.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THỊ NGỌC BÍCH

KHẢO SÁT TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TIẾT NIỆU
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ
KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI - GLUCOSE 2

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THỊ NGỌC BÍCH

KHẢO SÁT TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TIẾT NIỆU
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 SỬ DỤNG THUỐC ỨC CHẾ
KÊNH ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI - GLUCOSE 2

NGÀNH: NỘI TIẾT
MÃ SỐ: 62 72 20 15

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS.BS NGUYỄN THY KHUÊ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

LỜI CẢM ƠN
Trong q trình học tập, thực hành và hồn thiện luận văn, tơi đã nhận được sự
động viên, khuyến khích và tạo điều kiện giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cơ, anh chị
bạn bè đồng nghiệp và gia đình.
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cám ơn đến quý thầy cô bộ môn Nội tiết, trường Đại

học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy dỗ, hướng dẫn tơi nhiều kiến thức cũng
như kinh nghiệm lâm sàng, cho tôi những hành trang hữu ích trong cơng việc hành
nghề Y sau này.
Và đặc biệt, tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến PGS.TS.BS
Nguyễn Thy Khuê, người cô đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, sửa chữa và giúp
đỡ tôi tiến hành các hoạt động nghiên cứu khoa học để hoàn thành luận văn này.
Với thời gian và nhân lực nghiên cứu còn hạn chế, thực tiễn lâm sàng lại vô
cùng sinh động, luận văn không tránh khỏi những thiếu sót, tơi rất mong nhận được các
ý kiến đóng góp q báu từ các thầy cơ, anh chị và bạn bè đồng nghiệp.

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả và phân tích nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong
bất kì cơng trình nghiên cứu nào khác.

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày

tháng

Người thực hiện đề tài

Hà Thị Ngọc Bích

.


năm 2022


.

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT...................................................................................i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT................................................................iii
DANH MỤC BẢNG...............................................................................................iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ...........................................................................................v
DANH MỤC SƠ ĐỒ..............................................................................................vi
DANH MỤC HÌNH...............................................................................................vii
MỞ ĐẦU..................................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU....................................................................................3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................4
1.1. Tổng quan về thuốc ức chế kênh đồng vận natri - glucose 2 (SGLT2i)..............4
1.2. Nhiễm trùng tiết niệu........................................................................................14
1.3. Nhiễm trùng tiết niệu và nhóm thuốc SGLT2i.................................................23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................27
2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................27
2.2. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................27
2.3. Cỡ mẫu.............................................................................................................27
2.4. Kỹ thuật chọn mẫu...........................................................................................27
2.5. Tiêu chí chọn vào.............................................................................................27
2.6. Tiêu chí loại trừ................................................................................................27
2.7. Quy trình theo dõi.............................................................................................28
2.8. Định nghĩa biến số............................................................................................29
2.9. Thu thập dữ liệu...............................................................................................39
2.10. Phân tích dữ liệu.............................................................................................39
2.11. Y đức..............................................................................................................40


.


.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................41
3.1. Phác thảo kết quả..............................................................................................41
3.2. Đặc điểm dân số nghiên cứu.............................................................................42
3.3. Nhiễm trùng tiết niệu xuất hiện sau khi dùng thuốc SGLT2i...........................49
3.4. Phân tích các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng
SGLT2i.................................................................................................................... 53
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.....................................................................................59
4.1. Đặc điểm cơ bản của dân số.............................................................................59
4.2. Nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i................................................68
4.3. Phân tích các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng
SGLT2i.................................................................................................................... 73
4.4. Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu............................................................79
KẾT LUẬN............................................................................................................81
KIẾN NGHỊ...........................................................................................................82
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

ADA

American Diabetes Assocition

ASB

Asymptomatic bacteriuria

BN

Bệnh nhân

BTMXV

Bệnh tim mạch xơ vữa

BVMĐTĐ

Bệnh võng mạc đái tháo đường
Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in

CANVAS

Type 2 Diabetes
Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with


CREDENCE

Established Nephropathy Clinical Evaluation
Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in

CVD-REAL

New Users of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors

DAPA-CKD

Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease
Sử dụng chuyển đổi từ dapagliflozin sang empagliflozin

Dapa<=>Empa

và ngược lại

DDP-4

Dipeptidyl peptidase 4

DECLARE TIMI-58

Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2
Diabetes

DKA


Diabetic ketoacidosis

ĐTĐ

Đái tháo đường

eGFR

Estimated Glomerular Filtration Rate

EMA

European Medicines Agency

EMPA-REG

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in

.


.

ii

OUTCOME

Type 2 Diabetes

FDA


Food and Drug Administration

GLP-1

Glucagon like peptide-1

GUTI

Genitourinary tract infection

HDL-C

High density lipoprotein cholesterol

HR

Hazard ratio

KTC

Khoảng tin cậy

lb LDL-C

Large buoyant low density lipoprotein cholesterol

LDL-C

Low density lipoprotein cholesterol


LUTS

Lower urinary tract syndrome

MACE

Major adverse cardiovascular events

MET

Metformin

OR

Odds ratio

RLLM

Rối loạn lipid máu

sd LDL-C

Small dense low density lipoprotein cholesterol

SGLT

Sodium - glucose cotransporter

SGLT2i


Sodium-glucose 2 cotransporter inhibitor

SU

Sulfonylurea

TG

Triglyceride

THA

Tăng huyết áp

TPTNT

Tổng phân tích nước tiểu

UCMC

Ức chế men chuyển

UCTT

Ức chế thụ thể

UTI

Urinary tract infection


.


