BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGƠ VĂN ĐÀN

NGHIÊN CỨU VAI TRỊ CỦA 18FDG-PET/CT
ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN, PHÁT HIỆN TÁI PHÁT
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV,
MTV, TLG VỚI ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS,
BRAF TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGƠ VĂN ĐÀN

NGHIÊN CỨU VAI TRỊ CỦA 18FDG-PET/CT
ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN, PHÁT HIỆN TÁI PHÁT
VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV,
MTV, TLG VỚI ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS,

BRAF TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG
Ngành
Mã số

: Điện quang và y học hạt nhân
: 9720111

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Phạm Cẩm Phương
2. TS. Phạm Văn Thái

HÀ NỘI - 2023


LỜI CẢM ƠN
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới:
Đảng uỷ, Hội đồng Trường, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo Sau
đại học, Bộ môn Y học hạt nhân, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập.
Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108, Bệnh viện Quân Y 103, đã luôn giúp đỡ tơi trong q trình học
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai, khoa Y
học hạt nhân - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, khoa Y học hạt nhân,
Trung tâm Chẩn đốn hình ảnh- Bệnh viện Quân y 103 đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập và tiến hành nghiên cứu này.
Đặc biệt, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Phạm Cẩm Phương và TS. Phạm Văn Thái - những thầy cô đã tận tình hướng

dẫn, dìu dắt tơi trong q trình học tập, nghiên cứu, giúp tơi hồn thành luận
án này.
Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị đi trước, bạn bè,
đồng nghiệp và người thân trong gia đình đã ln chia sẻ, động viên tơi thực
hiện và hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2023

Tác giả luận án

Ngô Văn Đàn


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Ngô Văn Đàn nghiên cứu sinh khóa 38 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Y học hạt nhân, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của cô PGS.TS. Phạm Cẩm Phương và thầy TS. Phạm Văn Thái.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng


năm 2023

Người viết cam đoan

Ngô Văn Đàn


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Tên đầy đủ

AJCC

American Joint Committee on Cancer (Ủy ban ung thư
Hoa Kỳ)

APC

Adenomatous polyposis coli (đa polyp tuyến)

AUC

Area Under the Curve- Diện tích dưới đường cong

BN

Bệnh nhân


BRAF

B-Raf proto-oncogene

CA 19-9

Cancer antigen 19-9

CEA

Carcinoembryonic antigen

CI

Confidence Interval- Độ tin cậy

CLVT

Cắt lớp vi tính

CT

Computed tomography- Chụp cắt lớp vi tính

EGFR

Epidermal growth factor receptor (thụ thể Yếu tố tăng
trưởng biểu bì)
Endoscopic Ultra Sound- Siêu âm qua nội soi


EUS
FDA
18

FDG

Food and Drug Administration (Cục quản lý thuốc
và thực phẩm Hoa Kỳ)
2-deoxy-2-18F-fluoro-D-glucose
(18-Fluorodeoxyglucose)

KHĐT

Kế hoạch điều trị

MAPK

Mitogen-activated protein kinases

MEK

Mitogen Extracellular signal regulated Kinase

MRI

Magnetic Resonance Imaging- Cộng hưởng từ

MSI

Microsatellite Instability (Yếu tố mất ổn định vi vệ tinh)


MSI-H

Microsatellite Instability- High (Yếu tố mất ổn định vi vệ
tinh mức độ cao)

MSH

MutS Homolog


MYH

MutY homolog

MTV

Metabolic tumor volume - Thể tích chuyển hóa của u

NCCN
PET

National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới thông
tin ung thư quốc gia Hoa Kỳ)
Positron Emission Tomography

PET/CT

Positron Emission Tomography /Computed Tomography


PD-1

Programmed cell-death protein 1

PD-L1

programmed death-ligand 1

PI3K

Phosphoinositide 3-kinase

PTEN

Phosphatase and tensin homolog

RFA

Radiofrequency Ablation - Đốt sóng cao cần

RAF

Raf proto-oncogene

RAS

Rat sarcoma viral oncogene homolog

ROC


Receiver Operating Characteristic

SMAD4

Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4

STK11(LKB1) Serine/threonine kinase 11
SUV

Standardized uptake value- Giá trị hấp thu chuẩn

TNM

Tumor - Nodule - Metastase (Khối u - Hạch vùng - Di
căn xa)

TLG

Total lesion glycolysis- Tổng lượng chuyển hóa glucose

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1.1. ĐẠI CƯƠNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG .................................. 3
1.1.1. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng ................................................. 3

