ỦY BAN NHÂN DÂN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM
VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG

CHƯƠNG TRÌNH VẬT LIỆU MỚI VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
Đề tài
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME
PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH

Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng
Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS. Nguyễn Đại Hải

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018


ỦY BAN NHÂN DÂN
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM
VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG

CHƯƠNG TRÌNH VẬT LIỆU MỚI VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC

BÁO CÁO TỔNG HỢP

KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
Đề tài
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME
PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH

Chủ nhiệm đề tài
(Ký tên)

Cơ quan chủ trì
(Ký tên/đóng dấu xác nhận)

Thành phố Hồ Chí Minh - 2018

ii


Mẫu Báo cáo thống kê (trang 3 Báo cáo tổng hợp kết quả nhiệm vụ)

VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU
ỨNG DỤNG

CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
Tp. Hồ Chí Minh, ngày

tháng

năm 2018

BÁO CÁO THỐNG KÊ

KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN
I. THÔNG TIN CHUNG
1. Tên nhiệm vụ: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME
PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH
Thuộc: Chương trình vật liệu mới và cơng nghệ dược
2. Chủ nhiệm nhiệm vụ:
Họ và tên: Nguyễn Đại Hải
Ngày, tháng, năm sinh: 05/11/1984………Nam/ Nữ: Nam…………………………
Học hàm, học vị: Tiến sỹ……………………………………………………………..
Chức danh khoa học:……………………...Chức vụ: Trưởng phòng Vật liệu Y sinh
Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Mobile: 0939866778…………
Fax: 084-028-3838919992 ………………....Email:
Tên tổ chức đang công tác: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng……………………..
Địa chỉ tổ chức: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp. HCM……………………….
Địa chỉ nhà riêng: 285/5 Lê Văn Quới, Bình Trị Đơng, Quận Bình Tân, Tp. HCM...
3. Tổ chức chủ trì nhiệm vụ:
Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng………………….
Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Fax: 084-028-3838919992 ….
E-mail:
Website: .......................................................................................
Địa chỉ: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp. HCM……………………………….
Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Nguyễn Cửu Khoa…………………………………..
Số tài khoản: 3713.0.1056841.00000……………………………………………….
Kho bạc: Kho bạc nhà nước Quận 1, Tp. Hồ Chí Minh…………………………….
Tên cơ quan chủ quản đề tài: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng…………………..

iii


II. TÌNH HÌNH THỰC HIỆN

1. Thời gian thực hiện nhiệm vụ:
- Theo Hợp đồng đã ký kết: từ tháng 07 năm 2016 đến tháng 07 năm 2018
- Thực tế thực hiện: từ tháng 07 năm 2016 đến tháng 07 năm 2018
- Được gia hạn (nếu có): Khơng
2. Kinh phí và sử dụng kinh phí:
a) Tổng số kinh phí thực hiện: 920 tr.đ, trong đó:
+ Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 920 tr.đ.
+ Kinh phí từ các nguồn khác: 0 tr.đ.
b) Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học:
Số
TT
1
2
3

Theo kế hoạch
Thời gian
Kinh phí
(Tháng, năm)
(Tr.đ)
7/2016
460
9/2017
368
9/2018
92

Thực tế đạt được
Thời gian
Kinh phí

(Tháng, năm)
(Tr.đ)
7/2016
460
9/2017
368

Ghi chú
(Số đề nghị
quyết tốn)

c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi:
Đối với đề tài:
Đơn vị tính: Triệu đồng
Số
TT

Nội dung
các khoản chi

1

Trả công lao động
(khoa học, phổ thông)
Nguyên, vật liệu,
năng lượng
Thiết bị, máy móc
Xây dựng, sửa chữa
nhỏ
Chi khác

Tổng cộng

2
3
4
5

Theo kế hoạch
Tổng

NSKH

358,340

Thực tế đạt được
Nguồn
khác

Tổng

NSKH

358,340

358,340

358,340

487,110


487,110

487,110

487,110

74,550
920,000

74,550
920,000

74,550
920,000

74,550
920,000

Nguồn
khác

- Lý do thay đổi (nếu có):
Đối với dự án:
Đơn vị tính: Triệu đồng
Số
TT
1

Nội dung
các khoản chi


Theo kế hoạch
Tổng

NSKH

Thiết bị, máy móc

iv

Nguồn
khác

Thực tế đạt được
Tổng

NSKH

Nguồn
khác


2
3
4
5
6
7

mua mới

Nhà xưởng xây dựng
mới, cải tạo
Kinh phí hỗ trợ cơng
nghệ
Chi phí lao động
Ngun vật liệu,
năng lượng
Th thiết bị, nhà
xưởng
Khác
Tổng cộng

- Lý do thay đổi (nếu có):
3. Các văn bản hành chính trong q trình thực hiện đề tài/dự án:
(Liệt kê các quyết định, văn bản của cơ quan quản lý từ cơng đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh
phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực hiện... nếu có); văn bản của tổ
chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh ... nếu có)
Số
TT

1

2

3

4

5


6

Số, thời gian ban
hành văn bản
Văn bản Cơ quan
quản lý
Số 868/QĐ-SKHCN
ngày 16 tháng 10
năm 2015
Số 457/QĐ-SKHCN
ngày 13 tháng 7
năm 2016
Số 69/2016/HĐSKHCN ngày 18
tháng 7 năm 2016
Số 2758/SKHCNKHTC ngày 07
tháng 12 năm 2016
Số 801/SKHCNQLKH ngày 13
tháng 4 năm 2018
Văn bản của tổ
chức chủ trì
Số: 66/KHVLƯD,
ngày 07 tháng 06
năm 2018

