.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------------------

PHẠM THÁI SƠN

KẾT QUẢ VÀ BIẾN CHỨNG CỦA ĐIỀU TRỊ
THAY HUYẾT TƯƠNG Ở TRẺ EM MẮC VIÊM NÃO
TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
TỪ THÁNG 1-2019 ĐẾN THÁNG 10-2021

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------------------

PHẠM THÁI SƠN

KẾT QUẢ VÀ BIẾN CHỨNG CỦA ĐIỀU TRỊ
THAY HUYẾT TƯƠNG Ở TRẺ EM MẮC VIÊM NÃO
TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2
TỪ THÁNG 1-2019 ĐẾN THÁNG 10-2021
CHUYÊN NGÀNH: NHI HỒI SỨC
MÃ SỐ: CK 62 72 16 50

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. NGUYỄN HUY LUÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bản luận văn này là cơng trình nghiên cứu khoa học
nghiêm túc, trung thực và khách quan. Tất cả các số liệu và kết quả trong
luận văn này chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả

Phạm Thái Sơn


.


.

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN.............................................................................................i
MỤC LỤC.........................................................................................................i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.......................................................................i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT.............................ii
DANH MỤC BẢNG.......................................................................................iv
DANH MỤC HÌNH.........................................................................................v
MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Viêm não tự miễn 3
1.2. Điều trị thay huyết tương ở trẻ viêm não tự miễn

18

1.3. Tiếp cận chẩn đoán và điều trị viêm não tự miễn tại bệnh viện
Nhi Đồng 2

23

1.4. Nghiên cứu về điều trị thay huyết tương ở trẻ viêm não tự miễn 28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........33
2.1. Thiết kế nghiên cứu

33


2.2. Đối tượng nghiên cứu

33

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

34

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu 35
2.5. Liệt kê và định nghĩa biến số

35

2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 48
2.7. Quy trình nghiên cứu

50

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu 51
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu

.

51


.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................52

3.1. Đặc điểm lâm sàng 53
3.2. Đặc điểm điều trị thay huyết tương
3.3. Kết quả điều trị

60

65

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................72
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

72

4.2. Đặc điểm điều trị thay huyết tương

81

4.3. Kết quả điều trị

88

4.4. Giới hạn của đề tài 93
KẾT LUẬN....................................................................................................95
KIẾN NGHỊ...................................................................................................97
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.



.

i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Tên đầy đủ

DNT

Dịch não tủy

HSBA

Hồ sơ bệnh án

KTPV

Khoảng tứ phân vị

TM

Tĩnh mạch

VNTM

Viêm não tự miễn


.


.

ii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT
Chữ viết tắt

Tiếng Anh

ADEM

AESD

Tiếng Việt

Acute disseminated

Viêm não tủy lan tỏa cấp

encephalomyelitis

tính

Acute encephalopathy with

Bệnh não cấp tính với co giật


biphasic seizures and late

hai pha và giảm khuếch tán

reduced diffusion

muộn

Alanin transaminase / Serum

ALT/SGPT

glutamic Pyruvic Transaminase

AMPA/AMPAR

Axit α-amino-3-hydroxy-5-

Kháng thể kháng thụ thể của

metyl-4-isoxazol-propionic

axit α-amino-3-hydroxy-5-

receptor

metyl-4-isoxazolepropionic

Aspartate aminotransferase /
AST/SGOT


serum glutamic-oxaloacetic
transaminase
Contactin-associated protein-like

CASPR2

Thụ thể CASPR2

2

CRP

C-reactive protein

Protein phản ứng C

D2

Dopamine 2 receptor

Thụ thể dopamin 2

Dipeptidyl peptidase-like

Thụ thể DPPX

DPPX

protein-6

Diagnostic and Statistical

DSM V

Manual of Mental Disorders V

Cẩm nang Chẩn đoán và
Thống kê Rối loạn Tâm thần,
Phiên bản Thứ năm

EEG

Electroencephalogram

Điện não đồ

FBDS

Faciobrachial dystonic seizures

Co giật có loạn trương lực cơ

.