1.1.2. Lâm sàng ung thư đại trực tràng ................................................... 4
1.1.3. Cận lâm sàng ung thư đại trực tràng ............................................. 5
1.1.4. Đột biến gen trong ung thư đại trực tràng ..................................... 9
1.1.5. Phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng ................................... 12
1.1.6. Ung thư đại trực tràng tái phát .................................................... 14
1.1.7. Điều trị ung thư đại trực tràng..................................................... 15
1.2. PET/CT TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG........................... 17
1.2.1. Đại cương PET/CT ..................................................................... 17
1.2.2. Thuốc phóng xạ dùng trong ghi hình PET/CT ............................ 19
1.2.3. Các chỉ số định lượng của 18FDG-PET/CT ................................. 23
1.2.4. Vai trò 18FDG-PET/CT trong ung thư đại trực tràng ................... 25
1.2.5. Mối tương quan giữa các chỉ số chuyển hóa Glucoses với tình
trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong ung thư đại trực tràng . 28
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ

18

FDG-PET/CT VÀ ĐỘT BIẾN GEN

KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG .............. 29
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài ............................................................... 29
1.3.2. Nghiên cứu trong nước ............................................................... 31
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................... 34
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ........................................................ 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 34
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................... 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 35



2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 35
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ..................................................................... 35
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu............................................................... 36
2.2.4. Biến số và chỉ số sử dụng trong nghiên cứu ................................ 36
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU ....................................... 39
2.4. QUY TRÌNH CHỤP 18FDG-PET/CT ................................................ 40
2.5. QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS VÀ
BRAF........................................................................................................ 42
2.5.1. Phương pháp thu thập mẫu ......................................................... 42
2.5.2. Quy trình xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ............. 42
2.6. CÁC TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ................ 46
2.7. XỬ LÝ SỐ LIỆU............................................................................... 51
2.8. SAI SỐ VÀ KHỐNG CHẾ SAI SỐ................................................... 52
2.9. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................................. 52
2.10. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU.................................................................... 54
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHĨM NGHIÊN CỨU ......................... 55
3.2. VAI TRỊ 18FDG- PET/CT TRONG CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN VÀ
PHÁT HIỆN TÁI PHÁT UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG ...................... 60
3.2.1. Vai trò

18

FDG- PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn ung thư đại

trực tràng .............................................................................................. 60
3.2.2. Vai trị

18


FDG- PET/CT trong chẩn đốn tái phát di căn ung thư

đại trực tràng ........................................................................................ 66
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV, MTV, TLG VỚI ĐỘT
BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 76
3.3.1. Đặc điểm đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF trong ung thư đại
trực tràng .............................................................................................. 76


3.3.2. Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS/NRAS/BRAF trong ung thư đại trực tràng ................................... 77
3.3.3. Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS trong ung thư đại trực tràng ........................................................ 83
Chương 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 88
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU ......................... 88
4.2. VAI TRỊ 18FDG- PET/CT TRONG CHẨN ĐỐN GIAI ĐOẠN VÀ
PHÁT HIỆN TÁI PHÁT UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG ...................... 90
4.2.1. Vai trị

18

FDG- PET/CT trong chẩn đốn giai đoạn ung thư đại

trực tràng .............................................................................................. 90
4.2.2. Vai trị

18

FDG- PET/CT trong chẩn đốn tái phát di căn ung thư


đại trực tràng ...................................................................................... 103
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CÁC CHỈ SỐ SUV, MTV, TLG VỚI
ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC
TRÀNG ................................................................................................. 109
4.3.1. Đặc điểm đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF trong ung thư đại
trực tràng ........................................................................................... 109
4.3.2. Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS/NRAS/BRAF trong ung thư đại trực tràng ................................. 111
4.3.3. Mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen
KRAS trong ung thư đại trực tràng ...................................................... 114
KẾT LUẬN ............................................................................................... 119
KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 121
DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA
TÁC GIẢ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Các thuốc phóng xạ dùng trong xạ hình PET/CT ...................... 20

Bảng 2.1.

Phân tích kết quả đột biến gen KRAS ........................................ 45

Bảng 2.2.

Phân tích kết quả đột biến gen NRAS ........................................ 45


Bảng 2.3.

Phân tích kết quả đột biến gen BRAF ........................................ 46

Bảng 2.4.

Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 8 .................................... 50

Bảng 3.1.

Vị trí u nguyên phát .................................................................. 57

Bảng 3.2.