Tên văn bản

Quyết định thành lập Hội đồng xét
duyệt đề tài nghiên cứu khoa học
Quyết định phê duyệt đề tài nghiên
cứu khoa học và phát triển công

nghệ
Hợp đồng thực hiện nhiệm vụ
nghiên cứu khoa học và cơng nghệ
V/V hướng dẫn sử dụng kinh phí
thực hiện nhiệm vụ khoa học và
công nghệ
Công văn nhắc nhở V/v quyết tốn
kinh phí và nộp báo cáo nghiệm
thu

V/v Đề nghị đánh giá, nghiệm thu
nhiệm vụ KH&CN cấp Thành phố

v

Ghi chú


4. Tổ chức phối hợp thực hiện nhiệm vụ:
Số
TT

Tên tổ chức
đăng ký theo
Thuyết minh

Nội dung
tham gia chủ
yếu


Tên tổ chức đã
tham gia thực
hiện

Sản phẩm
chủ yếu đạt
được

Ghi chú*

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
5. Cá nhân tham gia thực hiện nhiệm vụ:
(Người tham gia thực hiện đề tài thuộc tổ chức chủ trì và cơ quan phối hợp, khơng q 10
người kể cả chủ nhiệm)
Số
TT

Tên cá nhân
đăng ký theo
Thuyết minh

Tên cá
nhân đã
tham gia
thực hiện

Nội dung tham gia

chính

Sản phẩm chủ
yếu đạt được

1

Nguyễn Đại
Hải

Nguyễn
Đại Hải

Chủ nhiệm đề tài, tổng
hợp, khảo sát, định
hướng, đánh giá kết quả
và viết báo cáo kết quả

Quy trình bào
chế hệ liposomepaclitaxel

2

Nguyễn Cửu
Khoa

Nguyễn
Cửu Khoa

Đánh giá độ ổn định của

hệ liposome nang hóa
thuốc

Nâng cấp quy
trình tổng hợp
hệ liposome đã
nang hóa thuốc
trên quy mơ
100g/lơ

3

Trần Ngọc
Quyển

Trần Ngọc
Quyển

Đánh giá phân bố thuốc
trong mơ

Đánh giá tính an
toàn và thử
nghiệm trên
động vật

4

Trần Lê Bảo
Hà


Lê Ngọc
Thùy
Trang

Kiểm tra độc tính tế bào
của vật liệu mức độ in
vitro, đánh giá hoạt tính
ức chế tế bào ung thư

Đánh giá tính an
tồn và thử
nghiệm
trên động
vật

5

Trần Tường Vi Trần
Tường Vi

Thư kí khoa học, nghiên
cứu và khảo sát phương
pháp tạo liposome

Nghiên cứu và
khảo sát phương
pháp tạo
liposome, Viết
báo cáo


6

Phạm Nguyên
Đông Yên

Khảo sát và đánh giá cấu
trúc của hệ nano
liposome được tạo thành

Quy trình bào
chế hệ mang
thuốc liposome paclitaxcel quy

Phạm
Nguyên
Đông Yên

vi

Ghi
chú*


mơ phịng thí
nghiệm
7

Nguyễn Thị
Thịnh


Nguyễn
Thị Thịnh

Nghiên cứu tính chất hóa
lý, thiết lập công thức
thuốc và ổn định các
nguyên liệu

Đưa ra tiêu
chuẩn cơ sở,
định lượng hệ
liposome nang
hóa thuốc

8

Hồng Ngọc
Anh

Hồng
Ngọc Anh

Khảo sát và đánh giá cấu
trúc của hệ nano
liposome được tạo thành

Đánh giá cấu
trúc của hệ nano
liposome


9

Võ Nguyễn
Đăng Khoa

Võ
Nguyễn
Đăng
Khoa

Nghiên cứu tính chất hóa
lý, thiết lập công thức
thuốc và ổn định các
nguyên liệu, hiệu chỉnh
các yếu tố kỹ thuật nhằm
nâng cấp quy trình tổng
hợp hệ liposome đã nang
hóa thuốc trên quy mơ
100g/lơ

Nâng cấp quy
trình tổng hợp
hệ liposome đã
nang hóa thuốc
trên quy mơ
100g/lơ

10


Nguyễn Thành
Ln

Phạm Hịa
Sơn

Quy trình bào chế hệ
mang thuốc liposome paclitaxcel quy mơ
phịng thí nghiệm

Quy trình bào
chế hệ mang
thuốc liposome paclitaxcel quy
mơ phịng thí
nghiệm

- Lý do thay đổi ( nếu có): Thay đổi Trần Lê Bảo Hà qua Lê Ngọc Thùy Trang vì nơi thực
hiện khơng có dịng tế bào cần đo. Thay đổi Nguyễn Thành Luân qua Phạm Hòa Sơn do
Nguyễn Thành Luân chuyển cơng tác
6. Tình hình hợp tác quốc tế:
Số
TT

Theo kế hoạch
(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa
điểm, tên tổ chức hợp tác, số
đoàn, số lượng người tham gia...)

Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa

điểm, tên tổ chức hợp tác, số
đoàn, số lượng người tham gia...)

Ghi chú*

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
7. Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị:
Theo kế hoạch
Số
(Nội dung, thời gian, kinh phí, địa
TT
điểm )
1

Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian, kinh
phí, địa điểm )

vii

Ghi chú*


2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
8. Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu:

(Nêu tại mục 15 của thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát
trong nước và nước ngoài)
Thời gian
(Bắt đầu, kết thúc
- tháng … năm)
Theo kế
Thực tế
hoạch
đạt được
7/20167/20168/2016
8/2016

Số
TT

Các nội dung, công việc
chủ yếu
(Các mốc đánh giá chủ yếu)

1

Nội dung 1: Viết thuyết minh
đề tài

2

Nội dung 2: Nghiên cứu tính
chất hóa lý, thiết lập công
thức thuốc và ổn định các
nguyên liệu đầu vào


7/2016 –
10/2016

7/2016 –
10/2016

3

Nội dung 3: Quy trình bào
chế hệ mang thuốc liposome
mang paclitaxel quy mô 1
g/lô

9/2016 5/2017

9/2016 5/2017

4

Nội dung 4: Nâng cấp quy
trình tổng hợp hệ nano
liposome sử dụng lipid có
nguồn gốc từ đậu nành trên
quy mơ 100g/lơ

2/2017 –
12/2017

2/2017 –

12/2017

5

Nội dung 5: Dự kiến xây
dựng tiêu chuẩn cơ sở kiểm
nghiệm hệ phân tán nano

3/2017 –
1/2018

3/2017 –
1/2018

6

Nội dung 6: Khảo sát và đánh
giá tính an tồn và thử
nghiệm trên động vật.