.

iii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT

American Diabetes Association

Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Asymptomatic bacteriuria

Tiểu vi khuẩn không triệu chứng

Diabetic ketoacidosis

Nhiễm toan ceton đái tháo đường

Estimated Glomerular Filtration Rate

Độ lọc cầu thận ước đoán

European Medicines Agency


Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
Hoa Kỳ

Genitourinary tract infection

Nhiễm trùng niệu dục

High Density Lipoprotein Cholesterol

Cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao

Low Density Lipoprotein Cholesterol

Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp

Lower urinary tract syndrome

Hội chứng đường tiết niệu dưới

Major adverse cardiovascular events

Biến cố tim mạch nghiêm trọng

Sodium-glucose 2 cotransporter
inhibitor


Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển
natri-glucose 2

Sodium-glucose cotransporter

Kênh đồng vận chuyển natri - glucose

Urinary tract infection

Nhiễm trùng tiết niệu

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1-1: Triệu chứng lâm sàng.............................................................................17
Bảng 1-2: Lựa chọn kháng sinh đầu tay điều trị nhiễm trùng tiết niệu....................22
Bảng 1-3: Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu của các thuốc SGLT2i.................................26
Bảng 3-1: Đặc điểm nhân trắc dân số nghiên cứu...................................................42
Bảng 3-2: Đặc điểm lâm sàng dân số nghiên cứu....................................................43
Bảng 3-3: Tiền sử nhiễm trùng tiết niệu phân bố theo giới.....................................44
Bảng 3-4: Đặc điểm thuốc điều trị...........................................................................47
Bảng 3-5: Đặc điểm cận lâm sàng dân số nghiên cứu.............................................48
Bảng 3-6: Tần suất các triệu chứng lâm sàng..........................................................50
Bảng 3-7: Đặc điểm chẩn đoán nhiễm trùng tiết niệu..............................................51

Bảng 3-8: Đặc điểm xét nghiệm nước tiểu..............................................................52
Bảng 3-9: Sự khác biệt về lâm sàng ở nhóm có và khơng có nhiễm trùng tiết niệu.53
Bảng 3-10: Đặc điểm về sử dụng SGLT2i ở hai nhóm............................................55
Bảng 3-11: Đặc điểm cận lâm sàng liên quan nhiễm trùng tiết niệu........................56
Bảng 3-12: Mơ hình hồi quy đa biến.......................................................................57
Bảng 3-13: Mơ hình dự đoán nhiễm trùng tiết niệu sau khi sử dụng SGLT2i.........58
Bảng 4-1: Tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu......................................68
Bảng 4-2: Tỷ lệ sự kiện gợi ý nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu................71
Bảng 4-3: Đặc điểm nhiễm trùng tiết niệu qua các nghiên cứu...............................72
Bảng 4-4: Tần suất cấy nước tiểu dương tính qua các nghiên cứu..........................73

.


.

v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3-1: Tần suất bệnh đồng mắc.....................................................................45
Biểu đồ 3-2: Đặc điểm sử dụng SGLT2i.................................................................46
Biểu đồ 3-3: Biểu đồ Venn phân loại nhiễm trùng tiết niệu....................................49
Biểu đồ 3-4: Nhiễm trùng tiết niệu và các bệnh đi kèm...........................................54
Biểu đồ 3-5: Sự khác biệt về đặc điểm thuốc điều trị giữa hai nhóm......................54
Biểu đồ 3-6: Tỷ số số chênh hiệu chỉnh của các yếu tố nguy cơ.............................58

.


.


vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1-1: Chẩn đoán nhiễm trùng tiết niệu ...........................................................19
Sơ đồ 2-1: Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................28
Sơ đồ 3-1: Phác thảo kết quả nghiên cứu.................................................................41

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1-1: Cơ chế hoạt động các kênh SGLT.............................................................6
Hình 1-2: SGLT2i và nhiễm trùng tiết niệu.............................................................23

.


.