Đặc điểm mô bệnh học khối u đại trực tràng ............................ 58

Bảng 3.3.

Đặc điểm độ mô học khối u đại trực tràng ................................ 59

Bảng 3.4.

Đặc điểm nồng độ CEA ............................................................ 59

Bảng 3.5.

Giai đoạn bệnh ung thư đại trực tràng theo PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 60


Bảng 3.6.

Đặc điểm PET/CT ở tại u nguyên phát ..................................... 61

Bảng 3.7.

So sánh chẩn đoán giai đoạn khối u (T) giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 62

Bảng 3.8.

Đặc điểm giai đoạn hạch vùng trên PET/CT ............................. 62

Bảng 3.9.

So sánh chẩn đoán di căn hạch vùng giữa PET/CT và các phương
pháp trước PET/CT................................................................... 63

Bảng 3.10. So sánh chẩn đoán giai đoạn di căn xa (M) giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 64
Bảng 3.11. So sánh chẩn đoán giai đoạn giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT ........................................................................... 65
Bảng 3.12. Tác động của

18

FDG-PET/CT lên kế hoạch điều trị ung thư đại

trực tràng mới phát hiện............................................................ 66
Bảng 3.13. Đặc điểm tái phát tại chỗ và di căn theo 18FDG-PET/CT ............ 66

Bảng 3.14. Sự khác nhau trong chẩn đoán tái phát di căn (TPDC) giữa
PET/CT và các phương pháp trước PET/CT ............................. 67


Bảng 3.15. So sánh chẩn đoán tái phát tại chỗ (TPTC) giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 67
Bảng 3.16. Đặc điểm PET/CT ở các vị trí di căn xa ở bệnh ung thư đại
trực tràng .................................................................................. 68
Bảng 3.17. So sánh chẩn đoán di căn xa giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT ........................................................................... 69
Bảng 3.18. So sánh chẩn đoán di căn gan giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT ........................................................................... 70
Bảng 3.19. So sánh chẩn đoán di căn phổi giữa PET/CT và các phương pháp
trước PET/CT ........................................................................... 71
Bảng 3.20. So sánh chẩn đoán di căn hạch ổ bụng giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 72
Bảng 3.21. So sánh chẩn đoán di căn xương giữa PET/CT và các phương
pháp trước PET/CT................................................................... 73
Bảng 3.22. So sánh chẩn đoán di căn phúc mạc giữa PET/CT và các phương
pháp trước PET/CT................................................................... 73
Bảng 3.23. So sánh chẩn đoán di căn tuyến thượng thận giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 74
Bảng 3.24. So sánh chẩn đoán một số di căn khác giữa PET/CT và các
phương pháp trước PET/CT...................................................... 75
Bảng 3.25. Tác động của

18

FDG-PET/CT lên kế hoạch điều trị ung thư đại


trực tràng tái phát di căn ........................................................... 75
Bảng 3.26. Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF ........................... 76
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa các thơng số chuyển hóa Glucose tại u nguyên
phát với tình trạng đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF ................. 77
Bảng 3.28. Giá trị dự đoán đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF của SUVmax tại
u, T/NT và T-NT ...................................................................... 79


Bảng 3.29. Mối liên quan giữa SUVmax tại hạch vùng và một số di căn xa
với tình trạng đột biến gen KRAS/NRAS/BRAF ......................... 80
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa giới tính với đột biến gen KRAS, NRAS
và BRAF ................................................................................... 81
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa vị trí u với đột biến gen KRAS, NRAS
và BRAF................................................................................... 81
Bảng 3.32. Liên quan đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF với giai đoạn TNM
trong ung thư đại trực tràng ...................................................... 82
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa các thơng số chuyển hóa Glucose tại u nguyên
phát với tình trạng đột biến KRAS............................................. 83
Bảng 3.34. Giá trị dự đoán đột biến gen KRAS của SUVmax tại u ............... 84
Bảng 3.35. Mối liên quan giữa SUVmax tại hạch vùng và một số di căn xa
với tình trạng đột biến KRAS .................................................... 85
Bảng 3.36. Mối liên quan giữa giới tính với đột biến gen KRAS ................. 85
Bảng 3.37. Mối liên quan giữa vị trí u với đột biến gen KRAS .................... 86
Bảng 3.38. Liên quan đột biến gen KRAS với giai đoạn TNM ung thư đại
trực tràng .................................................................................. 87
Bảng 4.1.

Thay đổi chẩn đoán giai đoạn sau khi chụp 18FDG-PET/CT ..... 99

Bảng 4.2.


