ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
-----  -----

HUỲNH NHẬT TÂN

ỨNG DỤNG LƯU HUỲNH NGUYÊN TỐ
TRONG TỔNG HỢP 2-ARYLTHIOCHROMENONE
VÀ 6H-INDOLO[2,3-b]QUINOXALINE
Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
Mã số: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 07 năm 2023


CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG -HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học:

TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1:

TS. Nguyễn Đăng Khoa

Cán bộ chấm nhận xét 2:

TS. Trần Phước Nhật Uyên

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp.
HCM ngày 03 tháng 07 năm 2023
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. Chủ tịch: PGS. TS. Trần Hoàng Phương
2. Phản biện 1: TS. Nguyễn Đăng Khoa
3. Phản biện 2: TS. Trần Phước Nhật Uyên
4. Ủy viên: TS. Nguyễn Thanh Tùng
5. Thư ký: TS. Đặng Bảo Trung
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý
chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HĨA HỌC


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: Huỳnh Nhật Tân

MSHV: 2171029

Ngày, tháng, năm sinh: 11/04/1999


Nơi sinh: Tp. Hồ Chí Minh

Chun ngành: Kỹ thuật Hóa học

Mã số : 8520301

I. TÊN ĐỀ TÀI:
Bằng tiếng Việt : Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2arylthiochromenone và 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline.
Bằng tiếng Anh : Utilization of elemental sulfur in the synthesis of 2arylthiochromenones and 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines.
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
- Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng lưu huỳnh
nguyên tố, 2’-chloroacetophenone và aldehyde thơm.
- Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố nhằm tổng hợp các dẫn xuất 6Hindolo[2,3-b]quinoxaline từ indole và o-phenylenediamine.
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất các phản ứng trên.
- Khảo sát phạm vi nhóm thế của các phản ứng trên.
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 05/09/2022
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/05/2023
V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN :

TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam

Tp. HCM, ngày 12 tháng 06 năm 2023
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TS. Nguyễn Thanh Tùng GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC



LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Trường Đại học Bách Khoa – Đại học
Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và Phịng thí nghiệm trọng điểm ĐHQG-HCM
Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu đã tạo điều kiện để tơi có thể hồn thành luận văn này.
Tiếp đến, tôi xin gửi lời cảm ơn đến giảng viên hướng dẫn là TS. Nguyễn Thanh Tùng
và GS. TS Phan Thanh Sơn Nam vì những kiến thức quý báu cũng như những chỉ dẫn
tận tình để tơi có thể hoàn thành được luận văn này.
Tác giả cũng muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh Hoàng Hải, anh Xuân Huy, chị
Khánh Duyên đã không ngừng hỗ trợ, giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ những kinh nghiệm
thực tiễn cho tơi trong thời gian nghiên cứu tại phịng thí nghiệm.
Bên cạnh đó, tác giả xin cảm ơn đến các bạn Thế Danh, Ngọc Hân, Tiến Đạt, Mai
Khanh, Thiện Phúc, Đình Sáng vì đã cùng đồng hành trong khoảng thời gian thực hiện
luận văn. Mọi sự giúp đỡ, chia sẻ, hỗ trợ của các bạn đã tiếp một phần động lực khơng
nhỏ để tác giả có thể hồn thành luận văn.
Cuối cùng, tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ba mẹ, những người luôn yêu
thương, ủng hộ cá nhân tác giả cũng như những chọn lựa của tác giả hết mình.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 7 năm 2023

Huỳnh Nhật Tân

i


TÓM TẮT
Trong luận văn này, lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng để phát triển phương pháp
mới nhằm tổng hợp hai khung dị vịng có giá trị là 2-arylthiochromenone và 6Hindolo[2,3-b]quinoxaline. Trong đó, các dẫn xuất 2-arylthiochromenone khác nhau có
thể được tổng hợp trực tiếp từ các 2'-chlorochalcone hoặc sử dụng quy trình hai bước
trong một bình phản ứng từ các aldehyde thơm, 2'-chloroactophenone và lưu huỳnh
nguyên tố. Nghiên cứu phạm vi nhóm thế của phản ứng cho thấy phương pháp này có

khả năng dung nạp tốt với các aldehyde thơm mang nhóm đẩy điện tử, các aldehyde dị
vịng và một số dẫn xuất của 2'-chloroactophenone. Bên cạnh đó, phản ứng ngưng tụ
đóng vịng giữa indole và 1,2-diamine dưới sự xúc tiến của lưu huỳnh nguyên tố nhằm
tổng hợp các dẫn xuất 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline cũng được phát triển thành công.
Phản ứng có thể dễ dàng thực hiện với nhiều dẫn xuất indole và 1,2-diamine khác
nhau, cho hiệu suất sản phẩm ở mức vừa phải. Cả hai phương pháp đều sử dụng các
tác chất có sẵn trên thị trường, khơng sử dụng kim loại chuyển tiếp và tận dụng được
nguồn lưu huỳnh rẻ tiền, dồi dào và ít độc hại.

ii


ABSTRACT
Herein, elemental sulfur was ultilized to develop novel methodologies toward the
synthesis

of

2-arylthiochromenones

and

6H-indolo[2,3-b]quinoxalines.