.

iii

Chữ viết tắt


Tiếng Anh

Tiếng Việt
mặt, cánh tay

FFP

Fresh Frozen Plasma

GABA-A /

Axit γ-aminobutyric /receptor

GABA-B-R
GAD65

Thụ thể / Axit γaminobutyric loại A/B

Glutamic acid decarboxylase 65-

Đồng dạng 65-kd của axit

kilodalton isoform

glutamic decarboxylase

HIV

Human immunodeficiency virus


ICU

Intensive Care Unit

IVIG

Intravenous Immunoglobulin

IVMT

Intravenous methylprednisolone

LGI1

Leucine, glioma-inactivated 1
Group 1 metabotropic glutamate

mGluR5

Huyết tương tươi đông lạnh

receptor 5

Siêu vi gây suy giảm miễn
dịch ở người
Đơn vị hồi sức tích cực
Globulin miễn dịch tiêm tĩnh
mạch
Methylprednisolone tiêm

tĩnh mạch liều cao
Protein mã hóa bởi gen LGI1
Thụ thể mGluR5: thụ thể
kích thích protein G – Gq, ở
sau synap thần kinh

MRI

Magnetic Resonance Imaging

Hình ảnh cộng hưởng từ

mRS

The Modified Rankin Scale

Thang điểm Rankin cải biên

NMDA/

N-methyl-D-aspartate/ N-

Thụ thể N-methyl-D-

NMDAR

methyl-D-aspartate-receptor

aspartate


TPE

Therapeutic plasma exchange

Điều trị thay huyết tương

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm não tự miễn ở trẻ em đề xuất bởi
Cellucci.............................................................................................................10
Bảng 1.2: Phân độ nặng viêm não kháng NMDAR ở trẻ em...........................13
Bảng 1.3: Các liệu pháp điều trị được sử dụng trong viêm não tự miễn 41-43. .15
Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu...................................................................35
Bảng 3.1: Đặc điểm dân số - tiền căn..............................................................53
Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chỉ định thay huyết tương.....55
Bảng 3.3: Xét nghiệm máu..............................................................................57
Bảng 3.4: Đặc điểm xét nghiệm dịch não tuỷ..................................................58
Bảng 3.5: Đặc điểm điện não đồ và cộng hưởng từ não................................59
Bảng 3. 6: Đặc điểm điều trị thay huyết tương...............................................61
Bảng 3.7: Thuốc trước và trong thủ thuật......................................................62
Bảng 3.8: Biến chứng liên quan huyết động-phản vệ của điều trị thay huyết
tương...............................................................................................................63
Bảng 3.9: Biến chứng liên quan TPE khác.......................................................63
Bảng 3. 10: Biến chứng nhiễm trùng...............................................................64

Bảng 3. 11: Đặc điểm điều trị..........................................................................66
Bảng 3. 12: Thay đổi lâm sàng qua các chu kỳ điều trị thay huyết tương và
lúc xuất viện....................................................................................................67
Bảng 3.13: Kết quả lúc xuất viện.....................................................................69
Bảng 3.14: Các yếu tố liên quan cải thiện lâm sàng.......................................70
Bảng 4.1: Đặc điểm lâm sàng VNTM trong một số nghiên cứu......................74
Bảng 4.2: Đặc điểm cận lâm sàng VNTM trong một số nghiên cứu...............80

.


.

v

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Lưu đồ tiếp cận - xử trí của Brenton................................................20
Hình 1.2: Lưu đồ hướng dẫn điều trị viêm não kháng NMDAR theo đồng
thuận...............................................................................................................22
Hình 1.3: Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị viêm não tự miễn tại bệnh
viện Nhi Đồng 2..............................................................................................24
Hình 1.4: Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở các nhóm điều trị miễn dịch đầu tay.........30
Hình 2.1: Lưu đồ nghiên cứu..........................................................................50

Hình 3.1: Thay đổi điểm mRS qua các chu kỳ TPE và lúc xuất viện.................68

.


.

vii

.


.

1

MỞ ĐẦU
Viêm não tự miễn (VNTM) đang ngày càng được chứng minh là một nguyên
nhân quan trọng gây ra hội chứng não cấp, đặc biệt là ở trẻ em 1. Người mắc VNTM
biểu hiện các triệu chứng tâm thần kinh cấp tính hoặc bán cấp do các tự kháng thể
chống lại hệ thần kinh trung ương. Với tỷ lệ hiện mắc tại Hoa Kỳ năm 2014 là
13,7/100.000 người và tần suất mới mắc ước tính là 0,8/100.000 người mỗi năm 2,
việc chẩn đoán bệnh lý này là một thách thức do biểu hiện lâm sàng có sự trùng lắp
với viêm não siêu vi, nhiễm trùng nặng, bệnh chuyển hóa và các rối loạn tâm thần
kinh. Ở trẻ em, chẩn đoán VNTM trở nên khó khăn hơn vì sự phức tạp trong đánh
giá thay đổi hành vi và hạn chế trong mơ tả triệu chứng 3. Ngồi ra, VNTM ở trẻ em
còn những đặc điểm khác biệt quan trọng so với người lớn như cận lâm sàng, bệnh
đồng mắc, đáp ứng điều trị và tiên lượng 3. Do đó cần nhận biết và điều trị sớm
VNTM để giúp trẻ giảm nguy cơ suy giảm nhận thức thần kinh vĩnh viễn và cải
thiện tiên lượng bệnh.