So sánh PET/CT và các phương pháp trước PET/CT trong chẩn
đốn một số vị trí di căn xa ..................................................... 105

Bảng 4.3.

Thay đổi chẩn đoán tái phát di căn sau khi chụp 18FDG-PET/CT106

Bảng 4.4.

Tỉ lệ đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF trong một số nghiên cứu 110


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Số ca ung thư mới mắc năm 2020 tai Việt Nam .......................... 3

Hình 1.2.

CT-Scanner đại trực tràng ........................................................... 6

Hình 1.3.

Con đường tín hiệu MAPK và cơ chế tác động của thuốc kháng
EGFR ....................................................................................... 10

Hình 1.4.

Hình ảnh cấu tạo máy PET/CT ................................................. 18


Hình 1.5.

Nguyên lý ghi hình PET ........................................................... 19

Hình 1.6.

Cấu trúc phân tử D-glucose và 18FDG ...................................... 21

Hình 1.7.

Con đường chuyển hóa của glucose và 18FDG .......................... 22

Hình 1.8.

Hình ảnh 18FDG-PET/CT tái phát tại chỗ sau ........................... 27

Hình 2.1.

Đo các chỉ số trên hình ảnh 18FDG-PET/CT ............................. 48


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi của nhóm nghiên cứu ....................................... 55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm giới tính .................................................................. 56
Biều đồ 3.3. Các thơng số chuyển hóa Glucose để dự đốn tình trạng đột
biến gen KRAS/NRAS/BRAF ................................................... 78
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của SUVmax tại u ngun phát dự đốn tình
trạng đột biến gen KRAS ......................................................... 84



DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ......................................................................... 54


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng là một trong những mặt bệnh ung thư phổ
biến nhất hiện nay. Theo thống kê của Globocan năm 2020, ung thư đại
trực tràng đứng thứ ba về tỉ lệ mắc và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai
trong các bệnh ung thư1. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ năm
cả về tỷ lệ mới mắc và tỉ lệ tử vong trong các bệnh ung thư2.
Trong ung thư đại trực tràng nhiều loại đột biến gen đã được phát hiện,
trong đó đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF được quan tâm nhiều vì sự xuất
hiện của các đột biến gen này là một yếu tố tiên lượng xấu và việc điều trị
bằng thuốc điều trị đích EGFR khơng mang lại lợi ích3. Do đó, xác định tình
trạng đột biến các gen RAS và BRAF đã trở thành một chỉ định xét nghiệm
cần thiết trước khi điều trị thuốc nhắm đích EGFR cho bệnh nhân ung thư đại
trực tràng. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng không phải lúc nào bệnh nhân
cũng có thể làm xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF do không lấy
được bệnh phẩm, bệnh phẩm không đạt tiêu chuẩn và nhiều cơ sở, bệnh viện
chưa làm được xét nghiệm đột biến gen này.
Những năm gần đây

18

FDG-PET/CT với sự kết hợp giữa hình ảnh

chuyển hóa của PET và hình ảnh giải phẫu trên CT đã thể hiện được nhiều ưu
việt trong việc chẩn đoán giai đoạn, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi tái

phát và lập kết hoạch xạ trị ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Hơn nữa,
18

FDG-PET/CT có thể là một phương thức khơng xâm lấn lý tưởng cho việc

dự báo tình trạng đột biến gen của khối u đại trực tràng. Hiện nay, mối quan
hệ về các chỉ số chuyển hóa Glucose trên hình ảnh

18

FDG-PET/CT với tình

trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF chưa đạt được sự đồng thuận. Một
số tác giả cho rằng có mối tương quan giữa hình ảnh 18FDG-PET/CT với tình
trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF trong ung thư đại trực tràng4,5.
Trong khi một số tác giả khác lại khơng hồn tồn đồng ý quan điểm này6.


2
Việc xác định có hay khơng mối liên quan giữa các chỉ số SUV, MTV và
TLG trên hình ảnh

18

FDG-PET/CT với tình trạng đột biến gen KRAS,

NRAS và BRAF có ý nghĩa quan trọng, góp phần dự đốn tình trạng đột
biến gen thơng qua hình ảnh
vai trị của


18

18

FDG-PET/CT. Đồng thời việc làm rõ hơn

FDG-PET/CT trong chẩn đoán giai đoạn, phát hiện tái phát

và tác động của nó đến kế hoạch điều trị ung thư đại trực tràng là rất cần
thiết. Chính vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu vai trò của
18

FDG-PET/CT đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát và mối liên

quan giữa các chỉ số SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS, NRAS,
BRAF trong ung thư đại trực tràng” nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá vai trị của

18

FDG-PET/CT trong chẩn đốn giai đoạn và phát

hiện tái phát ung thư đại trực tràng.
2. Khảo sát mối liên quan giữa SUV, MTV, TLG với đột biến gen KRAS,
NRAS và BRAF trong ung thư đại trực tràng.