2-

Arylthiochromenones could be synthesized via direct annulation of 2'-chlorochalcones
and elemental sulfur or using a one-pot two-step model from aromatic aldehydes and
2'-chloroacetophenones. Different aryl aldehydes bearing electron-donating group,
hetero-aomatic aldehydes and 2'-chloroacetophenone derivatives were well tolerated

by the reaction condition. Besides, a sulfur-mediated condensation between indoles
and 1,2-diamine for the synthesis of 6H-indolo[2,3-b]quinoxalines was successfully
developed. Investigation into the substrates scope of this transformation showed high
compatibility to various indoles and 1,2-diamine derivatives with moderate yields.
Both methods utilized commercially available reagents without the usage of transition
metals and exploited elemental sulfur as a cheap, non-toxic, abundant sulfur source.

iii


LỜI CAM ĐOAN
Tác giả xin cam đoan các nghiên cứu trong luận văn này được thực hiện và trình bày
bởi cá nhân tác giả, dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thanh Tùng và GS.TS. Phan
Thanh Sơn Nam tại Phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Nghiên cứu Cấu
trúc vật liệu, trực thuộc trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ
Chí Minh. Các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là hồn tồn
trung thực và chưa được cơng bố ở các luận văn cùng cấp. Tác giả xin chịu hoàn tồn
trách nhiệm về nghiên cứu và luận văn của mình.

Huỳnh Nhật Tân

iv


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................. i
TÓM TẮT ......................................................................................................................ii
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................................... iv
MỤC LỤC ...................................................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................... viii

DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... xiv
DANH MỤC VIẾT TẮT ............................................................................................. xv
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 1
1.1. Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ ........................... 1
1.1.1. Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vòng .............. 2
1.1.2. Lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dị vịng khơng lưu huỳnh ... 11
1.2. Tổng quan về khung 2-arylthiochromenone .................................................... 15
1.2.1. Sơ lược về 2-arylthiochromenone ............................................................. 15
1.2.2. Các phương pháp tổng hợp 2-arylthiochromenone ................................ 16
1.2.2.1. Phương pháp sử dụng tác chất có lưu huỳnh trong cấu trúc ....... 16
1.2.2.2. Phương pháp sử dụng nguồn lưu huỳnh ngoài ............................ 21
1.3. Tổng quan về khung 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline .......................................... 23
1.3.1. Sơ lược về 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline ................................................... 23
1.3.2. Các phương pháp tổng hợp indolo[2,3-b]quinoxaline ............................ 24
1.4. Cơ sở lựa chọn đề tài .......................................................................................... 29
1.5. Mục tiêu đề tài ..................................................................................................... 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM.................................................................................. 31
2.1. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 31
v


2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................... 31
2.3. Hóa chất và thiết bị phân tích ............................................................................ 31
2.3.1. Hóa chất ...................................................................................................... 31
2.3.2. Thiết bị phân tích ....................................................................................... 35
2.4. Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 2-arylthiochromenone . 36
2.4.1. Quy trình tổng hợp và phân lập enone .................................................... 36
2.4.2. Quy trình tổng hợp và phân lập 2-arylthiochromenone ........................ 37
2.4.3. Quy trình tổng hợp và phân lập 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one (4aa)
ở quy mô 0,5 mmol ................................................................................................ 38

2.5. Quy trình thực nghiệm trong nghiên cứu tổng hợp 6H-indolo[2,3b]quinoxaline .............................................................................................................. 38
2.5.1. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 1-alkyl-1H-indole và 1-benzyl-1Hindole ...................................................................................................................... 38
2.5.2. Quy trình tổng hợp tert-butyl-1H-indole-1-carboxylate ......................... 39
2.5.3. Quy trình tổng hợp 1-methyl-5-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-indole ............... 39
2.5.4. Quy trình tổng hợp 4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)morpholine .................. 40
2.5.5. Quy trình tổng hợp và phân lập indolo[2,3-b]quinoxaline..................... 41
2.5.6. Quy trình tổng hợp và phân lập 6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoxaline
(7aa) ở quy mô 1 mmol ......................................................................................... 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN................................................................. 43
3.1. Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone .................................. 43
3.1.1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng ........................ 43
3.1.1.1. Kết quả sơ bộ ................................................................................ 43
3.1.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng ......................... 43
3.1.1.3. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng............ 44
vi