8

MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển xã hội, tuổi thọ gia tăng thì tỷ lệ bệnh đái tháo đường
(ĐTĐ) hiện nay ngày càng tăng cao. Theo Liên đoàn Đái tháo đường thế giới (IDF),
khoảng 463 triệu người lớn mắc ĐTĐ vào năm 2019 và con số này có thể lên đến

700 triệu người vào năm 2045 1. ĐTĐ là một bệnh lý mạn tính, phức tạp, biến
chứng đa cơ quan, đòi hỏi điều trị và theo dõi lâu dài. Các biến chứng mạn tính của
ĐTĐ như bệnh lý mạch máu não, bệnh mạch vành, tổn thương thận, loét chân,…
đang trở thành gánh nặng của xã hội nói chung và ngành y tế nói riêng.
ĐTĐ típ 2 là yếu tố nguy cơ chính của các bệnh lý tim mạch và sự hiện diện
đồng thời của ĐTĐ và bệnh tim mạch làm gia tăng nguy cơ tử vong. Hiện nay có rất
nhiều nhóm thuốc hạ đường huyết được ra đời trong đó nổi bật là thuốc ức chế kênh
đồng vận chuyển natri - glucose 2 (SGLT2i) vừa có tác động hạ đường huyết, vừa
có những lợi ích trên tim mạch và thận đã được báo cáo qua các cơng trình nghiên
cứu lớn. Ngồi ra, nhóm thuốc này được dung nạp khá tốt. Đó là những điểm lợi thế
của SGLT2i so với các thuốc hạ đường huyết khác. Tuy nhiên bệnh nhân (BN) cũng
đối diện với nguy cơ nhiễm trùng niệu dục (GUTI), tăng LDL-C, họai tử Fournier,
gãy xương hay nhiễm ceton với mức đường huyết bình thường 2.
Thuật ngữ nhiễm trùng niệu dục bao gồm nhiễm trùng tiết niệu (UTI) và
nhiễm trùng sinh dục. Giả thuyết tăng đường niệu, tăng sự bám dính của vi khuẩn,
sự suy giảm của hệ miễn dịch hay là biến chứng bàng quang thần kinh của ĐTĐ
góp phần làm cho BN ĐTĐ tăng nguy cơ GUTI hơn so với dân số chung 3. Với cơ
chế tăng thải đường ra nước tiểu, nhóm thuốc SGLT2i được cho là có liên quan đến
GUTI. Các báo cáo đều thấy rằng hầu hết các chẩn đoán thường là viêm bàng
quang, viêm niệu đạo, viêm âm hộ - âm đạo hay viêm quy đầu với mức độ nhẹ và
dễ bị bỏ qua. Tuy nhiên vào năm 2015, Cục quản lý Dược và Thực phẩm Hoa Kỳ
(FDA) báo cáo có 19 ca viêm đài bể thận biến chứng nhiễm trùng huyết sau khi sử
dụng SGLT2i 4 và từ đó các bác sĩ cũng quan tâm nhiều hơn đến vấn đề này, đặc

.


.

9


biệt là UTI vì có thể diễn biến nặng trên cơ địa ĐTĐ nếu phát hiện trễ và không
điều trị. Do vậy, trên thông tin kê toa của SGLT2i cũng dán nhãn về tác dụng phụ
này với tỷ lệ mắc UTI dao động từ 4 - 9,3% tuỳ vào từng loại thuốc khác nhau trong
nhóm 5-8. Các yếu tố nguy cơ kinh điển của UTI đã được xác định bao gồm nữ giới,
hoạt động tình dục, sử dụng dụng cụ tránh thai hay thuốc diệt tinh trùng, tiền sử
UTI trước đó, tiền sử gia đình có người thân trực hệ mắc UTI, suy giảm miễn dịch
hay các bệnh lý đường tiết niệu như sỏi, phì đại tuyến tiền liệt,… 9. Bên cạnh đó trên
dân số đặc biệt như BN ĐTĐ có sử dụng SGLT2i, các nhà nghiên cứu cịn đặt ra
câu hỏi liệu có mối liên quan nào giữa việc kiểm sốt đường huyết thơng qua chỉ số
HbA1c hay thời gian sử dụng SGLT2i trên tỷ lệ mắc của UTI hay khơng.
Trên thế giới đã có nhiều dữ liệu về tính an tồn của nhóm thuốc mới này,
đặc biệt là nguy cơ mắc UTI. Cụ thể từ các cơng trình lớn như DECLARE-TIMI 58
hay EMPA-REG OUTCOME đến những nghiên cứu tại các quốc gia phương Tây
như nghiên cứu của tác giả Johnsson, Benjamin và Varshney tại Hoa Kỳ hay tác giả
Gadzhanova tại Úc

10-15

. Ở các quốc gia Châu Á, cũng đã có nhiều nghiên cứu về

vấn đề này tại Trung Quốc, Đài Loan hay Philippine16-18. Trong một cuộc khảo sát
về tính an tồn của dapagliflozin được tác giả Nguyễn Vĩnh Nam cơng bố vào đầu
năm 2022 có đề cập đến tác dụng phụ UTI, tuy nhiên tác giả không đi vào phân tích
sâu đặc điểm và các yếu tố liên quan. Tóm lại ở Việt Nam, cho đến thời điểm hiện
tại chưa có nghiên cứu nào khảo sát về tỷ lệ UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i
và các yếu tố liên quan ở phòng khám ngoại trú. Từ các vấn đề trên, chúng tôi quan
tâm và thực hiện nghiên cứu này với hy vọng có thêm cơ sở để các nhà lâm sàng
hiểu rõ hơn về đặc điểm cũng như những nhóm dân số có nguy cơ cao, nhằm góp
phần vào q trình theo dõi và điều trị cho người bệnh.


.


.