9/2017 –
5/2018

10/2017 –
6/2018

viii

Người,
cơ quan

thực hiện
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi,
Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi, Võ
Nguyễn Đăng Khoa,
Nguyễn Thị Thịnh, Phạm
Hòa Sơn, Trần Nguyễn
Diễm Hương
Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải,
Trần Tường Vi, Phạm
Hòa Sơn, Phạm Ngun
Đơng n, Hồng Ngọc
Anh, Nguyễn Thị Ngọc
Trăm, Phan Ngọc Uyên
Thi,
Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi, Võ
Nguyễn Đăng Khoa,
Nguyễn Thị Thịnh,
Phạm Ngun Đơng
n, Hồng Ngọc Anh
Châu Nguyễn Trầm n,
Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi, Nguyễn
Cửu Khoa, Nguyễn Thị

Thịnh, Nguyễn Thị Ngọc
Trăm , Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi, Phạm
Hòa Sơn, Lê Ngọc Thùy
Trang, Trần Ngọc


7

Nội dung 7: Viết báo cáo
tổng kết và nghiệm thu

5/2018 –
7/2018

5/2018 –
7/2018

Quyển, Hoàng Ngọc
Anh, Đỗ Phương Đan,
Viện KHVLƯD
Nguyễn Đại Hải
Trần Tường Vi, Nguyễn
Anh Khoa,
Viện KHVLƯD

- Lý do thay đổi (nếu có): Tên nội dung 5 “Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở kiểm nghiệm hệ
phân tán nano” được thay đổi thành “Dự kiến xây dựng tiêu chuẩn cơ sở kiểm nghiệm hệ
phân tán nano” theo góp ý chỉnh sửa của hội đồng nghiệm thu đề tài.

III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ
1. Sản phẩm KH&CN đã tạo ra:
a) Sản phẩm Dạng I:
Số
TT
1

Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất
lượng chủ yếu
Sản phẩm đơng khơ liposome
được nang hóa thuốc paclitaxel

Đơn
vị đo
lọ 1g

Số lượng
100 lọ

Theo kế
hoạch
100 lọ

Thực tế
đạt được
100 lọ

- Lý do thay đổi (nếu có):
b) Sản phẩm Dạng II:
Số

TT

Tên sản phẩm

1

Quy trình bào chế
hệ liposomepaclitaxel

2

Tiêu chuẩn chất
lượng hệ nano
liposme nang hóa
paclitaxel

3

Báo cáo kết quả
đánh giá độc tính
cấp, phân bố thuốc
trong mơ, khả năng
ngăn chặn và tiêu
diệt khối tế bào ung
thư trên động vật

Yêu cầu khoa học
cần đạt
Theo kế hoạch
Thực tế

đạt được
Phương pháp bào
Quy trình bào chế hệ nano
chế hệ nano
liposome nang hóa thuốc ở
liposome nang hóa
quy mơ 100 g/lơ bằng
thuốc ở quy mơ 100 phương pháp hydrat hóa lớp
g/lơ
màng lipid và được giảm kích
thước bằng siêu âm kết hợp
đồng hóa áp suất cao với đầy
đủ các thông số kỹ thuật
Bảng tiêu chuẩn chất Xây dựng đầy đủ các chỉ tiêu
lượng hệ nano
chất lượng cho tiêu chuẩn cơ
liposme nang hóa
sở của sản phẩm nano
paclitaxel (dựa trên
liposme nang hóa paclitaxel
các phân tích đánh
giá kết quả đạt được)
An tồn trên mơ
Sản phẩm nghiên cứu chứng
hình thử nghiệm in
minh an toàn và hiệu quả trên
vitro và in vivo
mơ hình thử nghiệm in vitro
và in vivo


ix

Ghi
chú


- Lý do thay đổi (nếu có):
c) Sản phẩm Dạng III:
Số
TT
1

Tên sản phẩm
Bài báo Tạp
chí khoa học

Yêu cầu khoa học
cần đạt
Theo kế
Thực tế
hoạch
đạt được
01
01

Số lượng, nơi cơng bố
(Tạp chí, nhà xuất bản)
Bài thuộc ISI: International Journal of
Biomaterials


- Lý do thay đổi (nếu có):
d) Kết quả đào tạo:
Số
TT

Cấp đào tạo,
Chuyên ngành
đào tạo

Số lượng
Theo kế
Thực tế đạt
hoạch
được

1

Đại học

02

02

2

Thạc sĩ

01

01


3

Tiến sĩ

00

01

Ghi chú
(Thời gian kết thúc)
- Nguyễn Thị Yến Nhi (2018)
- Bùi Thị Thùy Trâm (2018)
- Nguyễn Thị Lan (2016)
- Lê Ngọc Thùy Trang (đang thực
hiện)

- Lý do thay đổi (nếu có):
đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp:
Số
TT

Kết quả
Theo
Thực tế
kế hoạch đạt được

Tên sản phẩm
đăng ký


Ghi chú
(Thời gian kết thúc)

- Lý do thay đổi (nếu có):
e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế
Số
TT

Tên kết quả
đã được ứng dụng

Thời gian

Địa điểm
(Ghi rõ tên, địa
chỉ nơi ứng dụng)