3.1.1.4. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng .................... 45
3.1.1.5. Thay đổi trong hướng tiếp cận nghiên cứu .................................. 46
3.1.1.6. Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng ................ 47
3.1.1.7. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng ....................... 49
3.1.2. Phạm vi nhóm thế phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone .............. 50
3.1.3. Cơ chế đề xuất của phản ứng .................................................................... 57
3.2. Nghiên cứu phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline ........................ 60
3.2.1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng ........................ 60
3.2.1.1. Kết quả sơ bộ ................................................................................ 60
3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng ......................... 61
3.2.1.3. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng ....................... 62
3.2.1.4. Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng ................ 64
3.2.1.5. Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng .................... 66

3.2.2. Phạm vị nhóm thế phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline.... 66
3.2.3. Cơ chế đề xuất của phản ứng .................................................................... 72
KẾT LUẬN .................................................................................................................. 75
Danh mục các cơng trình khoa học ............................................................................ 76
Tài liệu tham khảo ....................................................................................................... 84
PHỤ LỤC A – Đường chuẩn .................................................................................... 92
PHỤ LỤC B – Định danh sản phẩm 2-arylthiochromenone................................. 93
PHỤ LỤC C – Định danh sản phẩm 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline .................... 126

vii


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Một số cấu trúc dị vịng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu
huỳnh nguyên tố. ............................................................................................................. 2
Hình 1.2. Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6]. ............... 3
Hình 1.3. Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh
nguyên tố [7]. ................................................................................................................... 4
Hình 1.4. Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8]......................... 5
Hình 1.5. Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9]. .......... 5
Hình 1.6. Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10]. ............... 6
Hình 1.7. Phản ứng hoạt hóa trực tiếp C(sp3)−H của acetophenone trong điều kiện lưu
huỳnh, urea [11]. .............................................................................................................. 7
Hình 1.8. Tổng hợp 2-amino-5-acylthiazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [12]. .......... 7
Hình 1.9. Phản ứng tổng hợp 1,3-dithiole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [13]. .............. 8
Hình 1.10. Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione sử dụng lưu huỳnh [14]. .................... 9
Hình 1.11. Phản ứng tổng hợp thiazole-2-thione từ enaminone [16]. ............................ 9
Hình 1.12. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chứa fluor của [1,4]thiazino[4,3-a]indole
sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [17]................................................................................. 10
Hình 1.13. Cu-TEMPO xúc tác cho phản ứng giữa 2-halo-quinolinyl ketone và lưu

huỳnh nguyên tố [18]. .................................................................................................... 10
Hình 1.14. Cu/S xúc tiến phản ứng tổng hợp 2-arylbenzo[4,5]thienothiazole [19]. .... 11
Hình 1.15. Phản ứng ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc
tác lưu huỳnh và sắt (III) [20]. ....................................................................................... 12
Hình 1.16. Phản ứng tổng hợp benzoxazole và dẫn xuất sử dụng lưu huỳnh [21]. ...... 12
Hình 1.17. Tổng hợp 2-aroylquinazolin-4(3H)-one sử dụng lưu huỳnh [22]............... 13
Hình 1.18. Lưu huỳnh xúc tiến cho phản ứng tổng hợp pyridopyrimidin-2-one [23].. 13

viii


Hình 1.19. Lưu huỳnh làm tác nhân oxi trong phản ứng tạo thành benzoxazole hoặc
benzimidazole [24]. ....................................................................................................... 14
Hình 1.20. Lưu huỳnh trong phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzoxazole [15]. ............ 14
Hình 1.21. Tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và Na2S [25]. ......... 15
Hình 1.22.Cấu trúc của 1-thioflavone và các dẫn xuất có hoạt tính sinh học. ............. 16
Hình 1.23. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng phản ứng Friedel-Crafts
[36]................................................................................................................................. 17
Hình 1.24. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone sử dụng polyphosphoric acid
[38]................................................................................................................................. 17
Hình 1.25. Phản ứng Wittig để tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one [41, 42]. .............. 18
Hình 1.26. Phản ứng tổng hợp thiochromen-4-one sử dụng phản ứng đóng vịng giữa
hydrazone và methyl thiosalicylate [43]........................................................................ 19
Hình 1.27. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng ICl [44]. ................ 19
Hình 1.28. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone dùng xúc tác nickel [45, 46]. .. 20
Hình 1.29. Phản ứng gắn nhóm aryl vào cấu trúc 2-arylthiochromen-4-one [47, 48]. 21
Hình 1.30. Na2S làm nguồn lưu huỳnh cho phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4one [49, 50]. ................................................................................................................... 22
Hình 1.31. Phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromen-4-one sử dụng NaSH [51]. ........... 23
Hình 1.32. Các dẫn xuất có hoạt tính sinh học của indolo[2,3-b]quinoxaline.............. 24
Hình 1.33. Phản ứng tổng hợp indolo[2,3-b]quinoxaline từ isatin và 1,2phenylenediamine [61, 62]. ........................................................................................... 24