10

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát tỷ lệ nhiễm trùng tiết niệu và các
yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sử dụng thuốc ức chế kênh đồng
vận chuyển natri - glucose 2” tại phòng khám chuyên khoa Nội tiết thuộc Cơng ty
trách nhiệm hữu hạn y tế Hồ Hảo, Thành phố Hồ Chí Minh từ 1/2016 đến 5/2021
với ba mục tiêu chuyên biệt sau:
1. Khảo sát tỷ lệ mắc UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i ở BN ĐTĐ típ
2.
2. Khảo sát các yếu tố nguy cơ của UTI xuất hiện sau khi sử dụng SGLT2i.

.


.

11

CHƯƠNG 1: TỔNG

QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về thuốc ức chế kênh đồng vận natri - glucose 2 (SGLT2i)

1.1.1. Lịch sử
Vào thời điểm các kênh đồng vận natri - glucose (SGLT) được phát hiện,
một chất ức chế SGLT được gọi là phlorizin đã được nghiên cứu từ những năm đầu
của thế kỉ 18 19. Vào năm 1835, các nhà hoá học người Bỉ là Laurent-Guillaume de
Koninck cùng với Jean Servais Stas đã phát hiện ra một glycoside dạng tinh thể có
tên là phloridzine sau này gọi là phlorizin có nguồn gốc từ vỏ rễ của cây táo. Sau
hai năm ra đời thì các nhà khoa học mới bắt tay vào nghiên cứu tác dụng của nó.
Ban đầu phlorizin được Koninck thử nghiệm như một chất có thể hạ sốt và từ đó
các giáo sư khoa học trong đó có Freiherr Josep von Mering bắt đầu quan tâm đến
hợp chất này hơn. Đến năm 1886, giáo sư người Đức, Von Mering nhận thấy
phlorizin làm xuất hiện đường trong nước tiểu và làm giảm đường huyết ở chó. Và
mãi đến hơn 130 năm sau khám phá ban đầu của Von Mering, thử nghiệm lâm sàng
đầu tiên dựa trên cơ chế này được công bố 20.
Ngay từ năm 1933, phlorizin đã bắt đầu được thử nghiệm trên người, mặc dù
với số lượng rất ít và các nhà khoa học phát hiện ra rằng nó có thể làm tăng lượng
glucose trong nước tiểu, giảm mức độ glucose trong máu

21

. Năm 1995, các nhà

nghiên cứu của Viện Quốc gia về Đái tháo đường, bệnh tiêu hóa và bệnh thận Hoa
Kỳ (NIDDK) đã phát hiện ra rằng phlorizin ức chế cả hai kênh SGLT1 và SGLT2
19

. Khi nghiên cứu nhiều hơn về phlorizin và các kênh SGLTs, các nhà khoa học

bắt đầu chú ý đến việc sử dụng phlorizin như một phương pháp điều trị bệnh ĐTĐ.
Phlorizin có sinh khả dụng đường uống rất kém và bị phân huỷ trong đường tiêu
hố nên vì vậy mặc dù có đặc tính có lợi trên người bệnh ĐTĐ nhưng phlorizin

khơng thích hợp để phát triển thành một loại thuốc để sử dụng trong lâm sàng 22.
Tuy nhiên sự khám phá ra tác dụng của phlorizin đóng vai trị tiền đề quan trọng

.


.

12

cho sự phát minh ra các thuốc SGLT2i hiện nay, trong đó dapagliflozin là hợp chất
c-glycoside được cơng bố đầu tiên 23.
Nhóm thuốc SGLT2i đã và đang được nghiên cứu rộng rãi trong các thử
nghiệm lâm sàng về tính an tồn và hiệu quả trong việc kiểm sốt đường huyết ở
BN ĐTĐ típ 2 và hơn thế nữa là lợi ích trên tim mạch hay trên thận. Thuốc SGLT2i
đầu tiên được FDA chấp thuận trong điều trị ĐTĐ tại Hoa Kỳ là canagliflozin (năm
2013), sau đó là dapagliflozin và empagliflozin (năm 2014), ertugliflozin (năm
2017), trong khi đó ba loại thuốc ipragliflozin, luseogliflozin và tofogliflozin chỉ
mới được chấp nhận tại thị trường Nhật Bản

24,25

. Thuốc SGLT2i có thể được sử

dụng phối hợp với các loại thuốc hạ đường huyết dạng uống hoặc dạng tiêm khác,
bao gồm cả insulin 21,19,26.
1.1.2. Cơ chế nhóm thuốc SGLT2i
Ở người bình thường, khoảng 180 lít huyết tương mỗi ngày được lọc qua
màng đáy mao mạch cầu thận và đi vào lịng ống. Thận đóng vai trị quan trọng
trong việc ổn định nồng độ đường huyết trung bình trong khoảng 90 - 100 mg/dl

trong một ngày bằng cách tái hấp thu lượng glucose mà nó lọc, khoảng 180 g/24 giờ
27

. Tại thận, việc tái hấp thu glucose được thực hiện thông qua hai kênh vận chuyển.