Trong hơn một thập kỷ qua, đã có những tiến bộ mới trong chẩn đốn và điều
trị VNTM nói chung và viêm não tự kháng thể kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate
(viêm não kháng NMDAR) nói riêng. Tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp VNTM
nặng diễn biến tối cấp gây di chứng nặng hoặc dẫn đến tử vong 4. Như trong viêm
não kháng NMDAR, 75% bệnh nhân cần điều trị tại đơn vị chăm sóc tăng cường
(ICU) do các rối loạn chức năng thần kinh, rối loạn ý thức, giảm thơng khí trung
ương dẫn đến suy hơ hấp. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc nâng cao kiến
thức về căn bệnh này nhằm can thiệp sớm ngăn ngừa các diễn tiến bất lợi 5.
Điều trị VNTM bao gồm liệu pháp miễn dịch bậc một như corticoid, globulin
miễn dịch (intravenous immunoglobulin - IVIG) và thay huyết tương (therapeutic
plasma exchange - TPE). Liệu pháp miễn dịch bậc hai như thuốc độc tế bào
(cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate mofetil, v.v.) và kháng thể đơn
dòng (rituximab) cũng được sử dụng trong các trường hợp bệnh không đáp ứng
điều trị ban đầu hoặc để duy trì sự thuyên giảm 6. Nguyên nhân gây bệnh trực tiếp

.


.

2

là do kháng thể chống lại tiểu đơn vị GluN1 của NMDAR, điều này dẫn đến sự nội
bào hóa của thụ thể này 7, đây cũng là cơ sở cho việc điều trị nhắm vào kháng thể
trong viêm não kháng NMDAR cũng như VNTM chung. Mục đích của TPE là loại
bỏ các chất trung gian gây bệnh khỏi cơ thể, đó là các đại phân tử độc hại và các tự
kháng thể gây bệnh 8, hiện tại đã có nhiều bằng chứng về lợi ích của TPE trong
VNTM. Theo Hiệp hội lọc máu Hoa Kỳ (ASFA: The American Society For
Apheresis), TPE là khuyến cáo loại I chứng cứ 1C cho viêm não kháng NMDAR 9.
Bệnh viện Nhi Đồng 2 nhiều năm qua đã ứng dụng TPE trong điều trị VNTM với

kết quả ban đầu khá khả quan. Tuy nhiên, việc sử dụng TPE trong điều trị VNTM
vẫn còn hạn chế vì nhiều lý do, bao gồm khả năng thực hiện thủ thuật, chi phí điều
trị cũng như thiếu bằng chứng khoa học đầy đủ. Khi tiến hành TPE trên đối tượng
bệnh nhi, việc tiếp cận mạch máu trở nên khó khăn và xâm lấn, nguy cơ cao xảy ra
các biến chứng như nhiễm trùng, hạ huyết áp và rối loạn điện giải, đã khiến cho
phương pháp này vẫn chưa được sử dụng rộng rãi 99. Ở Việt Nam, cho đến nay, vẫn
chưa có nhiều báo cáo về VNTM ở trẻ em cũng như nghiên cứu đánh giá hiệu quả
và biến chứng của TPE ở nhóm đối tượng này. Với câu hỏi: “Kết quả và biến
chứng của điều trị thay huyết tương ở trẻ em mắc viêm não tự miễn tại bệnh viện
Nhi Đồng là như thế nào?”, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với các mục tiêu sau:
1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của VNTM ở trẻ em chỉ định
TPE
2. Mô tả các đặc điểm của TPE (chỉ định, thông số và biến chứng của TPE)
3. Mô tả kết quả điều trị của VNTM sau chu kỳ 3, 5, kết thúc TPE và lúc
xuất viện.

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Viêm não tự miễn
1.1.1. Dịch tễ học
VNTM là một nhóm các rối loạn khơng qua lây nhiễm, qua trung gian miễn
dịch, gây ra nhiều triệu chứng thần kinh và tâm thần. Đây là một nguyên nhân phổ
biến có thể điều trị được của bệnh viêm não và là nguyên nhân ngày càng được
công nhận trong thập kỷ qua. Tỷ lệ mắc bệnh VNTM vào năm 2014 là