Hình 1.34. Ứng dụng xúc tác nano dị thể cho phản ứng ngưng tụ giữa isatin và ophenylenediamine [64, 65]. ........................................................................................... 25
Hình

1.35.

Phản

ứng

tổng

hợp

6H-indolo[2,3-b]quinoxaline

từ

2,3-

dibromoquinoxaline và amine [66]. .............................................................................. 26

ix


Hình

1.36.

Phản


ứng

tổng

hợp

6H-indolo[2,3-b]quinoxaline

từ

3-(2-

bromophenyl)quinoxaline và các amine bậc 1 [68, 69]. ............................................... 27
Hình 1.37. Phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline bằng phương pháp hoạt
hóa trực tiếp liên kết C(sp2)–H của 2-arylquinoxaline [70]. ......................................... 27
Hình 1.38. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các 6H-indolo[2,3b]quinoxaline[71]. ......................................................................................................... 28
Hình 1.39. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp 2-arylthiochromenone và
6H-indolo[2,3-b]quinoxaline. ........................................................................................ 30
Hình 3.1. Hướng tiếp cận mới đến 2-phenyl-4H-thiochromen-4-one .......................... 43
Hình 3.2. Phản ứng tổng hợp 3aa ................................................................................. 47
Hình 3.3. Phản ứng tổng hợp 4aa từ 3aa ...................................................................... 47
Hình 3.4. Điều kiện phản ứng tổng hợp 2-arylthiochromenone. .................................. 51
Hình 3.5. Ảnh hưởng của nhóm bị tách loại đến phản ứng tổng hợp 4aa .................... 58
Hình 3.6. Thí nghiệm khảo sát với các nhóm bị tách loại khác nhau đến phản ứng .... 59
Hình 3.7. Cơ chế đề xuất của phản ứng tạo thành 4aa ................................................. 60
Hình 3.8. Hướng tiếp cận mới đến 7aa......................................................................... 61
Hình 3.9. Điều kiện phản ứng tổng hợp 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline. ....................... 67
Hình 3.10. Thí nghiệm kiểm tra cơ chế phản ứng tạo thành 7aa ................................. 73
Hình 3.11. Cơ chế đề xuất của phản ứng tổng hợp 7aa. ............................................... 74
Hình A.1. Đường chuẩn của sản phẩm 4aa .................................................................. 92

Hình A.2. Đường chuẩn của sản phẩm 7aa .................................................................. 92
Hình B.1. Phổ 1H NMR của 4aa ................................................................................... 94
Hình B.2. Phổ 13C NMR của 4aa.................................................................................. 94
Hình B.3. Phổ 1H NMR của 4ab .................................................................................. 96
Hình B.4. Phổ 13C NMR của 4ab ................................................................................. 96
x


Hình B.5. Phổ 1H NMR của 4ac ................................................................................... 98
Hình B.6. Phổ 13C NMR của 4ac .................................................................................. 98
Hình B.7. Phổ 1H NMR của 4ad .................................................................................. 99
Hình B.8. Phổ 13C NMR của 4ad ............................................................................... 100
Hình B.9. Phổ 1H NMR của 4ae ................................................................................. 101
Hình B.10. Phổ 13C NMR của 4ae .............................................................................. 101
Hình B.11. Phổ 1H NMR của 4af ............................................................................... 103
Hình B.12. Phổ 13C NMR của 4af .............................................................................. 103
Hình B.13. Phổ 1H NMR của 4ag ............................................................................... 105
Hình B.14. Phổ 13C NMR của 4ag.............................................................................. 105
Hình B.15. Phổ 1H NMR của 4ah .............................................................................. 106
Hình B.16. Phổ 13C NMR của 4ah ............................................................................. 107
Hình B.17. Phổ 1H NMR của 4ai................................................................................ 108
Hình B.18. Phổ 13C NMR của 4ai .............................................................................. 109
Hình B.19. Phổ 1H NMR của 4aj ............................................................................... 110
Hình B.20. Phổ 13C NMR của 4aj .............................................................................. 110
Hình B.21. Phổ 1H NMR của 4ak .............................................................................. 111
Hình B.22. Phổ 13C NMR của 4ak ............................................................................. 112
Hình B.23. Phổ 1H NMR của 4al................................................................................ 113
Hình B.24. Phổ 13C NMR của 4al .............................................................................. 113
Hình B.25. Phổ 1H NMR của 4am ............................................................................. 114
Hình B.26. Phổ 13C NMR của 4am ............................................................................ 115