Kết quả
sơ bộ

1
2
2. Đánh giá về hiệu quả do nhiệm vụ mang lại:
a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ:
(Nêu rõ danh mục công nghệ và mức độ nắm vững, làm chủ, so sánh với trình độ công
nghệ so với khu vực và thế giới…)

x



Nhóm nghiên cứu nắm vững cơng nghệ quy trình bào chế thuốc bột pha tiêm Liposome
Paclitaxel từ lipid có nguồn gốc đậu nành có tiêu chuẩn, độ ổn định cao.
b) Hiệu quả về kinh tế xã hội:
(Nêu rõ hiệu quả làm lợi tính bằng tiền dự kiến do nhiệm vụ tạo ra so với các sản phẩm
cùng loại trên thị trường…)
Tạo tiền đề cho việc bào chế thuốc bột pha tiêm Liposome Paclitaxel trong nước, giảm chi
phí nhập khẩu.
3. Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của nhiệm vụ:
Số
TT
I

II

III

Nội dung
Báo cáo tiến độ
Lần 1
Lần 2
Báo cáo giám định
Lần 1
Nghiệm thu cơ sở

Thời gian
thực hiện

Ghi chú
(Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…)


24/01/2017
24/12/2017

Hồn thành đúng tiến độ so với thuyết minh
Hoàn thành đúng tiến độ so với thuyết minh

06/7/2017

Chủ trì: GS. TS. Lê Quan Nghiệm
Hồn thành đúng tiến độ so với thuyết minh

05/06/2018

Chủ trì: PGS.TS. Huỳnh Văn Hóa
Nghiệm thu cơ sở: đạt

Chủ nhiệm đề tài
(Họ tên, chữ ký)

Thủ trưởng tổ chức chủ trì
(Họ tên, chữ ký và đóng dấu)

Nguyễn Đại Hải

xi


MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC ................................................................................................................. xii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT........................................... xix
DANH MỤC CÁC BẢNG......................................................................................xxii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ................................................................ xxvi
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ xxix
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 1
1.1. Vật liệu nano và hệ nano liposome trong phân phối thuốc điều trị ung thư ........ 1
1.1.1. Vật liệu nano mang thuốc hướng đích ............................................................ 2
1.1.2. Hệ nano liposome trong phân phối thuốc điều trị ung thư ............................. 4
1.2. Các phương pháp bào chế hệ phân phối thuốc trên nền liposome thông dụng .11
1.2.1. Phương pháp hydrat hóa màng mỏng lipid .................................................. 11
1.2.2. Phương pháp tiêm ether ................................................................................ 13
1.2.3. Phương pháp tiêm ethanol ............................................................................ 13
1.2.4. Phương pháp bay hơi pha đảo ...................................................................... 14
1.2.5. Phương pháp thẩm tách bằng chất tẩy rửa.................................................... 14
1.3. Phương pháp đánh giá cấu trúc và độ ổn định của liposome ............................. 15
1.3.1. Đánh giá cảm quan ....................................................................................... 15
1.3.2. Phương pháp đánh giá hình thái học và kích thước hạt................................ 15
1.3.3. Thế zeta......................................................................................................... 17
1.3.4. Phương pháp đánh giá cấu trúc .................................................................... 18
1.3.5. Phương pháp đánh giá độ ổn định ................................................................ 18
1.3.6. Phương pháp đánh giá khả năng nang hóa và giải phóng hoạt chất ............. 19
1.4. Tổng quan về paclitaxel ..................................................................................... 20
1.4.1. Nguồn gốc..................................................................................................... 20
1.4.2. Tính chất hóa lý ............................................................................................ 21
1.4.3. Cơ chế tác động ............................................................................................ 21
xii


1.4.4. Dược động học ............................................................................................. 22
1.4.5. Dược lực học ................................................................................................ 23

1.4.6. Tương tác thuốc ............................................................................................ 23
1.4.7. Tác dụng phụ ................................................................................................ 24
1.4.8. Liều dùng ...................................................................................................... 25
1.4.9. Định tính, định lượng paclitaxel bằng HPLC ............................................... 28
1.5. Nghiên cứu bào chế hệ liposome mang thuốc paclitaxel ................................... 29
1.5.1. Nghiên cứu ngoài nước................................................................................. 29
1.5.2. Nghiên cứu trong nước ................................................................................. 37
1.6. Hệ phân phối thuốc liposome mang paclitaxel .................................................. 39
1.6.1. Hệ phân phối thuốc liposome mang paclitaxel đã được thương mại hóa
trên thế giới ............................................................................................................... 39
1.6.2. Một số hệ phân phối thuốc liposome đã được thương mại hóa trên thế giới40
1.7. Tổng quan tá dược trong bào chế hệ liposome mang thuốc điều trị ung thư ..... 44
1.7.1. Phospholipid ................................................................................................. 44
1.7.2. Cholesterol .................................................................................................... 47
1.7.3. Polysorbat 80 (Tween 80)............................................................................. 49
1.7.4. Manitol.......................................................................................................... 50
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 53
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 53
2.1.1. Bào chế và đánh giá tính chất hóa lý ............................................................ 53
2.1.2. Đánh giá tính an tồn và thử nghiệm trên động vật...................................... 55
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................... 58
Nội dung 2. Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập công thức thuốc và ổn định các
nguyên liệu đầu vào................................................................................................... 58
2.1. Quy trình định lượng paclitaxel trong hệ liposome bằng HPLC ....................... 58
2.1.1. Điều kiện sắc ký............................................................................................ 58
2.1.2. Chuẩn bị mẫu ................................................................................................ 59