13,7/100.000 không khác biệt so với tỷ lệ của tất cả các bệnh viêm não nhiễm trùng
(11,6/100.000) hoặc phân nhóm siêu vi (8,3/100.000). Tỷ lệ mắc trong giai đoạn
1995–2015 của VNTM và nhiễm trùng lần lượt là 0,8/100.000 và 1,0/100.000
người-năm. Số lần tái phát hoặc nhập viện tái phát do tự miễn cao hơn so với viêm
não nhiễm trùng. Tỷ lệ phát hiện mắc VNTM đã tăng dần từ 0,4/100.000 ngườinăm trong giai đoạn 1995–2005 lên 1,2/100.000 người-năm (2006–2015), do sự gia
tăng các trường hợp xét nghiệm tự kháng thể dương tính. Tỉ lệ mắc VNTM có thể
cịn cao hơn nữa nếu chúng ta biết rằng có tới 50% bệnh nhân viêm não có căn
nguyên chưa rõ 10.
VNTM gặp ở mọi lứa tuổi nhưng phổ biến nhất là ở người trẻ. Mặc dù hầu
hết chẩn đoán VNTM dựa vào bệnh cảnh lâm sàng, nhưng một số trường hợp, biểu
hiện lâm sàng khơng gợi ý ngay. Ví dụ, hơn 1/3 trường hợp trạng thái động kinh
xảy ra mà không có những thay đổi về hành vi hoặc nhận thức có căn nguyên là
VNTM 11. Trong một hồi cứu, 55% bệnh nhân được chẩn đốn VNTM cần được
chăm sóc tại ICU thần kinh 12. Bệnh nhân bị VNTM có nguy cơ di chứng thần kinh
và biến chứng do thuốc, với tỷ lệ tử vong lên đến 40% trong ICU.
1.1.2. Cơ chế gây bệnh
Kháng nguyên đích trong các bệnh VNTM là các thành phần trên bề mặt tế
bào hoặc nằm trong tế bào. Có 3 nhóm kháng ngun đích:
-

Các kênh ion hoặc protein bề mặt: LGI1, CASPR2, DPPX, MOG, GQ1b

.


.

4

-


Thụ thể trên bề mặt tế bào thần kinh: GABAR, mGLuR2, D2; hay các khe
synap: NMDAR, AMPAR

-

Kháng nguyên đích nội bào: Hu (ANA1), MA, GAD

Cơ chế gây bệnh của các loại VNTM kháng nguyên bề mặt tế bào đã được
chứng minh trên mơ hình ni cấy tế bào thần kinh, bao gồm ức chế chức năng thụ
thể, ví dụ như thụ thể Axit γ-aminobutyric (GABAR); liên kết chéo và nội bào hóa
thụ thể, như kháng thể kháng NMDAR

13,14

; gián đoạn liên kết protein-protein như

Leucine glioma-inactivated 1 (LGI1), ảnh hưởng đến chức năng của các kênh kali
điện thế và dẫn đến giảm mức Axit α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolpropionic receptor (AMPAR) 15. Ngay cả các kháng thể thuộc phân lớp IgG1 và
IgG3, dù bằng chứng cịn ít nhưng đã cho thấy những tác động qua trung gian bổ
thể (cố định bổ thể) đóng vai trị quan trọng trong sinh bệnh VNTM

16,17

. Trong mơ

hình thực nghiệm, khi bơm kháng thể của bệnh nhân VNTM vào não thất chuột,
người ta thấy kháng thể này làm gián đoạn tương tác giữa NMDAR và thụ thể
ephrin-B2, dẫn đến nội bào hóa thụ thể, gây ra các triệu chứng vơ cảm với các kích
thích, giảm trí nhớ và rối loạn hành vi ở chuột thí nghiệm


18,19

. Những triệu chứng

này phục hồi khi ngưng truyền kháng thể.
Biểu hiện lâm sàng của VNTM khá tương đồng với các bệnh lý có cùng vị
trí tổn thương do đột biến gen hay do tác động của thuốc. Ví dụ, viêm não kháng
NMDAR có nhiều đặc điểm lâm sàng tương đồng với tác dụng của một số thuốc
đối kháng không cạnh tranh với NMDAR (ketamin hoặc phencyclidine) 20. Đã có
bằng chứng trong q trình tạo kháng thể do đáp ứng với tình trạng phóng thích các
kháng nguyên từ tế bào thần kinh tổn thương do virus (ví dụ do herpes simplex), và
các khối u, hoặc các cơ chế khác chưa rõ. Trong trường hợp viêm não kháng
NMDAR, tế bào B trí nhớ được tái hoạt ở não, trưởng thành, nhân lên và biệt hóa
thành các tương bào sản xuất kháng thể. Quá trình này được quan sát qua tử thiết,
có sự tăng số lượng tương bào và lắng đọng IgG tại các tế bào thần kinh bị tổn
thương, tương quan với mức độ giảm số lượng NMDAR

13,16

. Các VNTM khác với

kháng nguyên bề mặt tế bào cũng có cơ chế tương tự, đặc trưng bởi quá trình sinh

.