Một protein có khả năng chuyên chở glucose chủ động qua màng tế bào là SGLT có
nhiệm vụ vận chuyển glucose từ ống thận vào trong tế bào biểu mô ống thận. Trong
khi đó chất vận chuyển glucose thụ động (GLUT) thì đưa glucose qua màng đáy
vào mao mạch quanh ống thận theo gradient nồng độ. Ở người, có sáu đồng dạng
của SGLT được tìm thấy. Kênh SGLT2 hoạt động ở ống lượn gần đoạn 1 và 2, tái
hấp thu hơn 90% lượng glucose trong dịch lọc, còn kênh SGLT1 tái hấp thu lượng
glucose còn lại trong ống lượn gần đoạn 3 28. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu trên
những con chuột bị loại bỏ kênh SGLT2, người ta quan sát thấy kênh SGLT1 đã bù
trừ và tái hấp thu tới 35% lượng glucose đã lọc. Sự tái hấp thu glucose của SGLT2
được tăng lên 30% trong những trường hợp tăng đường huyết, mặc dù vẫn chưa rõ
sự biểu hiện của các kênh SGLT2 có tăng ở BN ĐTĐ hay khơng 21, 28.

.


.

13

Hình 1-1: Cơ chế hoạt động các kênh SGLT 29
Thuốc SGLT2i ức chế kênh SGLT2 làm giảm 30 - 50% việc tái hấp thu
glucose từ dịch lọc và do đó làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu khoảng 60 - 100
g mỗi ngày 29. Điều này giúp kiểm soát tình trạng tăng đường huyết. Đào thải 60 100 g glucose dư thừa tương ứng với 240 - 400 kcal năng lượng mất đi của cơ thể,
thúc đẩy quá trình giảm cân 30. Cải thiện cân nặng, đặc biệt là giảm tích tụ mỡ ở
bụng góp phần giảm tình trạng đề kháng insulin và cải thiện tình trạng chuyển hóa

khác như huyết áp, lipid và nồng độ acid uric trong máu. Bởi vì ion natri cũng giống
như glucose, được tái hấp thu qua các kênh SGLT, vì thế khi ức chế kênh SGLT
xảy ra sẽ làm tăng thải natri qua nước tiểu, từ đó làm giảm nhẹ huyết áp.
Mặt khác, với cơ chế hoạt động của thuốc SGLT2i, tác dụng hạ đường huyết
của chúng sẽ bị giảm khi chức năng thận bị giảm. Do đó, điều trị bằng thuốc
SGLT2i khơng được khuyến cáo ở những BN bị tổn thương thận, tức là độ lọc cầu
thận ước đoán (eGFR) <45 ml/phút/1,73 m2 da. Tuy nhiên, theo kết quả của các thử
nghiệm lâm sàng gần đây lại cho thấy tác dụng bảo vệ thận của thuốc SGLT2i. Vì
thế, hiện nay nhóm thuốc SGLT2i cũng được xem xét sử dụng cho BN có bệnh thận
ĐTĐ với eGFR ≥ 30 ml/phút/1,73 m2 da, để cải thiện kết cục trên thận 31. Vì sự tái
hấp thu glucose bởi kênh SGLT1 được tăng cường bù trừ khi kênh SGLT2 bị ức
chế, nên đơn trị liệu nhóm thuốc này không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết 28.

.


.

14

1.1.3. Ưu điểm của nhóm thuốc SGLT2i
1.1.3.1. Kiểm sốt đường huyết
Thuốc SGLT2i được ghi nhận là kiểm soát được đường huyết ở BN ĐTĐ típ
2 trong những thử nghiệm lâm sàng pha II/III với khả năng giảm được chỉ số
HbA1c trung bình 0,6 - 1,2% tuỳ thuộc vào HbA1c ban đầu, loại thuốc và liều
dùng. Thuốc SGLT2i cải thiện cả tình trạng tăng đường huyết lúc đói và sau ăn, làm
tăng khoảng thời gian đường huyết đạt mục tiêu (TIR - Time in range) khi theo dõi
bằng máy theo dõi đường huyết liên tục (CGM - Continuous glucose monitors) 32.
Một phân tích tổng hợp của 45 thử nghiệm lâm sàng trên 11232 BN cho thấy
điều trị bằng thuốc SGLT2i làm giảm đáng kể giá trị đường huyết lúc đói 1,1 - 2,0