Hình B.27. Phổ 1H NMR của 4an .............................................................................. 116
Hình B.28. Phổ 13C NMR của 4an ............................................................................. 116

xi


Hình B.29. Phổ 1H NMR của 4ao ............................................................................... 117
Hình B.30. Phổ 13C NMR của 4ao.............................................................................. 118
Hình B.31. Phổ 1H NMR của 4ap .............................................................................. 119
Hình B.32. Phổ 13C NMR của 4ap ............................................................................. 119
Hình B.33. Phổ 1H NMR của 4ba .............................................................................. 120
Hình B.34. Phổ 13C NMR của 4ba ............................................................................. 121
Hình B.35. Phổ 1H NMR của 4ca ............................................................................... 122
Hình B.36. Phổ 13C NMR của 4ca .............................................................................. 122
Hình B.37. Phổ 1H NMR của 4da .............................................................................. 123
Hình B.38. Phổ 13C NMR của 4da ............................................................................. 124
Hình C.1. Phổ 1H NMR của 7aa ................................................................................ 127
Hình C.2. Phổ 13C NMR của 7aa ............................................................................... 127
Hình C.3. Phổ 1H NMR của 7ab ................................................................................ 128
Hình C.4. Phổ 13C NMR của 7ab ............................................................................... 129
Hình C.5. Phổ 1H NMR của 7ac. ................................................................................ 130
Hình C.6. Phổ 13C NMR của 7ac................................................................................ 130
Hình C.7. Phổ 1H NMR của 7ad ................................................................................ 131
Hình C.8. Phổ 13C NMR của 7ad ............................................................................... 132
Hình C.9. Phổ 1H NMR của 7ba ................................................................................ 133
Hình C.10. Phổ 13C NMR của 7ba ............................................................................. 133
Hình C.11. Phổ 1H NMR của 7ca ............................................................................... 134
Hình C.12. Phổ 13C NMR của 7ca.............................................................................. 135
Hình C.13. Phổ 1H NMR của 7da .............................................................................. 136
Hình C.14. Phổ 13C NMR của 7da ............................................................................. 136


xii


Hình C.15. Phổ 1H NMR của 7ea ............................................................................... 137
Hình C.16. Phổ 13C NMR của 7ea.............................................................................. 138
Hình C.17. Phổ 1H NMR của 7fa ............................................................................... 139
Hình C.18. Phổ 13C NMR của 7fa .............................................................................. 140
Hình C.19. Phổ 1H NMR của 7ga .............................................................................. 141
Hình C.20. Phổ 13C NMR của 7ga ............................................................................. 141
Hình C.21. Phổ 1H NMR của 7ha .............................................................................. 142
Hình C.22. Phổ 13C NMR của 7ha ............................................................................. 143
Hình C.23. Phổ 1H NMR của 7ia ............................................................................... 144
Hình C.24. Phổ 13C NMR của 7ia .............................................................................. 145
Hình C.25. Phổ 1H NMR của 7ja ............................................................................... 146
Hình C.26. Phổ 13C NMR của 7ja .............................................................................. 146
Hình C.27. Phổ 1H NMR của 7ka .............................................................................. 147
Hình C.28. Phổ 13C NMR của 7ka ............................................................................. 148
Hình C.29. Phổ 1H NMR của 7la ............................................................................... 149
Hình C.30. Phổ 13C NMR của 7la .............................................................................. 149
Hình C.31. Phổ 1H NMR của 7ma ............................................................................. 150
Hình C.32. Phổ 13C NMR của 7ma ............................................................................ 151
Hình C.33. Phổ 1H NMR của 7oa .............................................................................. 152
Hình C.34. Phổ 13C NMR của 7oa ............................................................................. 153
Hình C.35. Phổ 1H NMR của 7pa .............................................................................. 154
Hình C.36. Phổ 13C NMR của 7pa ............................................................................. 154
Hình C.37. Phổ 1H NMR của 7qa .............................................................................. 155
Hình C.38. Phổ 13C NMR của 7qa ............................................................................. 156