.

5


kháng thể nội tủy, rất ít bằng chứng có tổn thương hàng rào máu não, và khơng có
sự tương quan giữa nồng độ kháng thể trong máu và độ nặng của bệnh.
Trong khi nhóm viêm não cận ung (kháng nguyên nội bào Hu) các kháng
thể không thể xâm nhập và tiếp cận nội bào, sẽ gây bệnh qua tế bào T độc tế bào
tiếp xúc trực tiếp tế bào thần kinh, gây thối hóa tế bào thần kinh thơng qua
perforin và granzyme B.
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh nhân VNTM thường bị suy giảm trí nhớ và nhận thức trong khoảng
thời gian vài ngày hoặc vài tuần. Một số nguyên nhân cụ thể có thể được gợi ý từ
bệnh sử và khám lâm sàng. Các tình huống quan trọng nghi ngờ VNTM là khởi
phát bán cấp, diễn biến dao động, thay đổi tâm trạng và hành vi, rối loạn nhận thức,
co giật, rối loạn vận động. Những triệu chứng lâm sàng giúp gợi ý chẩn đoán
VNTM 21:
Khởi phát bán cấp của suy giảm trí nhớ (giảm trí nhớ ngắn hạn), hội chứng
não cấp hoặc các triệu chứng tâm thần, có ít nhất 1 trong các triệu chứng sau:
1. Khiếm khuyết thần kinh khu trú.
2. Co giật không rõ nguyên nhân.
3. Tăng số lượng tế bào bạch cầu trong dịch não tủy (DNT) (số lượng bạch
cầu > 5 tế bào/ mm3).
4. Các đặc điểm trên cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging - MRI) sọ
não gợi ý viêm não.
5. Loại trừ các nguyên nhân khác
Các biểu hiện triệu chứng về tâm thần thường gặp ở giai đoạn đầu của bệnh
VNTM, bao gồm hung hăng, hành vi tình dục khơng phù hợp, cơn hoảng sợ, hành
vi cưỡng chế, hưng phấn hoặc sợ hãi. Các triệu chứng có thể thay thay đổi.
Các cử động bất thường có thể là triệu chứng xuất hiện trong một số loại
VNTM. Chúng bao gồm viêm não kháng NMDAR, nơi các triệu chứng vận động
có thể xuất hiện sớm trong quá trình bệnh, đặc biệt là ở trẻ em, thường có triệu
chứng rối loạn vận động nhiều hơn và ít triệu chứng tâm thần hơn so với người lớn.


.


.

6

Chúng có thể giống như loạn trương lực cơ hoặc múa giật, với các tư thế bất
thường như uốn éo thân người và tăng trương lực các chi.
Co giật thường gặp trong bệnh VNTM. Trong bệnh viêm não kháng
NMDAR, co giật có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của bệnh. Nguyên nhân là do
các tự kháng thể gắn với hai thụ thể ức chế quan trọng trong não, đó là GABA-B-R
và GABA-A-R (ở hiệu giá cao) dẫn đến nguy cơ cao bị co giật nghiêm trọng và
trạng thái động kinh kháng trị. Co giật có loạn trương lực cơ ở mặt tay
(Faciobrachial dystonic seizure - FBDS) là những cơn co giật ngắn bao gồm giật cơ
nhanh ở mặt và/hoặc tay và vai cùng một bên. FBDS là đặc điểm của bệnh tự miễn
do kháng thể kháng LGI1 và có thể xuất hiện trước các triệu chứng khác của bệnh
vài tuần hoặc vài tháng. Đặc điểm lâm sàng của những cơn co giật này rất đặc biệt,
bao gồm giật nhanh một bên mặt và/hoặc chi trên. Mỗi cơn động kinh có xu hướng
một bên nhưng cũng có thể xảy ra ở cả hai bên. Bệnh nhân có thể có hàng trăm cơn
co giật kiểu này mỗi ngày. Như vậy, trạng thái động kinh có thể xảy ra ở một số
loại VNTM. Nguy cơ cao nhất xuất hiện ở những BN có tự kháng thể đối với các
thụ thể ức chế não chính GABAR. Những cơn co giật này có thể rất khó kiểm sốt
bằng thuốc chống co giật cho đến khi bệnh tự miễn được điều trị. VNTM trẻ em
ban đầu có thể biểu hiện với các triệu chứng thần kinh, chẳng hạn như co giật và
rối loạn vận động mà khơng có biểu hiện tâm thần.
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng
1.1.4.1. Dịch não tủy
Chẩn đoán VNTM thường bằng phát hiện các kháng thể đặc hiệu chống lại

các kháng nguyên bề mặt tế bào thần kinh, các kháng thể này có thể phân lập từ
DNT, máu hoặc cả hai 22, và việc điều trị miễn dịch giúp nhanh chóng cải thiện kết
quả của bệnh nhân. Tuy nhiên, xét nghiệm phát hiện kháng thể đặc hiệu cần thời
gian, thường vài ngày 4. Do đó, các bất thường về DNT như tăng tế bào, tăng
protein, và sự hiện diện của dải oligoclonal trong DNT có thể chứng minh q trình
viêm trong VNTM trước khi có kết quả kháng thể đặc hiệu, giúp cho việc chẩn
đoán và điều trị sớm 22.