xiii



2.1.3. Thẩm định quy trình định lượng bằng HPLC............................................... 59
2.2. Lựa chọn nguyên liệu tá dược đầu vào .............................................................. 61
2.3. Khảo sát, phân tích và đánh giá tương tác của hoạt chất với tá dược ................ 62
2.3.1. Tính tan ......................................................................................................... 62
2.3.2. Tính chất kết tinh, hiện tượng đa hình .......................................................... 62
2.4. Thiết lập công thức bào chế phù hợp với tính chất hóa lý hoạt chất – tá dược .63
Nội dung 3. Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome mang paclitaxel quy mô 1
g/lô ............................................................................................................................ 63
3.1. Nghiên cứu và khảo sát phương pháp tạo liposome .......................................... 63
3.1.1. Nghiên cứu khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên kích thước và sự ổn định
của hệ liposome ......................................................................................................... 63
3.1.2. Khảo sát tỷ lệ các thành phần cấu thành liposome ....................................... 65
3.2. Đánh giá cấu trúc của hệ nano liposome ............................................................ 68
3.2.1. Đánh giá tính chất ......................................................................................... 68
3.2.2. Kích thước và phân bố kích thước hạt .......................................................... 69
3.2.3. Đánh giá cấu trúc của hệ liposome ............................................................... 69
3.2.4. Khảo sát độ ổn định của hệ liposome ........................................................... 70
3.3. Nghiên cứu nang hóa thuốc vào hệ liposome .................................................... 71
3.3.1. Khảo sát lựa chọn dung mơi hỗ trợ làm tăng tính tan của paclitaxel vào
pha lipid trong quy trình bào chế .............................................................................. 71
3.3.2. Khảo sát tỷ lệ lượng dược chất được nang hóa vào hệ liposome ................. 71
3.3.3. Xác định dung môi tồn dư ............................................................................ 72
3.4. Đánh giá tính chất của hệ liposome được nang hóa thuốc sau đơng khơ .......... 73
3.4.1. Khả năng nang hóa hoạt chất........................................................................ 73
3.4.2. Khả năng phóng thích hoạt chất ................................................................... 75
3.5. Đánh giá độ ổn định của hệ liposome nang hóa thuốc....................................... 76
3.5.1. Độ ổn định vật lý .......................................................................................... 76
3.5.2. Độ ổn định hóa học ....................................................................................... 76

xiv



Nội dung 4. Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ nano liposome sử dụng lipid có
nguồn gốc từ đậu nành trên quy mô 100 g/lô ............................................................ 77
4.1. Hiệu chỉnh các yếu tố kỹ thuật nhằm nâng cấp quy trình bào chế hệ liposome
đã nang hóa thuốc trên quy mơ 100 g/lơ ................................................................... 77
4.2. Kiểm sốt và đánh giá tính chất hóa lý hệ liposome-paclitaxel ......................... 78
4.3. Đánh giá độ ổn định của hệ liposome nang hóa thuốc....................................... 78
4.3.1. Đánh giá độ ổn định...................................................................................... 79
4.3.2. Phương pháp lão hóa cấp tốc (dự đoán tuổi thọ của thuốc) ......................... 79
Nội dung 5. Tiêu chuẩn cơ sở kiểm nghiệm hệ phân tán nano (dự kiến) ................. 81
Nội dung 6. Khảo sát và đánh giá trính an tồn và thử nghiệm trên động vật .......... 81
6.1. Đánh giá độ độc tế bào của hệ mang thuốc và hiệu quả diệt tế bào ung thư của
hệ khi mang thuốc chống ung thư trên cơ sở in vitro................................................ 81
6.2. Xác định độc tính cấp của các mẫu bằng đường tiêm........................................ 82
6.2.1. Mẫu nghiên cứu ............................................................................................ 82
6.2.2. Động vật thí nghiệm ..................................................................................... 83
6.2.3. Xác định độc tính cấp ................................................................................... 83
6.3. Xác định phân bố thuốc trong mô bằng đường tiêm .......................................... 85
6.3.1. Động vật thí nghiệm ..................................................................................... 85
6.3.2. Phương pháp thực hiện ................................................................................. 86
6.4. Tác dụng chống ung thư ..................................................................................... 87
6.4.1. Động vật thí nghiệm ..................................................................................... 87
6.4.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 87
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 89
Nội dung 2. Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập công thức thuốc và ổn định các
nguyên liệu đầu vào................................................................................................... 89
2.1. Thẩm định phương pháp định lượng paclitaxel bằng HPLC ............................. 89
2.1.1. Tính tương thích hệ thống ............................................................................ 89
2.1.2. Tính đặc hiệu ................................................................................................ 90


xv


2.1.3. Tính tuyến tính.............................................................................................. 92
2.1.4. Độ lặp lại ...................................................................................................... 93
2.1.5. Độ đúng ........................................................................................................ 94
2.2. Kết quả lựa chọn nguyên liệu tá dược đầu vào .................................................. 95
2.2.1. Nguyên liệu paclitaxel .................................................................................. 95
2.2.2. Nguyên liệu tá dược...................................................................................... 96
2.3. Kết quả đánh giá sự tương tác giữa hoạt chất và tá dược .................................. 97
2.3.1. Tính tan của paclitaxel trong tá dược, dung mơi và dung dịch đệm ............ 97
2.3.2. Tính chất kết tinh, hiện tượng đa hình .......................................................... 98
2.4. Cơng thức bào chế phù hợp tạo hệ nano liposome mang thuốc paclitaxel ...... 100
Nội dung 3. Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome mang paclitaxel quy mô 1
g/lô ........................................................................................................................... 101
3.1. Kết quả khảo sát phương pháp tạo liposome ................................................... 101
3.1.1. Kết quả khảo sát phương pháp làm giảm và đồng nhất kích thước tiểu
phân