xiii



DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Danh sách hóa chất sử dụng ......................................................................... 32
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa. .................. 44
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa. .... 45
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa. ............. 46
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa. ......... 48
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 4aa. ................. 49
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 1 đến hiệu suất phản ứng
tổng hợp 4. ..................................................................................................................... 51
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau của tác chất 2 đến hiệu suất phản ứng
tổng hợp 4. ..................................................................................................................... 53
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp 7aa .................................. 62
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của loại base đến phản ứng tổng hợp 7aa ................................. 63
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của loại dung môi đến phản ứng tổng hợp 7aa ....................... 65
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của các môi trường khác nhau đến phản ứng tổng hợp 7aa .... 66
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau trên tác chất 5 đến hiệu suất phản ứng
tổng hợp 7. ..................................................................................................................... 67
Bảng 3.13. Ảnh hưởng của nhóm thế khác nhau trên tác chất 6 đến hiệu suất phản ứng
tổng hợp 7 ...................................................................................................................... 71

xiv


DANH MỤC VIẾT TẮT
1,10-phen

1,10-phenanthroline


1,1-DPE

1,1-Diphenylethylene

1,1-DPE

1,1-Diphenylethylene

4-DMAP

4-(Dimethylamino)pyridine

DABCO

1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane

DDQ

2,3-Dichloro-5,6-Dicyanobenzoquinone

DGE

Diethylene glycol

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamine

DMAc


N,N-Dimethylacetamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DTBP

Di-tert-butyl peroxide

Equiv.

Equivalent (đương lượng)

GC

Sắc ký khí (Gas chromatography)

GC-MS

Sắc ký khí – Đầu dị khối phổ (Gas chromatography –
mas spectrometry)

LDA

Lithium diisopropylamide

NMM

N-Methylmorpholine


NMP

N-Methylpyrrolidone

NMR

Cộng hưởng từ hạt nhân (nuclear magnetic resonance)

PCy3

Tricyclohexylphosphine

PPA

Polyposphoric acid

r.t

Nhiệt độ phòng (Room temperature)

TBAHS

Tetrabutylammonium hydrogen sulfate
xv


TBPB

tert-Butyl peroxybenzoate


TEMPO

(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl

TFA

Trifluoroethanol

TLC

Sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)

xvi


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về lưu huỳnh trong tổng hợp các dị vòng hữu cơ
Lưu huỳnh là một nguyên tố đã được khai thác và sử dụng rộng rãi trong đời sống, từ
việc ứng dụng trong chế tạo thuốc súng, q trình lưu hóa cao su, tổng hợp sulfuric
acid cũng như là các hợp chất hóa học chứa lưu huỳnh khác [1]. Do đó, lưu huỳnh
nguyên tố đóng vai trị là một nguồn ngun liệu thơ quan trọng trong ngành cơng
nghiệp hóa chất hiện đại. Trong điều kiện thường, lưu huỳnh là chất rắn khá trơ với
cấu hình vịng tám cạnh (bát phân) S8, khơng bay hơi, khơng hút ẩm. Những ưu điểm
này với giá thành rẻ, cùng độ tinh khiết cao khiến cho lưu huỳnh là một tác chất tốt có
thể được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và là hóa chất dễ dàng tiếp cận [1].
Thực vậy, trong nhiều năm trở lại đây, việc ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng
hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp trực tiếp các hợp chất dị vòng ngày càng được
nghiên cứu rộng rãi [1-3]. Nguyên nhân của xu hướng này đến từ việc các hợp chất dị
vịng chứa lưu huỳnh có nhiều tiềm năng trong ngành cơng nghiệp dược phẩm, hóa

sinh,... và các ưu điểm vượt trội của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ [1].
Lưu huỳnh nguyên tố được báo cáo rằng có thể đóng nhiều vai trị khác nhau trong
tổng hợp hữu cơ như: chất xúc tác, chất oxi hóa, chất khử, hoặc làm nguồn lưu huỳnh
trong cấu trúc sản phẩm cuối cùng với khả năng tạo liên kết với các phân tử hữu cơ rời
rạc [1]. Do đó, nhiều cấu trúc dị vịng chứa lưu huỳnh có giá trị như: thiophene,
thienoindole, thienothiazole, thiazole, benzothiazole và thiadiazole đã được tổng hợp
trực tiếp với sự có mặt của lưu huỳnh ngun tố (Hình 1.1) [2].