mmol/L, giảm HbA1c 0,79% với đơn trị liệu và 0,61% khi điều trị phối hợp các
thuốc hạ đường huyết khác ở BN ĐTĐ típ 2 33.
Khi so sánh với các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác, thuốc SGLT2i đã
cho thấy hiệu quả giảm đường huyết không thua kém. Trong một nghiên cứu ngẫu
nhiên, mù đôi trên 1450 BN, HbA1c giảm 0,65% với canagliflozin 100mg, giảm
0,74% với canagliflozin 300 mg và giảm 0,55% với glimepiride 6 mg hoặc 8 mg
trong khoảng thời gian 104 tuần 34. Đối với empagliflozin, theo nghiên cứu của
Rosenstock và cộng sự trong 78 tuần đã chứng minh rằng empagliflozin làm giảm
đáng kể HbA1c (−0,5 ± 0,1% với 10 mg và −0,6 ± 0,1% với 25 mg, p <0,001). Hơn
nữa, trong khi nhóm giả dược phải tăng liều insulin cơ bản lên 5,5 ± 1,6 đơn vị, thì
nhóm dùng empagliflozin 10 mg giảm được liều insulin 1,2 ± 1,5 đơn vị và 0,5 ±
1,6 đơn vị khi dùng empagliflozin 25 mg. Như vậy nhóm thuốc SGLT2i có thể làm
giảm nhu cầu về liều insulin, từ đó hạn chế việc tăng cân do insulin 32,35,36,37,38.
1.1.3.2. Giảm cân
Nhóm thuốc SGLT2i có thể làm giảm cân thơng qua việc mất năng lượng do
mất glucose qua đường niệu, hiệu quả này hằng định theo thời gian. Sự ức chế kênh
SGLT2 hoạt động phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu 32. Giảm cân với thuốc
SGLT2i đã được ghi nhận đồng nhất trong một số nghiên cứu ở BN ĐTĐ típ 2, cho

.


.

15

dù BN đang dùng thuốc SGLT2i dưới dạng đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc
hạ đường huyết khác 39. Kết quả của phân tích tổng hợp trên 25468 BN theo dõi ít
nhất 12 tuần cho thấy cân nặng giảm khoảng 1,5 - 2 kg so với giả dược đối với tất
cả các phác đồ điều trị bằng thuốc SGLT2i. Mức độ giảm cân cũng tùy loại thuốc

và liều dùng như 2,66 kg, 1,81 kg và 1,80 kg tương ứng với canagliflozin 300mg,
empagliflozin 25mg và dapagliflozin 10mg uống mỗi ngày 40.
Tuy nhiên, các chất SGLT2i làm giảm cân ít hơn đáng kể so với sự mất năng
lượng dự kiến. Điều này được giải thích rằng khi mất glucose qua nước tiểu, cơ thể
phản ứng bằng cách gia tăng thích ứng trong việc cung cấp năng lượng, bao gồm cả
sự tăng cảm giác thèm ăn để bù đắp lại lượng calo bị mất. Do đó, kết hợp thuốc
SGLT2i với các thuốc hạ đường huyết khác thông qua các cơ chế khác nhau có thể
là cách tiếp cận hiệu quả nhất để giảm cân 39.
1.1.3.3. Giảm huyết áp
Cho đến nay, tất cả các nghiên cứu về thuốc SGLT2i đều cho thấy mức giảm
huyết áp tâm thu nhiều hơn (1,66 - 6,9 mmHg) so với huyết áp tâm trương (0,88 3,5 mmHg)2. Tác dụng này dường như không liên hệ đến tác dụng hạ đường huyết
bởi chỉ giảm nhẹ HbA1c và không có sự khác biệt ở những người bệnh có giảm
chức năng thận trung bình eGFR 45 ml/phút/1,73 m2 da và những người bình
thường eGFR 85 ml/phút/1,73 m2 da. Nhóm thuốc này không gây hạ natri máu như
những thuốc lợi tiểu khác, mặc dù có sự tăng natri niệu 41. Việc giảm huyết áp ban
đầu được cho là do tác dụng lợi niệu thẩm thấu và giảm thể tích nội mạch. Tuy
nhiên, tác dụng lâu dài hơn có thể là do ức chế hệ thống renin-angiotensin (RAS) và
giảm cân42. Thuốc SGLT2i có thể là một nhóm thuốc lý tưởng cho BN ĐTĐ và tăng
huyết áp (THA). Thuốc SGLT2i làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu, nhưng vì tác dụng
này rất nhỏ nên các thuốc này không được chỉ định dùng riêng lẻ với mục đích để
kiểm sốt huyết áp.

.


.

16

1.1.3.4. Lipid

Kết quả từ một số thử nghiệm lâm sàng không cho thấy bất kỳ thay đổi nào
về bilan lipid máu. Mặc khác một số nghiên cứu lại báo cáo cho thấy giảm nồng độ
cholesterol toàn phần và triglyceride (TG) trong huyết thanh, nhưng hiện tại thay
đổi nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), cholesterol lipoprotein tỷ
trọng thấp (LDL-C) và tỷ số LDL/HDL vẫn đang còn được bàn luận 2. Tuy nhiên sự
giảm nồng độ TG dao động khoảng 1 - 9% và tăng HDL-C khoảng 6 - 9%, trong
khi đó nồng độ LDL-C cũng tăng lên 2 - 6% khi điều trị bằng thuốc SGLT2i đã
được báo cáo ở BN ĐTĐ típ 2. Điều thú vị là thuốc SGLT2i làm tăng nhẹ mức
LDL-C nhưng lại có tác dụng có lợi trên tim mạch. Điều này đã được Hayashi và
cộng sự giải thích trong nghiên cứu rằng LDL-C nhỏ đậm đặc (sd LDL-C) là một
phân nhóm của LDL-C có yếu tố gây xơ vữa nhiều hơn bị giảm đi, trong khi LDLC lớn (lb LDL-C), ít gây xơ vữa hơn lại tăng lên sau khi điều trị với dapagliflozin
trong 12 tuần 43. Tóm lại, hiện tại y khoa chưa biết hết ý nghĩa lâm sàng của những
thay đổi lipid máu.
1.1.1.1. Lợi ích trên tim mạch
Theo kết quả của cơng trình UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study), các nhà nghiên cứu cho rằng hiệu quả của liệu pháp hạ đường huyết để cải
thiện kết cục tim mạch xuất hiện sau 5 - 10 năm điều trị