101

3.1.2. Kết quả khảo sát tỷ lệ các thành phần cấu thành liposome ........................ 105
3.2. Kết quả đánh giá cấu trúc và độ ổn định của hệ nano liposome sau đơng khơ115
3.3. Kết quả nang hóa thuốc vào hệ liposome......................................................... 118
3.3.1. Kết quả khảo sát lựa chọn dung môi hỗ trợ làm tăng tính tan của paclitaxel
vào pha lipid trong quy trình bào chế...................................................................... 118
3.3.2. Kết quả khảo sát tỷ lệ lượng dược chất được nang hóa vào hệ liposome ..118
3.3.4. Kết quả kiểm tra dung môi tồn dư trong sản phẩm liposome-paclitaxel
đơng khơ .................................................................................................................. 119

3.3.5. Quy trình bào chế hệ liposome nang hóa paclitaxel ................................... 122
3.4. Kết quả đánh giá tính chất của hệ liposome được nang hóa thuốc .................. 125
3.4.1. Kết quả đánh giá tính chất của hệ liposome-paclitaxel .............................. 125
3.4.2. Kết quả đánh giá khả năng nang hóa thuốc của liposome .......................... 128
3.4.3. Kết quả đánh giá khả năng nhả thuốc (phóng thích thuốc) ........................ 129

xvi


3.4.4. Kết quả phân tích tính chất hóa lý bào chế 3 lô liposome-paclitaxel ......... 131
3.5. Kết quả đánh giá độ ổn định của hệ liposome được nang hóa thuốc ............... 132
3.5.1. Kết quả đánh giá độ ổn định vật lý ............................................................. 132
3.5.2. Kết quả đánh giá độ ổn định hóa học ......................................................... 133
Nội dung 4. Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ nano liposome sử dụng lipid có
nguồn gốc từ đậu nành trên quy mô 100 g/lô .......................................................... 135
4.1. Kết quả hiệu chỉnh các yếu tố kỹ thuật ............................................................ 135
4.1.1. Kết quả khảo sát thời gian siêu âm ............................................................. 135
4.1.2. Kết quả khảo sát áp suất trong quá trình đồng nhất hóa ............................. 135
4.1.3. Kết quả khảo sát số chu kỳ đồng nhất hóa dưới áp suất cao ...................... 136
4.1.4. Kết quả khảo sát nhiệt độ trong quá trình đồng nhất hóa ........................... 137
4.1.5. Hình ảnh sản phẩm, bao bì ......................................................................... 142
4.2. Kết quả kiểm sốt và đánh giá tính chất hóa lý hệ liposome-paclitaxel .......... 142
4.2.1. Tính chất cảm quan..................................................................................... 142
4.2.2. Kích thước và phân bố kích thước hạt ........................................................ 142
4.2.3. Thế zeta....................................................................................................... 143
4.2.4. Kết quả đánh giá độ ổn định ....................................................................... 143
Nội dung 5. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm (dự kiến) ..................................................... 150
5.1. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô liposome-paclitaxel quy mô 100 g/lô .................... 150
5.2. Yêu cầu kỹ thuật kiểm nghiệm......................................................................... 152
5.2.1. Bán thành phẩm .......................................................................................... 152

5.2.2. Thành phẩm ................................................................................................ 152
5.3. Phương pháp thử .............................................................................................. 153
5.3.1. Phương pháp thử cho các chỉ tiêu kiểm nghiệm bán thành phẩm .............. 153
5.3.2. Phương pháp thử cho các chỉ tiêu kiểm nghiệm thành phẩm ..................... 155
Nội dung 6. Khảo sát và đánh giá tính an tồn và thử nghiệm trên động vật ......... 165
6.1. Kết quả tác dụng độc tính tế bào của hệ mang thuốc và hiệu quả diệt tế bào
ung thư của hệ khi mang thuốc chống ung thư trên cơ sở in vitro.......................... 165

xvi
i


6.2. Độc tính cấp ..................................................................................................... 167
6.2.1. Mẫu Placebo ............................................................................................... 167
6.2.2. Mẫu Anzatax............................................................................................... 167
6.2.3. Mẫu Liposome-PTX ................................................................................... 168
6.2.4. Kết luận....................................................................................................... 169
6.3. Phân bố thuốc trong mô ...................................................................................... 170
6.4. Kết quả đánh giá tác dụng trên khối u chuột mang tế bào ung thư MCF-7 ..... 173
6.4.1. Ảnh hưởng của Liposome-PTX trên kích thước khối u ............................. 173
6.4.2. Ảnh hưởng của Liposome-PTX trên trọng lượng chuột ............................ 174
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................... 177
4.1. Kết luận ............................................................................................................ 177
4.2. Kiến nghị .......................................................................................................... 179
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 180

xvi
ii



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Từ tiếng anh
ACS
American Chemical Society

Nghĩa tiếng việt
Hội hóa học Hoa Kỳ

AFM

Atomic Force Microscope

Kính hiển vi lực nguyên tử

CHF

Congestive heart failure

Suy tim sung huyết

CPA

Cyclophosphamide

CTAB

Cetyltrimethylamnonium
bromide


DDS

Drug delivery system

Hệ thống phân phối thuốc

DLS

Dynamic Light Scattering

Tán xạ ánh sáng động học

DNA

Deoxyribonucleic acid

DSC

Differential scanning
calorimetry

Phân tích nhiệt vi sai

EPR

Enhanced Permeability and
Retention

Hiệu ứng tăng cường tính thấm
và thời gian lưu giữ


FDA

Food and Drug
Administration

Cục quả lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ

GUV

Giant unilamellar vesicle

Liposome đơn lớp khổng lồ

HDL

High-density lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng cao

HPLC

High Performance Liquid
Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

ICH


International Conference on
Harmonization

IP

Intraperitoneal

Hội nghị quốc tế về hài hịa hóa
các thủ tục đăng ký dược phẩm
sử dụng cho con người
Tiêm phúc mô