.


.

7

Tuy nhiên, có khoảng 14% bệnh nhân VNTM khơng có bất thường DNT 23.
Do đó, khi đánh giá một bệnh nhân nghi ngờ mắc VNTM, DNT bình thường cũng
khơng thể loại trừ chẩn đoán, cần những khảo sát tiếp theo, trong đó có xét nghiệm
tự kháng thể 24. Trong quá trình theo dõi diễn tiến VNTM, xu hướng bình thường
hóa số lượng tế bào và protein có thể là biểu hiện tình trạng bệnh ổn định.
1.1.4.2. Hình ảnh học và điện não đồ
a.) Hình ảnh học sọ não
Phần lớn bệnh nhân (66%) mắc viêm não kháng NMDAR khơng có biểu
hiện bất thường về MRI. Tuy nhiên, có thể thấy các bất thường dưới dạng tăng tín
hiệu có thể thấy bất cứ vị trí nào trong não, đặc biệt là ở thùy thái dương giữa,
tương tự trong viêm não HSV hoặc các nguyên nhân viêm não do vi-rút khác. Tăng
tín hiệu vỏ não tạm thời trong trường hợp khơng có hình ảnh giới hạn khuếch tán
hoặc xuất huyết 25. Do đó MRI sọ não không phân biệt được nguyên nhân nhiễm
trùng và tự miễn, và một MRI sọ não bình thường không loại trừ được nguyên
nhân này. Ở những bệnh nhân có MRI não bình thường nhưng lâm sàng và điện

não đồ điển hình, chụp cắt lớp phát xạ positron có thể hữu ích để làm nổi bật sự tổn
thương ở thùy thái dương giữa 26.
b.) Điện não đồ (Electroencephalogram - EEG)
EEG hữu ích ở những bệnh nhân mắc VNTM hoặc viêm não nhiễm trùng.
EEG bình thường tương quan với kết quả tốt, độc lập với các yếu tố tiên lượng
khác. Hoạt động nền sóng chậm thường là dấu hiệu gợi ý đến VNTM. EEG có thể
cho thấy các cơn động kinh khởi phát đa ổ và các bất thường khác 27. Hiếm hơn là
sóng động kinh dạng đặc biệt là “extreme delta brush” cũng đã được mơ tả và hình
ảnh này hay gặp trong giai đoạn hôn mê. Trong một nghiên cứu, những bệnh nhân
được chẩn đoán viêm não kháng NMDAR dương tính và âm tính dường như EEG
khơng có sự khác biệt ý nghĩa 28.
1.1.4.3. Các xét nghiệm khác
a.) Tầm soát ung thư

.


.

8

Không giống các hội chứng cận ung kinh điển với kháng thể nội bào

29

,

VNTM kháng thể bề mặt tế bào thần kinh ít liên quan khối u hơn. Tuy nhiên, loại
trừ khối u là bắt buộc và nên bắt đầu trước hoặc cùng lúc với liệu pháp miễn dịch,
tùy thuộc mức độ nặng của bệnh với lợi ích là can thiệp sớm. Trong một số trường

hợp, chẳng hạn như viêm não kháng NMDAR, cắt bỏ khối u sớm trước khi tiến
hành liệu pháp miễn dịch giúp tiên lượng tốt hơn 30.
b.) Xét nghiệm máu
Xét nghiệm máu thường quy (bao gồm số lượng và tỷ lệ phân bố bạch cầu
máu ngoại vi, chức năng gan, thận, amoniac, glucose, protein C phản ứng hoặc tốc
độ máu lắng, điện giải đồ: Na +, K+, Ca2+, Mg2+, P), phân tích khí máu động mạch và
tầm sốt độc chất (ví dụ, thuốc an thần) để loại trừ các nguyên nhân chuyển hóa
hoặc nhiễm trùng là bắt buộc trong quá trình điều trị VNTM