1


Hình 1.1. Một số cấu trúc dị vịng có giá trị có thể được tổng hợp trực tiếp từ lưu
huỳnh nguyên tố
1.1.1. Lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong các dị vịng
Tính chất quan trọng nhất để lưu huỳnh nguyên tố được ứng dụng trong việc tổng các
dị vịng chứa lưu luỳnh chính là khả năng tạo thành liên kết giữa nó với các cấu trúc
hữu cơ trong nhiều điều kiện khác nhau. Trong đó, các liên kết quan trọng như C–S,
N–S,… có thể dễ dàng hình thành trong ở môi trường êm dịu so với các phương pháp
truyền thống như sử dụng tác nhân Lawesson, P4S10 hay sử dụng tiền chất chứa sẵn lưu
huỳnh vốn kém bền và độc hại [4, 5]. Chính vì vậy, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố
làm nguồn lưu huỳnh trong nhằm tổng hợp các hợp chất dị vòng ngày càng được phát
triển và mở rộng. Vào năm 2017, Ni và cộng sử đã sử dụng lưu huỳnh nguyên tố, 1methylindole và các dẫn xuất khác nhau của acetophenone để tổng hợp ra các cấu trúc
thiophene-fused indole (Hình 1.2) [6]. Phản ứng ba cấu tử này xảy ra trong điều kiện
nhiệt độ cao và mơi trường acid, từ đó, tạo thành các dẫn xuất thieno[2,3-b]indole.
Một điểm thú vị ở phản ứng này chính là khả năng chọn lọc vị trí nhóm phenyl ở C3
hoặc C2 được định hướng bởi loại dung môi sử dụng. Khi sử dụng hỗn hợp
dioxane/benzotrifluoride, các dẫn xuất khác nhau của 3-arylthieno[2,3-b]indole (1)
được sinh ra với hiệu suất trung bình khá. Trong khi đó, dung mơi DMF được báo cáo
rằng có thể giúp tăng độ chọn lọc của phản ứng tạo 2-arylthieno[2,3-b]indole (2) nhờ
vào việc tạo thành sản phẩm trung gian từ phản ứng Willgerodt giữa DMF,

acetophenone và lưu huỳnh nguyên tố. Trung gian này tiếp đến được chuyển hóa dễ
dàng thành sản phẩm (2) trong điều kiện acid với hiệu suất từ trung bình đến tốt.
2


Hình 1.2. Phản ứng tổng hợp chọn lọc thieno[2,3-b]indole từ lưu huỳnh [6]
Cùng năm đó, nhóm nghiên cứu của Wang đã sử dụng bột lưu huỳnh nguyên tố, các
dẫn xuất arylacetaldehyde và 1,3-dicarbonyl để tổng hợp thành công các chất dị vịng
họ 2-arylthiophene (Hình 1.3) [7]. Ưu điểm của phương pháp này là sử dụng các tác
chất có sẵn và nguồn lưu huỳnh không độc hại. Các phản ứng được thực hiện tại nhiệt
độ 95 oC trong vòng 16 giờ, và cho hiệu suất ở mức từ vừa phải đến tốt. Khảo sát ảnh
hưởng của các base lên hiệu suất phản ứng cho thấy hệ đệm K2CO3/KHCO3 trong
dung môi DMSO mang lại hiệu quả tốt hơn hẳn so với việc chỉ sử dụng một base duy
nhất. Bên cạnh đó, phạm vi nhóm thế của phương pháp chứng minh khả năng tương
thích cao với các dẫn xuất arylacetaldehyde chứa các nhóm chức như fluoro, chloro,
methyl và methoxy và một số cấu trúc β-ketone ester khác nhau. Sau đó, nhóm tác giả
tiến hành thử nghiệm thay thế arylacetadehyde bằng các hợp chất như 2phenyloxirane, styrene và ethynylbenzene, tuy nhiên, sản phẩm mong muốn thu được
3


chỉ với hiệu suất thấp. Cơ chế của phản ứng này được đề xuất bắt đầu bằng quá trình
ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa phenylacetaldehyde và pentane-2,4-dione trong điều
kiện không lưu huỳnh để tạo thành trung gian. Sau đó, việc có mặt của lưu huỳnh
nguyên tố trong hệ phản ứng sẽ thúc đẩy q trình đóng vịng diễn ra nhằm hình thành
sản phẩm thiophene mong muốn.