IV

Intravenous

Tiêm tĩnh maAạch

LD0

Lethal Dose, 0%

Liều dưới liều chết

LD16

Lethal Dose, 16%

Liều gây chết 16%


LD50

Lethal Dose, 50%

Liều chết 50%

LD84

Lethal Dose, 84%

Liều gây chết 84%

xix


LD100

Lethal Dose, 100%

Liều chết tuyệt đối

LOD

Limit of Detection

Giới hạn phát hiện

LOQ

Limit of Quantification


Giới hạn định lượng

Lp-PTX

Liposome paclitaxel

Liposome nang hóa paclitaxel

LUV

Large unilamellar vesicle

Liposome đơn lớp loại lớn

OECD

Organsation for Economic
Co-operation and
Development

Tổ chức Hợp tác và Phát triển
Kinh tế

MLV

Multilamellar vesicle

Liposome nhiều lớp đồng trục


MPS

Mononuclear Phagocytic
System

Hệ thống thực bào đơn nhân

MTT

3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)
2, 5-diphenyl tetrazolium
bromide

MUV

Medium unilamellar vesicle

Liposome đơn lớp loại vừa

MVV

Multivesicular vesicle

Liposome chứa liposome

MWCO

Molecular weight cut off

Chọn lọc khối lượng phân tử


NCI

National Cancer Institute

Viện Ung thư Quốc gia

NF

National Formulary

Hiệp hội Dược Quốc gia

OLV

Oligolamellar vesicle

Liposome đa lớp đồng trục

PBS

Phosphate Buffered Saline

Dung dịch đệm phosphat

PE

Phosphatidyl ethanolamine

PEG


Polyethylene glycol

PDI

Polydispersity index

Chỉ số đa phân tán

PO

Per os

Đường uống

Rt

Room temperature

Nhiệt độ phòng

RSD

Relative Standards Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

SCRPE

Supercritical reverse phase

evaporation method

Phương pháp bốc hơi pha đảo
siêu tới hạn

SD

Standards Deviation

Độ lệch chuẩn

SUV

Small unilamellar vesicle

Đơn lớp loại nhỏ

xx


Tiêu chuẩn cơ sở

TCCS
TEM

Transmission Electron
Microscope

Kính hiển vi điện tử truyền qua


TI

Therapeutic index

Chỉ số điều trị

Tm

Nhiệt độ chuyển pha

Ts

Nhiệt độ sôi

ULN

Upper limit of normal

Giới hạn trên của giá trị xét
nghiệm bình thường

USDA

United States Department of
Agriculture

Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ

USP


United States Pharmacopoeia

Dược điển Hoa Kỳ

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

xxi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại liposome dựa theo kích thước và số lớp phospholipid ..... 6
Bảng 1.2. Tương tác của paclitaxel với mộ số loại thuốc khác ...................... 23
Bảng 1.3. Liều khuyến cáo cho việc dùng paclitaxel ở bệnh nhân bị suy gan
dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ............................................................. 27
Bảng 1.4. Các chế phẩm liposome mang thuốc chống ung thư đang trong giai
đoạn thử nghiệm lâm sàng............................................................................... 33
Bảng 1.5. Một chế phẩm liposome lưu thông trên thị trường ......................... 39
Bảng 1.6. Các chế phẩm liposome mang thuốc chống ung thư được phê chuẩn
trên thị trường .................................................................................................. 40
Bảng 1.7. Liều dùng manitol gây chết 50% động vật thử nghiệm .................. 51
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong bào chế hệ liposome-paclitaxel ............ 53
Bảng 2.2. Dung môi sử dụng trong bào chế hệ liposome-paclitaxel .............. 54
Bảng 2.3. Trang thiết bị sử dụng trong bào chế hệ liposome mang thuốc
paclitaxel ......................................................................................................... 54
Bảng 2.4. Hóa chất, thuốc thử đánh giá tính an tồn và thử nghiệm trên động

vật .................................................................................................................... 56
Bảng 2.5. Trang thiết bị sử dụng để đánh giá tính an toàn và thử nghiệm trên
động vật ........................................................................................................... 57
Bảng 2.6. Thông số chạy chế độ gradient ....................................................... 58
Bảng 2.7. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm ........... 78
Bảng 3.1. Kết quả đánh giá tính tương thích hệ thống của mẫu chuẩn
paclitaxel .......................................................................................................... 89
Bảng 3.2. Bảng nhận xét tính tương thích hệ thống của phương pháp định
lượng paclitaxel ............................................................................................... 90
Bảng 3.3. Kết quả xác định tính đặc hiệu ....................................................... 91
Bảng 3.4. Kết quả đo diện tích đỉnh ở các nồng độ (n=3) .............................. 92
xxii


Bảng 3.5. Kết quả xác định độ lặp lại của phương pháp định lượng paclitaxel
......................................................................................................................... 94
Bảng 3.6. Kết quả xác định độ đúng của phương pháp định lượng paclitaxel94
Bảng 3.7. Bảng kiểm nghiệm nguyên liệu paclitaxel...................................... 95
Bảng 3.8. Tiêu chuẩn nguyên liệu tá dược ...................................................... 96
Bảng 3.9. Kết quả khảo sát tính tan của paclitaxel trong tá dược (n = 3) ....... 97
Bảng 3.10. Độ tan của paclitaxel trong các dung môi (n = 3) ........................ 98
Bảng 3.11. Độ tan của paclitaxel trong các dung dịch đệm (n = 3) ................ 98
Bảng 3.12. Kết quả xác định thông số nhiệt động của tá dược và hỗn hợp tá
dược lipid (9:1) ................................................................................................ 99
Bảng 3.13. Kích thước và phân bố kích thước hạt liposome trước và sau khi
giảm kích thước (n = 3) ................................................................................. 103
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát dung môi hòa tan lipid .................................... 105
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát mơi trường hydrat hóa lớp màng lipid ............ 106
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát nhiệt độ hydrat hóa ......................................... 106
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát tỷ lệ lecithin:cholesterol .................................. 107