3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

1.1.1. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng
Theo Globocan 2020, ước tính trên tồn thế giới năm 2020 có
19.292.789 ca ung thư mới mắc và 9.958.133 ca tử vong do ung thư, trong
đó UTĐTT đứng thứ ba về tỉ lệ mới mắc với 1.931.590 ca, sau ung thư vú
và ung thư phổi. Số BN chết do UTĐTT là 935.173 ca, đứng hàng thứ hai,
sau ung thư phổi1. UTĐTT có thể được coi là một dấu hiệu của sự phát
triển kinh tế xã hội, và ở các quốc gia đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh có xu
hướng ngày càng tăng1.

Hình 1.1. Số ca ung thư mới mắc năm 2020 tại Việt Nam
Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTĐTT ngày càng tăng dần. Năm 2000, số ca
mới mắc UTĐTT là 5400 ca, đến năm 2010 là hơn 13000 ca và đến năm 2018
đã tăng lên gần 15000 ca, gấp gần ba lần trong vịng 18 năm, trong đó có gần
9300 ca tử vong. Năm 2020, UTĐTT đứng thứ năm về tỷ lệ mới mắc với
16.424 ca, sau ung thư gan, phổi, vú và dạ dày, tỉ lệ mắc chuẩn là


4
14,1/100000 dân. Số ca mắc trong vòng 5 năm cho đến năm 2020 là 38.490
trường hợp. Số ca tử vong do UTĐTT năm 2020 là 8.524 người, tỉ lệ tử vong
do UTĐTT đứng thứ năm sau ung thư gan, phổi, dạ dày và ung thư vú2.
1.1.2. Lâm sàng ung thư đại trực tràng
Tuổi và giới: UTĐTT gặp nhiều nhất ở tuổi từ 50 đến 70, tuổi trung bình
trong các nghiên cứu thường trên 60 tuổi, tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng ngày càng
trẻ hóa. Tỷ lệ BN nam giới thường cao hơn nữ giới1.
Thay đổi thói quen đi ngồi: Thay đổi thói quen đi ngồi như phân lúc
táo, lúc lỏng mà khơng rõ ngun nhân, đi ngồi cảm giác khơng hết phân,
khn phân thu nhỏ, thay đổi hình dạng khn7. Thay đổi thói quen đi ngồi
thường gặp ở ung thư đại tràng trái nhiều hơn bên phải8, phổ biến hơn ở nam
giới và BN dưới 60 tuổi1.

Thiếu máu: Thiếu máu thiếu sắt xảy ra khi BN bị chảy máu âm ỉ
trong thời gian dài. BN có biểu hiện mệt mỏi, ăn kém, gầy sút cân, da xanh
tái, đau đầu, chóng mặt, bàn tay bàn chân lạnh, niêm mạc hồng nhạt, móng
tay móng chân dễ gãy7.
Đau bụng: Đau do tổ chức ung thư xâm lấn, phá huỷ các tổ chức xung
quanh, các dây thần kinh. Đau bụng có thể xảy ra ở tất cả các vị trí của đại tràng
do khối u phát triển to lên gây chít hẹp lịng đại trực tràng, xâm lấn đến các tạng
khác hoặc di căn phúc mạc. Đau bụng thường khơng điển hình và xảy ra trong
21% đến 60% số trường hợp, cơn đau xảy ra thường xuyên hơn ở BN UTĐTT
giai đoạn muộn7,9 .
Phân có máu: Phân có máu là hiện tượng có hồng cầu trong phân. Mức
độ máu trong phân khác nhau tùy theo BN, có BN nhìn thấy máu lẫn trong
phân, có BN phải xét nghiệm tìm máu trong phân, một số BN phân có máu
nhiều phải vào viện với bệnh cảnh chảy máu đường tiêu hóa. Phân có máu có
thể nhầm lẫn với nhiều bệnh lành tính khác, khi đã nhìn thấy máu trong phân thì
thường bệnh đã ở giai đoạn muộn10.
Thăm trực tràng: Có thể phát hiện khối u ở trực tràng dưới và trực tràng