44

. Tuy nhiên, đáng ngạc

nhiên là việc giảm các biến cố tim mạch bằng empagliflozin đã được quan sát thấy
sau vài tháng điều trị. Hơn nữa, tỷ lệ nhập viện vì suy tim đã giảm đáng kể 35% khi
điều trị bằng empagliflozin. Việc cải thiện kết cục tim mạch khi điều trị bằng
empagliflozin có thể là do tác dụng huyết động hơn là tác dụng chống xơ vữa động
mạch45.
Thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đơi
có đối chứng để đánh giá mức độ an toàn tim mạch và hiệu quả của thuốc của
empagliflozin so với giả dược. Thử nghiệm thực hiện trên 7020 BN ĐTĐ típ 2 có

các bệnh tim mạch đã biết trước và theo dõi trong thời gian trung bình là 3,1 năm.

.


.

17

Điều trị bằng empagliflozin làm giảm 14% kết cục chính (3 điểm MACE gồm biến
cố gộp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ không tử
vong) và nổi bật là giảm 38% tử vong do tim mạch. Cũng trong thử nghiệm EMPAREG OUTCOME, các nhà nghiên cứu ước tính rằng empagliflozin giúp cải thiện
thời gian sống thêm 1 - 5 năm ở BN ĐTĐ típ 2 và có bệnh tim mạch 46,47,10.
Thử nghiệm DECLARE-TIMI 58 là nghiên cứu toàn cầu, phase IIIb, ngẫu
nhiên, mù đôi ở 17190 BN cho thấy rằng dapagliflozin 10mg là an tồn và có thể
làm giảm sự xuất hiện của các biến cố tim mạch chính ở BN ĐTĐ típ 2 có bệnh tim
mạch hoặc khơng có bệnh tim mạch nhưng có nhiều yếu tố nguy cơ. Trong đó
dapagliflozin khơng làm giảm MACE có ý nghĩa thống kê (HR 0,93; KTC 95%
0,84 - 1,03; p =0,17) nhưng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim
mạch và tỷ lệ nhập viên do suy tim so với giả dược 48.
Bên cạnh đó, trong nghiên cứu CANVAS thực hiện trên 3486 BN thì nhóm
điều trị với canagliflozin cho thấy giảm 3 điểm MACE đáng kể so với nhóm điều trị
chuẩn (HR 0,86; KTC 95% 0,75 - 0,97; p =0.02). Ngoài ra, canaglifozin cũng làm
giảm 33% tỷ lệ nhập viện do suy tim. Điểm quan trọng là đối tượng trong nghiên
cứu CANVAS bao gồm những người có hoặc khơng có bệnh tim mạch đi kèm, điều
này cho thấy canagliflozin có thể có lợi ích trong phịng ngừa tiên phát bệnh tim
mạch 49.
Nghiên cứu CVD-REAL là nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, quan sát ở đa quốc
gia, qui mô lớn trên 309056 BN ở 2 nhóm bao gồm BN ĐTĐ típ 2 khởi trị nhóm
thuốc SGLT2i so với những BN ĐTĐ típ 2 mới dùng các thuốc hạ đường huyết

khác. Điều đặc biệt là đa số BN ĐTĐ típ 2 trong nghiên cứu này khơng có bệnh lý
tim mạch (87% dân số nghiên cứu). Kết quả cho thấy khi so sánh với các thuốc hạ
đường huyết khác thì thuốc SGLT2i có nguy cơ nhập viện do suy tim và tử vong do
mọi nguyên nhân thấp hơn 50.
1.1.3.5. Lợi ích trên thận
Một phân tích dưới nhóm về kết cục thứ phát trong nghiên cứu EMPA-REG
OUTCOME trên 7020 BN với thời gian theo dõi trung bình 3,1 năm cho thấy rằng

.


.