Bảng 3.18. Kết quả khảo sát tỷ lệ CTAB ...................................................... 108
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát tỷ lệ Tween 80................................................. 109
Bảng 3.20. Kết quả ảnh hưởng của tá dược tạo khung đến hình thức của bột
đơng khơ liposome (n = 3) ............................................................................ 111
Bảng 3.21. Kết quả đánh giá hệ liposome đông khô với các tỷ lệ manitol:lipid
khảo sát (n = 3) .............................................................................................. 112
Bảng 3.22. Đánh giá cấu trúc và độ ổn định của hệ nano liposome đông khô
(n = 3) ............................................................................................................ 116
Bảng 3.23. Kết quả khảo sát tỷ lệ paclitaxel nang hóa vào hệ liposome ...... 119
Bảng 3.24. Thời gian lưu, diện tích đỉnh, chiều cao đỉnh của methanol và
chloroform chuẩn (2000 ppm)....................................................................... 120
Bảng 3.25. Tính chất của liposome-paclitaxel đơng khơ (n = 3) .................. 125
xxiii


Bảng 3.26. Khối lượng paclitaxel toàn phần và khối lượng paclitaxel tự do128
Bảng 3.27. Dữ liệu khả năng phóng thích thuốc của hệ liposome-paclitaxel
....................................................................................................................... 129
Bảng 3.28. Dữ liệu khả năng phóng thích thuốc của ngun liệu paclitaxel 129
Bảng 3.29. Kết quả kiệm nghiệm 3 lô liposome-paclitaxel quy mô 1 g/lô (n =
3).................................................................................................................... 131
Bảng 3.30. Kết quả đánh giá độ ổn định vật lý của 3 lô liposome-paclitaxel
quy mô 1 g/lô (n = 3) ..................................................................................... 132
Bảng 3.31. Kết quả đánh giá độ ổn định hóa học của 3 lơ liposome-paclitaxel
quy mơ 1 g/lô (n = 3) ..................................................................................... 133
Bảng 3.32. Kết quả khảo sát thời gian siêu âm (n = 3) ................................. 135
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát áp suất trong quá trình đồng nhất hóa (n = 3). 136
Bảng 3.34. Kết quả khảo sát số chu kỳ đồng nhất hóa dưới áp suất cao (n = 3)
....................................................................................................................... 136
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát nhiệt độ trong q trình đồng nhất hóa (n = 3)

....................................................................................................................... 137
Bảng 3.36. Thông số hiệu chỉnh khi nâng cỡ lô lên quy mô 100 g/lô so sánh
với quy mơ 1 g/lơ .......................................................................................... 141
Bảng 3.37. Kích thước và phân bố kích thước hạt của 3 lơ liposome-paclitaxel
quy mơ 100 g/lô (n = 3)................................................................................. 142
Bảng 3.38. Giá trị thế zeta của 3 lô liposome-paclitaxel quy mô 100 g/lô... 143
Bảng 3.39. Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng của 3 lô thuốc bột pha
tiêm liposome-paclitaxel 100g/lô .................................................................. 144
Bảng 3.40. Kết quả khảo sát hàm lượng nước của 3 lô thuốc bột pha tiêm
liposome-paclitaxel 100g/lô .......................................................................... 144
Bảng 3.41. Kết quả kiểm tra ban đầu hàm lượng của 3 lô thuốc bột pha tiêm
liposome-paclitaxel 100g/lô .......................................................................... 145

xxiv


Bảng 3.42. Kết quả thử nội độc tố và độ vô khuẩn của liposome-paclitaxel
quy mô 100 g/lô............................................................................................. 147
Bảng 3.43. Kết quả phân tích hàm lượng paclitaxel tương ứng ở thời gian 0, 3,
6 và 12 tháng ở 3 lô tổng hợp liposome-pacliaxel quy mô 100 g/lô ............. 147
Bảng 3.44. Kết quả theo dõi hàm lượng 3 mẫu thử từ 3 lơ tổng hợp 100 g/lơ ở
điều kiện lão hóa cấp tốc ............................................................................... 148
Bảng 3.45. Bảng tính tuổi thọ mẫu thử từ lô Lp-PTX01_100 theo phương
pháp Van’t Hoff ............................................................................................ 148
Bảng 3.46. Bảng tính tuổi thọ mẫu thử từ lơ Lp-PTX02_100 theo phương
pháp Van’t Hoff ............................................................................................ 148
Bảng 3.47. Bảng tính tuổi thọ mẫu thử từ lô Lp-PTX03_100 theo phương
pháp Van’t Hoff ............................................................................................ 149
Bảng 3.48. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô liposome-paclitaxel quy mô 100 g/lô (n
=3 ) ................................................................................................................ 150

Bảng 3.49. Cách pha hỗn dịch chuẩn đối chiếu ............................................ 154
Bảng 3.50. Lượng mẫu thử cần dùng cho một lần thử nghiệm đối với chế
phẩm là chất rắn ............................................................................................ 158
Bảng 3.51. Phép thử giới hạn cho nội độc tố vi khuẩn ................................. 160
Bảng 3.52. Phép thử bán định lượng cho nội độc tố vi khuẩn ...................... 161
Bảng 3.53. Bảng kết quả kiểm tra độc tính gây độc trên tế bào MCF-7....... 164
Bảng 3.54. Kết quả khảo sát độc tính bất thường đường tiêm tĩnh mạch đuôi
chuột của mẫu Placebo (Khảo sát được lập lại 2 lần, 5 chuột/lần) ............... 165
Bảng 3.55. Kết quả khảo sát độc tính cấp đường tiêm tĩnh mạch đi chuột
của mẫu Anzatax ........................................................................................... 166
Bảng 3.56. Kết quả khảo sát độc tính cấp đường tiêm tĩnh mạch đi chuột
của mẫu Liposome-PTX ............................................................................... 167

xxv