5
giữa11. Khi đã sờ thầy khối u ở BN UTĐTT thì bệnh thường đã ở giai đoạn
muộn, khối u đã lớn hoặc có những biến chứng xảy ra làm BN phải đi viện do
hậu quả của các biến chứng này.
1.1.3. Cận lâm sàng ung thư đại trực tràng
Chụp X quang đại trực tràng có cản quang: có thể thấy khối u xâm
chiếm vào lịng ruột với đường bờ khơng đều, lòng đại trực tràng hẹp lại. Hạn
chế của kỹ thuật này là khó phát hiện ung thư giai đoạn sớm, khó phân biệt
được ung thư hay polyp lành tính, khó phát hiện được tổn thương ở vùng manh
tràng và bóng trực tràng. Tuy nhiên đây là phương pháp an toàn, hiệu quả và có
độ đặc hiệu cao trong chẩn đốn các polyp và khối ung thư có đường kính trên

1cm, khả năng phát hiện các khối u trên 1cm được báo cáo từ 90% đến 95%12.
Siêu âm ổ bụng: là phương pháp đơn giản, không xâm lấn, giúp phát
hiện các bất thường của đại trực tràng và ổ bụng. Hình ảnh bệnh lý có thể thấy
trong UTĐTT là mất cấu trúc các lớp của thành đại trực tràng, hạch ổ bụng, tổn
thương nhu mô gan, dịch ổ bụng, tổn thương tụy, lách,… Siêu âm nội soi hiện
nay là công cụ chẩn đoán được sử dụng rộng rãi và mang lại kết quả tích cực
trong phát hiện UTĐTT di căn11.
Siêu âm qua nội soi: Siêu âm nội soi qua trực tràng (EUS) đã nổi lên
như một phương thức chẩn đoán được lựa chọn để phân giai đoạn lâm sàng
của các khối u trực tràng. Trên EUS, UTĐTT có biểu hiện là tổn thương giảm
âm làm phá vỡ cấu trúc năm lớp bình thường của thành trực tràng. Độ chính
xác của EUS đối với phân giai đoạn T của ung thư biểu mô trực tràng dao
động từ 80–95% so với CT (65–75%) và hình ảnh MRI (75–85%)13,14. Độ
chính xác để chẩn đốn hạch di căn bằng EUS là khoảng 70–75%14, so với
CT (55–65%) và MRI (60–70%).
Chụp cắt lớp vi tính đại trực tràng (CT-Computed Tomography): Ở
những BN UTĐTT, CT điển hình cho thấy một khối mơ mềm rời rạc làm thu
hẹp lịng đại tràng. Các khối lớn có thể bị hoại tử trung tâm và do đó xuất hiện


6
như một khối mơ mềm giảm tỉ trọng thậm trí tỉ trọng khí ở trung tâm. Ngồi ra,
một tỷ lệ đáng kể UTĐTT biểu hiện như dày thành đại tràng khu trú và hẹp đại
tràng là một biểu hiện nhấn mạnh tầm quan trọng của việc làm giãn đại tràng
khi chụp CT. Đặc biệt, ung thư trực tràng và đại tràng sigma có thể xuất hiện
dưới dạng dày thành nốt khơng đối xứng làm hẹp lịng đại tràng. Độ nhạy của
CT trong việc phát hiện ung thư đại tràng nguyên phát thay đổi và phụ thuộc
vào kích thước của khối u. Một nghiên cứu chỉ ra CT phát hiện khối u đại tràng
xâm lấn xung quanh (T1-2 với T3-4) với độ nhạy 61,8% và độ đặc hiệu là
85,7%15. CT cũng là hình ảnh đáng tin cậy cho phép phát hiện các hạch di căn

ổ bụng và khung chậu. Độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán giai đoạn hạch lần
lượt là 65,5% và 50%15.