18

điều trị empagliflozin giảm 39% biến cố trên thận (bao gồm giảm nguy cơ diễn tiến
đến tiểu albumin đại lượng, tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, bệnh thận giai đoạn
cuối hoặc tử vong do thận) so với BN dùng giả dược 10. Tương tự trong nghiên cứu
CANVAS

49

tiến hành trên 3486 BN cho thấy điều trị với canagliflozin giảm 27%

diễn tiến tiểu albumin so với giả dược, giảm 40% nguy cơ tương đối kết cục thận
kết hợp (bao gồm giảm độ lọc cầu thận, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do
thận). Trong thử nghiệm DECLAIRE TIMI-58, phân tích về kết cục trên thận cho
thấy nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong do thận ở nhóm điều trị bằng
dapagliflozin thấp hơn so với nhóm dùng giả dược ( 0,1% so với 0,3%, p =0,12) 51.
Trong ba thử nghiệm đã đề cập ở trên, kết cục trên thận được xem như là kết

cục thứ phát. Ngược lại, trong thử nghiệm CREDENCE

52

đặc biệt thực hiện để

đánh giá hiệu quả bảo vệ thận trên BN ĐTĐ có bệnh thận mạn, albumin niệu dương
tính. Thử nghiệm được tiến hành trên 4401 BN với thời gian theo dõi trung bình
2,62 năm, bao gồm cả dân số có nguy cơ cao bị suy thận và kết cục trên thận là kết
cục chính. Nghiên cứu chỉ ra nguy cơ tương ứng của dấu hiệu bệnh thận giai đoạn
cuối, tăng gấp đôi nồng độ creatinine hoặc tử vong do nguyên nhân thận thấp hơn
34% ở nhóm dùng canagliflozin so với giả dược (HR 0,66; KTC 95% 0,53 - 0,81; p
<0,001) 52. Tương tự nghiên cứu DAPA-CKD tiến hành theo dõi 4304 BN trung
bình trong 2,4 năm cũng ghi nhận nhóm dùng dapagliflozin giảm xuất hiện biến cố
thận so với giả dược ( 9,2% so với 14,5% tương ứng, p <0,001).53
1.1.4. Tác dụng ngoại ý của SGLT2i
1.1.4.1. Nhiễm trùng niệu dục
Tác dụng phụ thường gặp nhất đối với các SGLT2i là GUTI. Nhiễm nấm
sinh dục là tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng nhóm SGLT2i, chủ yếu là viêm
qui đầu và viêm âm hộ - âm đạo, đơi khi cũng có thể gặp UTI do liên quan đến cơ
chế tăng thải glucose qua đường niệu. Tuy nhiên, các biểu hiện này thường có mức
độ từ nhẹ đến trung bình, khơng cần phải ngưng thuốc SGLT2i và điều trị đơn giản
bằng kháng nấm hoặc kháng sinh đường uống trong vài ngày. Hiếm khi xuất hiện

.


.

19


nhiễm trùng tiết niệu trên như viêm đài bể thận hoặc sốc nhiễm trùng từ đường niệu.
Cũng cần thận trọng theo dõi GUTI ở các bệnh nhân lớn tuổi, có bàng quang thần
kinh, nằm lâu, vệ sinh cơ thể kém.2
1.1.4.2. Giảm thể tích
Do tác dụng lợi niệu thẩm thấu bởi việc tăng thải đường qua nước tiểu có
thể xảy ra suy giảm thể tích. Điều này thường đi kèm với tăng số lần đi tiểu, khát
nước và có thể hạ huyết áp tư thế. Các yếu tố nguy cơ gây suy giảm thể tích là tuổi
>75, eGFR <60 ml/phút/1,73 m2 da, và sử dụng thuốc lợi tiểu quai kèm theo 54.
1.1.4.3. Nhiễm ceton
Ở người ĐTĐ típ 2 có dùng nhóm SGLT2i, tình trạng nhiễm toan ceton xảy
ra khi đường huyết trong giới hạn bình thường. Về mặt sinh lý bệnh, tình trạng
nhiễm toan ceton với mức đường huyết bình thường có cơ chế tương tự nhiễm toan
ceton thơng thường, ngoại trừ tăng thải glucose niệu do dùng nhóm SGLT2i làm
giảm đường huyết và dẫn đến xu hướng tăng tạo thể ceton .Việc xác định ngưỡng
đường huyết nào có thể gây nhiễm toan ceton trong các trường hợp này là rất khó,
và đơi khi làm trì hỗn điều trị kịp thời biến chứng này. Trong hơn một năm từ 2013
- 2014, có 20 trường hợp nhiễm toan được báo cáo là nhiễm toan ceton do ĐTĐ
(DKA) mà có liên quan đến thuốc SGLT2i đã được báo cáo cho Hệ thống Báo cáo
Sự kiện Có hại của FDA (FAERS) và tất cả những BN này đều cần được điều trị
cấp cứu hoặc nhập viện

32,55

. Đến năm 2015, Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu

(EMA) thơng báo rằng có đến 101 trường hợp DKA đã được báo cáo trên toàn thế
giới ở BN ĐTĐ típ 2 được điều trị bằng thuốc SGLT2i 56. Do đó nhóm SGLT2i
được khuyến cáo khơng sử dụng ở ĐTĐ típ 1.
1.1.4.4. Đoạn chi

Trong nghiên cứu CANVAS, tỷ lệ đoạn chi dưới ở nhóm dùng canagliflozin
cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Nguy cơ đoạn chi tuyệt đối chủ
yếu xảy ra ở những người có tiền sử đoạn chi hoặc bệnh động mạch chi dưới, nhưng
nguy cơ tương đối lại tương tự trong các phân tích dưới nhóm

.

49,57

. Cơ chế