31,32

. Cần tầm soát suy

giảm miễn dịch nguyên phát và thứ phát, bao gồm cả nhiễm siêu vi suy giảm miễn
dịch ở người (HIV). Hạ natri máu thường thấy ở những bệnh nhân có VNTM liên
quan đến kháng thể LGI1, hoặc CASPR2 33-35.
1.1.5.Các viêm não tự miễn thường gặp ở trẻ em
Trong báo cáo của tác giả Phạm Nguyễn Thu Hằng 36, tần suất các kháng thể
trong VNTM ở trẻ em như sau: tự kháng thể kháng NMDAR tỉ lệ cao nhất, kháng
thể kháng LGI1 10,3%, kháng thể GABAR 3,45%, và nhóm có kháng thể âm tính
chiếm 43,1%.
1.1.5.1.Viêm não kháng NMDAR (kháng nguyên là thụ thể)
Là loại VNTM thường gặp nhất ở trẻ em. Triệu chứng lâm sàng: rối loạn vận
động, co giật, triệu chứng tâm thần, giảm khả năng nói/câm lặng tiến triển từ từ, rối
loạn giấc ngủ (thường là mất ngủ), rối loạn thần kinh thực vật. Bệnh liên quan nhiều
đến khối u ở phụ nữ và bệnh nhân trên 12 tuổi. MRI sọ não bình thường ở hơn 90%
bệnh nhân, tổn thương trên MRI có thể ở vỏ não, chất trắng, tiểu não, hạch nền, teo
não có phục hồi được phát hiện sau này. EEG bất thường ở hơn 90% BN, hầu hết là

.



.

9

sóng chậm lan tỏa, có thể thấy hoạt động dạng động kinh, sóng chậm khu trú, hoặc
dấu hiệu “bàn chải trên sóng delta” (extreme delta brush) 3.

.


.

10

1.1.5.2. Viêm não kháng LGI1 (kháng nguyên là protein bề mặt tế bào)
Biểu hiện sớm bởi co giật FBDS và các cơn động kinh khu trú kín đáo, sau
đó là suy giảm trí nhớ. Viêm não tự miễn kháng LGI1 hầu như khơng liên quan đến
cận ung và có đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch. Ở hầu hết bệnh nhân (70%),
MRI sọ não tăng tín hiệu một hoặc hai bên ở thùy thái dương giữa, nhưng có thể
bình thường ở 10-25% trường hợp 37; hạ natri máu (65%), dịch não tủy bình thường
(70%). Tỷ lệ bệnh sống sót cao, nhưng dễ tái phát và có thể xảy ra nhiều năm sau
đợt bệnh đầu tiên.
1.1.5.3. Viêm não kháng GABAR (kháng nguyên ngoại bào)
Ít gặp ở trẻ em. Lâm sàng: Viêm não với động kinh kháng trị, trạng thái động
kinh và trạng thái động kinh cục bộ. MRI: Tổn thương não đa ổ (GABA-A-R) và
thùy thái dương (GABA-B-R). EEG: hoạt động dạng động kinh và sóng chậm lan
tỏa. Dịch não tủy tăng tế bào, GABA-A-R liên quan với kháng thể GAD và tuyến
giáp, GABA-B-R thường không liên quan nhiễm trùng và khối u 3.

1.1.6.Chẩn đoán viêm não tự miễn
1.1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm não tự miễn ở trẻ em theo tác giả Cellucci
Năm 2020, tác giả Cellucci công bố tiêu chuẩn chẩn đoán VNTM, áp dụng
trên đối tượng trẻ em (Phụ lục 2) 3. Các tiêu chí chính cũng tương tự như tác giả
Graus đề xuất 38, bao gồm:
Khởi phát bán cấp ≤ 3 tháng,
Bằng chứng lâm sàng của rối loạn chức năng thần kinh,
Đặc điểm cận lâm sàng, xét nghiệm kháng thể trong huyết thanh/ DNT,
Và loại trừ các nguyên nhân khác.
Theo tác giả này, bệnh được chia thành 3 loại chẩn đốn: có thể VNTM, có
khả năng VNTM kháng thể âm tính, VNTM với kháng thể xác định.

.


.

11

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm não tự miễn ở trẻ em đề xuất bởi Cellucci
Phân loại
đặc điểm
của VNTM

Phân loại chẩn đoán
Đặc điểm chẩn đoán

1.Bằng
Khởi phát của triệu chứng thần
chứng khởi kinh/ tâm thần kéo dài ≤ 3 tháng,

phát cấp tính với tiền sử khỏe mạnh
hoặc bán
cấp
2. Bằng
chứng rối
loạn chức
năng thần
kinh

Đặc điểm bao gồm:

Tình trạng tâm thần/ mức độ ý
thức hoặc EEG với sóng
chậm/hoạt động dạng động kinh
(cục bộ hoặc tồn thể)
Dấu thần kinh khu trú
Suy giảm nhận thứca
Thối lui tiến triển cấp
Rối loạn vận động
Triệu chứng tâm thần
Co giật khơng giải thích bởi các
rối loạn co giật trước đây hoặc
tình trạng khác

.

