy trong hội
chứng chuyển hóa. Đầu tiên là các tín hiệu tiền viêm gây ra kích hoạt các ́u tớ thúc
đẩy giải phóng các cytokine gây viêm, bao gồm yếu tớ hoại tử u alpha, interleukin-6,
phân tử kết dính tế bào mạch máu và protein kéo hóa chất đơn nhân-1.46 Các cytokine
tiền viêm này có thể làm suy giảm tín hiệu chuyển hóa insulin và giảm sản xuất NO
qua trung gian insulin, dẫn đến xơ cứng động mạch và tăng hút áp. Hơn nữa, viêm
hệ thớng và mơ có liên quan chặt chẽ đến béo phì nội tạng. Rới loạn chức năng nội
mơ ban đầu dẫn đến tình trạng stress oxy hóa và giảm khả dụng sinh học của NO và
sau đó tổn thương mạch máu.47 Ở tình trạng kháng insulin, sự giãn mạch qua trung
gian insulin bị giảm do PI3-K suy giảm, có thể dẫn đến giảm hoạt động eNOs, do đó

sản xuất NO giảm và sự hấp thu glucose giảm thơng qua dịng canxi vào nội bào. Hậu
quả bất lợi của những hiện tượng này có thể được tăng cường bởi con đường ProteinKinase không bị ảnh hưởng bởi insulin nên có thể có sự tổng hợp của endothelin 1,
tạo điều kiện cho sự co mạch cơ trơn mạch máu và tế bào tăng trưởng di chuyển từ
lớp trung gian đến lớp nội mạc.1,28,47
Vai trò của rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa: Hoạt động trao đổi
chất của insulin phụ thuộc vào hoạt động bình thường chức năng của ty thể, đóng vai
trò quan trọng trong cân bằng năng lượng nội môi bằng cách chuyển hóa chất dinh
dưỡng, sản xuất ATP và sản xuất năng lượng tế bào. Đề kháng insulin và ĐTĐ có
liên quan đến rối loạn chức năng ty thể, đặc trưng bởi sự giảm sản xuất năng lượng.
Ví dụ, những khiếm khuyết trong sinh học ty thể và sự tăng động trong tế bào nội mô
gây ra những hậu quả bất lợi về nguồn cung cấp năng lượng sinh học và những bất
thường này góp phần gây rới loạn chức năng nội mô dẫn đến tăng THA.37
Động mạch lớn cứng và dày lên: Tăng insulin máu liên quan đến đề kháng insulin
chuyển hóa kích thích sản x́t chất co mạch endothelin-1(ET-1) thơng qua con đường
truyền tín hiệu phụ thuộc protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen. Ở bệnh nhân bị