Hình 1.2. CT-Scanner đại trực tràng16
A) Polyp đại tràng sigma.
B) Dày thành trực tràng không đối xứng.
C) Thâm nhiễm mạc treo với các hạch vùng ở mạc treo.
Chụp cộng hưởng từ (MRI): Chụp MRI giúp đánh giá được tình trạng
xâm lấn và di căn trong chẩn đoán giai đoạn của UTĐTT, giúp cho phẫu thuật
viên lựa chọn chính xác vùng giải phẫu trong phẫu thuật và theo dõi sự tái phát
của khối u sau phẫu thuật17,18. Một nghiên cứu chỉ ra rằng MRI phát hiện khối u
đại tràng xâm lấn xung quanh (T1-2 với T3-4) với độ nhạy 77,8% và độ đặc
hiệu là 60,9%; độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán giai đoạn hạch lần lượt là
58,2% và 50%15.
Nội soi đại trực tràng ống mềm: Nội soi được sử dụng để chẩn đoán,


7
điều trị và theo dõi tái phát của UTĐTT. Kỹ thuật nội soi có độ nhạy rất cao
trong chẩn đốn tổn thương UTĐTT từ 94,7% đến 98,08%19,20. Hình ảnh tổn
thương ung thư qua nội soi đại trực tràng đa số là ung thư phát triển lồi vào
trong lòng đại trực tràng (dạng sùi), bề mặt thường xù xì, nham nhở giống san
hơ, có thể chảy máu ở những vùng hoại tử, các hình thái u dạng loét và dạng
thâm nhiễm (dạng khơng sùi) có số lượng rất ít.
Xét nghiệm tìm máu trong phân: Xét nghiệm tìm máu trong phân dùng
để khám sàng lọc giúp phát hiện sớm UTĐTT21,22. Khi phát hiện thấy máu trong
phân của BN thì cần tiến hành các thăm khám bổ sung để tìm ra nguyên nhân
gây chảy máu trong đó có nguyên nhân ung thư, polyp.
Xét nghiệm kháng nguyên ung thư
CEA (Carcinoembryonic antigen): Sự kết hợp của xét nghiệm kháng

nguyên CEA với các kỹ thuật hình ảnh và khám lâm sàng có thể giúp theo dõi
sự đáp ứng với hóa trị, đặc biệt là trong những trường hợp các phương pháp
chẩn đốn hình ảnh khơng đo lường được. CEA tăng là chỉ số thường gặp nhất
ở những BN tái phát không triệu chứng và hiện nay là chỉ số hữu ích nhất để
phát hiện sớm di căn gan ở những BN sau phẫu thuật23,24. Những BN mà nồng
độ CEA huyết thanh ban đầu cao có tỷ lệ tái phát cao hơn hoặc thời gian tái phát
ngắn hơn so với BN có nồng độ CEA huyết thanh ban đầu bình thường25.
CA 19-9 (Cancer antigen 19-9): Xét nghiệm kháng nguyên CA 19-9 có
độ nhạy thấp hơn so với xét nghiệm kháng nguyên CEA ở tất cả các giai đoạn
của UTĐTT24. Sự gia tăng nồng độ CA 19-9 trước khi có biểu hiện lâm sàng chỉ
xuất hiện ở 25% đến 50% số BN UTĐTT tái phát. Xét nghiệm CA 19-9 được sử
dụng để theo dõi sự tái phát của bệnh25. BN có nồng độ CA 19-9 huyết thanh
trước phẫu thuật càng cao thì có tiên lượng càng xấu26.


8
Giải phẫu bệnh
Vị trí tổn thương: Các nghiên cứu cho thấy gần 50% những khối u đại
trực tràng là nằm ở trực tràng, 20% là ở đại tràng sigma, u đại tràng phải chỉ là
15%, đại tràng ngang là 6 - 8% và đại tràng xuống là 6-7% số trường hợp27.
Đại thể: Hình thể u bao gồm thể sùi (có cuống hoặc khơng có cuống), thể
lt, thể lt sùi và thể thâm nhiễm. Hầu hết các ung thư đại tràng đều bắt đầu
phát triển dưới dạng một tổn thương dạng polyp. Những tổn thương này có thể
phát triển vào trong lòng ruột hoặc vào bản thân thành ruột. Khối u phát triển
vào trong lòng ruột gây tắc ruột hoặc hoại tử, loét và thủng.
Vi thể: Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2010, hình ảnh vi
thể của ung thư trực tràng gồm các loại sau27:
- Ung thư biểu mô (Carcinoma)
+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)
+ Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tế bào gai (Spindle cell carcinoma)
+ Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
+ Ung thư biểu mơ khơng biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
- Ung thư thần kinh nội tiết.
- U trung mô: Leiomyoma, Leimyosarcoma, Lipoma, Angiosarcoma,
Kaposi sarcoma, Gastrointestinal stromal tumor.
- Lymphomas.
- Ung thư thứ phát.
Phân độ mơ học: Dựa trên sự hình thành cấu trúc tuyến của tổ chức ung thư,
xét nghiệm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng thường
được chia làm 04 mức độ mơ bệnh học sau28:
- Biệt hóa cao: Trên 95% có cấu trúc tuyến.
- Biệt hóa vừa: Từ 50% đến 95% có cấu trúc tuyến.
- Biệt hóa kém: Dưới 50% có cấu trúc tuyến.