Hình 1.3. Tổng hợp 2-arylthiophene từ arylacetadehyde, 1,3-dicarbonyl và lưu huỳnh
nguyên tố [7]
Trong một công bố khác cùng năm, các dẫn xuất sultam khác nhau đã được tổng hợp
bằng phản ứng ngưng tụ đơn giản giữa 2-nitrochalcone và lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt

độ từ 100 – 135 oC (Hình 1.4) [8]. 3-Picoline và N-methylmorpholine là hai loại base
mang lại hiệu quả tốt khi giúp sản phẩm mong muốn được hình thành với hiệu suất
trong khoảng 62 – 87% ở điều kiện khơng dung mơi. Nhóm tác giả Nguyen và cộng sự
đã đề xuất quá trình hình thành sản phẩm sultam được bắt đầu việc sulfur hóa C(α)–H
của chalcone. Sau đó, liên kết S–N được hình thành giữa lưu huỳnh và nhóm nitro,
kèm theo đó sự dịch chuyển hai nguyên tử oxi trên nhóm nitro sang nguyên tử lưu
huỳnh. Đáng lưu ý, phương pháp này cho 100% hiệu suất nguyên tử (100% atom
economy) khi tất cả các thành phần của hai tác chất đều có mặt trong khung sản phẩm.

4


Hình 1.4. Phản ứng tổng hợp sultam sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [8]
Tiếp nối những tiến bộ đó, Nguyen và các cộng sự tiếp tục phát triển một phản ứng
khác cũng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và 2-nitrochalcone để tổng hợp các dẫn xuất
của 2-aroylbenzothiophene (Hình 1.5) [9]. Ở phương pháp này, nhóm nitro của 2nitrochalcone vừa đóng vai trị hoạt hóa liên kết C=C, vừa có vai trị là nhóm bị tách
loại. Bên cạnh đó, sự lựa chọn loại base cho phản ứng cũng đóng vai trị hết sức quan
trọng khi các base mạnh với pKa lớn hơn 10 thể hiện sự hiệu quả vượt trội trong việc
hình thành sản phẩm mong muốn. So với cơng bố trước đây, thay vì tạo thành liên kết
N–S dưới sự hỗ trợ của các base yếu hơn [8], quá trình hình thành 2benzoylbenzothiophene được diễn ra theo một con đường hoàn toàn khác. Ngoài ra,
phương pháp cho khả năng dung nạp nhóm thế tốt khi các dẫn xuất khác nhau của hai
tiền chất chứa các cả nhóm đẩy electron như methyl, methoxy và hút electron mạnh
như nitro đều có độ tương thích cao. Thêm vào đó, một số dẫn xuất chứa dị vịng như
pyridine, thiophene cũng có thể được tổng hợp với hiệu suất từ khá đến tốt.

Hình 1.5. Phản ứng tổng hợp 2-benzoylbenzothiophene sử dụng lưu huỳnh [9]
Một năm sau đó, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất thioaurone từ 2'-nitrochalcone và lưu
huỳnh nguyên tố với sự có mặt của các amine bậc ba đã được cùng nhóm nghiên cứu
báo cáo (Hình 1.6) [10]. Kết quả khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy chỉ cần sự có
mặt của một amine bậc ba như Et3N cũng có thể làm phản ứng xảy ra với hiệu suất

cao. Tuy nhiên, khi có mặt một chất phụ gia là DMSO, nhiệt độ phản ứng có thể giảm
từ 80 oC xuống nhiệt độ phịng mà vẫn đảm bảo độ chuyển hóa lên đến hơn 95%. Với
5


sự kết hợp của Et3N và DMSO, các dẫn xuất của thioaurone mang các nhóm chức có
giá trị như fluoro, trifluoromethyl hay các nhóm định hướng hút điện tử, đẩy điện tử
đều tương thích với phương pháp.

Hình 1.6. Phản ứng tổng hợp thioaurone sử dụng lưu huỳnh nguyên tố [10]
Vào năm 2019, nhóm nghiên cứu của chúng tơi đã phát triển thành công một phương
pháp tổng hợp các thienothiazole với ưu điểm sử dụng các tác chất ban đầu đơn giản,
rẻ tiền và có sẵn như acetophenone, urea và lưu huỳnh ngun tố (Hình 1.7) [11].
Trong đó, liên kết C(sp3)−H của acetophenone được hoạt hóa trực tiếp bằng lưu huỳnh
và urea. Từ đó, phản ứng tạo thành 2-phenylbenzo[4,5]thieno[3,2-d]thiazole trong điều
kiện dung mơi DMSO/pyridine hoặc sản phẩm benzo[4,5]-thieno[3,2-d]thiazol-2yl(phenyl)methanone khi có sự có mặt của base DABCO và hệ dung mơi DMSO/nước
ở nhiệt độ 120 oC. Khảo sát ảnh hưởng của nhóm thế lên hiệu suất phản ứng cho thấy
các dẫn xuất khác nhau của cả hai loại sản phẩm mang các nhóm chức giá trị như
trifluoromethyl, methylthio, fluoro… hoặc các dị vịng như pyridine hay thiophene đều
có thể tổng hợp thành công với phản ứng này.

6