Có khả năng
VNTM
Có thể
VNTM

kháng thể
VNTM kháng thể
dương tính
âm tính

Có

Có

Có

≥2 đặc
điểm

≥2 đặc
điểm

≥2 đặc
điểm


.

12

3. Đặc điểm

Đặc điểm bao gồm:

cận lâm sàng


Không
khả
dụng

≥1 đặc
điểm

≥1b đặc
điểm

Không
khả dụng

Khơng

Có

Có

Có

Có

Thay đổi DNT hướng viêm (tế bào
bạch cầu > 5 tế bào/mm3 và/hoặc
băng oligoclonal)
Đặc điểm MRI của viêm não
Sinh thiết não cho thấy thâm
nhiễm dạng viêm và loại trừ các

rối loạn khác
4. Xét

Hiện diện của kháng thể đặc trưng

nghiệm

với VNTM trong huyết thanh

kháng thể

và/hoặc DNT

5. Loại trừ
các nguyên
nhân khác

Loại trừ hợp lý các nguyên nhân
thay thế, bao gồm các nguyên nhân
khác của viêm thần kinh trung
ương

a

Rối loạn chức năng nhận thức nghiêm trọng không phải là do hội chứng tâm thần
nguyên phát như được ghi nhận bởi bác sĩ lâm sàng có chun mơn (ví dụ: bác sĩ thần
kinh, bác sĩ tâm thần và bác sĩ tâm lý thần kinh) hoặc giảm đáng kể chỉ số thông minh
> 20 điểm.
b
Khi các kháng thể kháng NMDAR, GABAR, hoặc GAD65 (Glutamic acid

decarboxylase 65-kilodalton isoform) có trong DNT, các dấu hiệu cận lâm sàng của
viêm thần kinh khơng cần thiết để chẩn đốn xác định VNTM. Khi chỉ có kháng thể
trong huyết thanh, cần có một hoặc nhiều dấu hiệu cận lâm sàng của viêm thần kinh
“Nguồn: Tania Cellucci và cộng sự, 2020” 3.
Điểm khác biệt so với tiêu chuẩn năm 2016 38, đó là:
- Chỉ áp dụng cho trẻ em, khơng áp dụng trên người lớn
- Có tiêu chuẩn mở rộng cho các kháng thể viêm não khác ngoài NMDAR

.


.

13

- Các triệu chứng tâm thần không bắt buộc với trẻ em vì khó chẩn đốn
- Chẩn đốn có khả năng VNTM với kháng thể âm tính chỉ yêu cầu 1 trong
3 tiêu chuẩn cận lâm sàng: DNT có phản ứng viêm, bất thường MRI sọ não và sinh
thiết não (trong khi tác giả Graus 38 bắt buộc có 2/3 tiêu chuẩn này)
Các tiêu chí chẩn đốn lâm sàng giúp chẩn đoán VNTM trong khi chờ kết quả
kháng thể, nhằm giảm chậm trễ trong điều trị. Dựa trên các tiêu chí này, bệnh nhi
có triệu chứng thần kinh hoặc tâm thần cấp tính với 2 đặc trưng trở lên sẽ được coi
là VNTM có thể, sau khi loại trừ các nguyên nhân khác.
1.1.6.2.Chẩn đoán phân biệt
Chẩn đoán phân biệt với VNTM là 1 thách thức vì nhiều triệu chứng lâm
sàng trùng lắp giữa các bệnh, hay cùng một bệnh nhưng triệu chứng lâm sàng có
thể khơng đồng nhất. Mặc dù các khảo sát ban đầu thường tập trung vào loại trừ
các nguyên nhân vi sinh vật chính gây viêm não, các xét nghiệm tiếp theo thường
tập trung vào việc loại trừ các căn nguyên thay thế khác. Có rất nhiều chẩn đoán
phân biệt với bệnh VNTM như cơ chế gây viêm thần kinh trung ương có thể do

viêm mạch máu, hủy myelin, đáp ứng miễn dịch gây tổn thương tế bào thần kinh
hoặc cấu trúc thần kinh khác 39,40.
1.1.6.3.Chẩn đoán độ nặng của bệnh
Theo đồng thuận hướng dẫn điều trị viêm não kháng NMDAR ở trẻ em 41,
nếu có bất kỳ 1 trong những dấu hiệu nhóm nặng, bệnh nhân được xếp vào nhóm
nặng. Phân độ này cũng có thể áp dụng đánh giá độ nặng của VNTM chung và để
có hướng xử trí thích hợp.

.