9
- Khơng biệt hóa: Khơng thấy cấu trúc tuyến.
Phần lớn UTĐTT là ung thư biểu mơ tuyến (95-98%), trong đó ung thư
tuyến nhầy chiếm 10-15 %. Loại ung thư biểu mơ biệt hóa cao chiếm 15-20%,
biệt hóa vừa 60-70%, biệt hóa kém khoảng 15-20%29,30.
1.1.4. Đột biến gen trong ung thư đại trực tràng
Đột biến gen dẫn đến thay đổi cấu trúc và chức năng các phân tử
protein của các con đường tín hiệu tế bào là nguyên nhân phát sinh và phát
triển ung thư. Trong bệnh lý UTĐTT, rất nhiều các đột biến gen đã được phát
hiện như: Đột biến các gen gây ung thư: RAS, BRAF và PI3K; Đột biến các
gen ức chế khối u: APC, TP53, STK11, PTEN, BMPR1A, SMAD4; Đột biến
các gen sửa chữa: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MYH, POLD1 và
POLE…
Các gen RAS (Rat sarcoma viral oncogene homolog): Bao gồm gen

KRAS, NRAS và HRAS. Gen KRAS gồm 06 exon có 45.691 bp nằm trên nhánh
ngắn nhiễm sắc thể số 1231. Theo thống kê, tỷ lệ đột biến gen KRAS gặp ở 3847% các trường hợp UTĐTT4,32. Gen NRAS là gen mã hóa cho protein NRAS,
nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1, độ dài khoảng 12Kb, gồm 9 exon.
Trong UTĐTT, vùng dễ biến đổi là vị trí codon 12 - 13 và 61(exon 2, 3).
Trong UTĐTT, đột biến gen NRAS gặp ở 2-7% BN33. Gen HRAS hiếm khi
xuất hiện trong UTĐTT. Một số nghiên cứu đã chỉ ra Cetuximab và
Panitumumab khơng hiệu quả có liên quan với sự hiện diện của đột biến gen
KRAS34,35. Theo hướng dẫn của FDA và hướng dẫn của Bộ Y Tế Việt Nam11,
xét nghiệm xác định trạng thái đột biến gen KRAS và NRAS cần được thực
hiện trước khi sử dụng các thuốc kháng EGFR, Cetuximab và Panitumumab
chỉ được chỉ định cho các trường hợp UTĐTT di căn có kiểu gen KRAS và
NRAS bình thường.
Gen BRAF (B-Raf proto-oncogene): Mã hóa một protein hạ nguồn
của protein RAS trong con đường tín hiệu MAPK. Đối với gen BRAF có hơn


10
30 loại đột biến khác nhau được mô tả. Hơn 90% đột biến gen BRAF xảy ra ở
codon 600 (V600E) chuyển acid amin Glycin thành acid amin Valin. Đột biến
này gia tăng hoạt tính kinase xi dịng từ protein BRAF đến MEK thúc đẩy
phân chia tế bào ngay cả khi khơng có tín hiệu phía trước protein BRAF đến.
Chính cơ chế này làm tăng khả năng kháng thuốc ức chế EGFR của tế bào
ung thư36,37. Đột biến gen BRAF xuất hiện khoảng 5%-10% BN UTĐTT38.
Đột biến gen BRAF được cho là có liên quan với tiên lượng rất xấu. Theo
nghiên cứu của Foltran và cộng sự, các BN có mang đột biến BRAF có trung
vị thời gian sống rất thấp (7,6 tháng), so với những BN không mang đột biến
gen nào (27.7 tháng)39. Tuy nhiên, số liệu cho thấy bằng cách điều trị tấn công
với phác đồ FOLFOXIRI kết hợp với Bevacizumab có thể cho kết quả khả
quan hơn ở BN UTĐTT mang gen BRAF đột biến39,40. Những dữ liệu thu
được gần đây cho thấy Cetuximab và Panitumumab vẫn có thể có tác dụng

hạn chế trên các BN UTĐTT có gen BRAF đột biến41. Các đột biến gen
KRAS, BRAF hay NRAS có xu hướng loại trừ nhau và hầu như là khơng xảy
ra đồng thời.

Hình 1.3. Con đường tín hiệu MAPK và cơ chế tác động của thuốc kháng
EGFR42