.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

ĐẶNG QUỐC NHI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ COOPRALL-2007
TRÊN BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT
TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TỪ 2017-2021

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------ĐẶNG QUỐC NHI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ COOPRALL-2007
TRÊN BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT
TỦY XƯƠNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU
HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TỪ 2017-2021

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC-TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: CK 62 72 25 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. HUỲNH NGHĨA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bài báo cáo này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số
liệu, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

ĐẶNG QUỐC NHI

.



.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ............................................................ ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ...........................................................iv
DANH MỤC BẢNG....................................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................... vii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................. viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ .....................................................................................................ix
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN ............................................................................. 3
1.1 Các định nghĩa ........................................................................................................... 3
1.2 Cơ chế bệnh sinh của bạch cầu cấp dòng lympho tái phát ........................................ 4
1.3 Biểu hiện lâm sàng ..................................................................................................... 6
1.4 Triệu chứng sinh học ................................................................................................. 8
1.5 Chẩn đoán ................................................................................................................ 17
1.6 Phân nhóm nguy cơ ở tái phát lần đầu tiên .............................................................. 17
1.7 Điều trị BCCDL tái phát lần đầu ............................................................................. 24
1.8 Giới thiệu sơ lược phác đồ COOPRALL-2007 ....................................................... 34
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................... 42
2.1 Đối tượng nghiên cứu .............................................................................................. 42
2.2 Phương pháp nghiên cứu ......................................................................................... 43
2.3 Xử lý và phân tích bằng xác suất thống kê .............................................................. 48
2.4 Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................................ 51

.



.

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................... 52
3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ của BN vào thời điểm tái phát
lần đầu ............................................................................................................................ 53
3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ COOPRALLE-2007 .................................. 56
3.3 Độc tính điều trị của phác đồ COOPRALL 2007 .................................................... 68
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ............................................................................................ 71
4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ vào thời điểm tái phát lần đầu
....................................................................................................................................... 71
4.2 Kết quả điều trị của phác đồ COOPRALL-2007 ..................................................... 74
4.3 Độc tính của phác đồ ............................................................................................... 89
4.4 Hạn chế của nghiên cứu ........................................................................................... 92
KẾT LUẬN ................................................................................................................... 93
KIẾN NGHỊ.................................................................................................................. 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN
PHỤ LỤC

.


.

ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
ALL:

Acute lymphoblastic leukemia


Bạch cầu cấp dòng lympho

AML

Acute myeloid leukemia

Bạch cầu cấp dòng tủy

B-ALL

B-cell Acute lymphoblastic

Bạch cầu cấp dòng lympho tế

leukemia

bào B

BFM

Berlin-Frankfurt-Münster

CAR T

Chimeric antigen receptor T cell

Tế bào T thụ thể kháng nguyên
dạng khảm


CD:

Cluster of differentiation

COG:

Children’s Cancer Group

CIR:

Cummulative Incidence of

Cụm biệt hóa, dấu ấn bề mặt
Tỷ lệ tái phát tích lũy

Relapse
CMV

Cytomegalovirus

CR:

Complete remission

Lui bệnh hồn tồn

CR1

The first complete remission


Lui bệnh hoàn toàn lần đầu tiên

DFS:

Disease-free survival

Thời gian sống không bệnh

EFS:

Event-free survival

Thời gian sống không sự kiện

GVHD:

Graft versus host disease

Mảnh ghép chống ký chủ

HLA:

Human leukocyte antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

KIR:

Killer cell immunoglobulin-like


Thụ thể giống miễn dịch tế bào

receptor

sát thủ

MRD:

Minimal residual disease

Tồn lưu bệnh tối thiểu

MTX:

Methotrexate

NK:

Natural killer

Tế bào giết tự nhiên.

NR:

No remission

Không lui bệnh

.



.

iii

OS:

Overall survival

Thời gian sống toàn bộ

Ph

Philadelphia

PR:

Partial remission

Lui bệnh một phần

RFS:

Relapse Free Survival

Thời gian sống không tái phát

RNA:

Acid ribonucleic


T-ALL

T-cell Acute lymphoblastic

Bạch cầu cấp dịng lympho tế

leukemia

bào T

TBI:

Total body irradation

Xạ trị tồn thân

TCR:

T cell receptor

Thụ thể bề mặt đặc trưng của tế
bào T

TRM

Treatment-related mortality

.


Tử vong liên quan tới điều trị


.

iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BCC:

Bạch cầu cấp

BCCDL:

Bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDT:

Bạch cầu cấp dòng tủy

BVTMHH:

Bệnh viện Truyền máu huyết học

BN:

Bệnh nhân

DNT:


Dịch não tủy

LBHT:

Lui bệnh hoàn toàn

MD

Miễn dịch

NST:

Nhiễm sắc thể

TB

Trung bình

TBG

Tế bào gốc

TKTW:

Thần kinh trung ương

.


.


v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Nhuộm hoá tế bào ......................................................................................... 10
Bảng 1.2: Phân loại miễn dịch học của BCCDL theo SJCRH (St. Jude Children’s
Research Hospital) ......................................................................................................... 11
Bảng 1.3: Phân loại miễn dịch học của BCCDL theo EGIL ......................................... 12
Bảng 1.4: Các sự thay đổi và xuất hiện thêm trên gen trong BCCDL tái phát .............. 16
Bảng 1.5: Bảng phân tầng nguy cơ của BCCDL trẻ em ở lần tái phát đầu tiên ............ 21
Bảng 1.6: Các nghiên cứu thế giới và trong nước về điều trị BCCDL tái phát ở trẻ em
....................................................................................................................................... 27
Bảng 1.7: Các thuốc sử dụng trong phác đồ COOPRALL-2007 ................................... 38
Bảng 1.8: Phân loại phụ nhóm trong nhóm S2 để chỉ định ghép tuỷ ............................ 41
Bảng 1.9: Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu ................................................................. 41
Bảng 3.1: Đặc điểm tái phát tủy xương của BN BCCDL trẻ em ................................... 53
Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng thời điểm tái phát ........................................................... 54
Bảng 3.3: Đặc điểm huyết học ....................................................................................... 54
Bảng 3.4: Đặc điểm chỉ số sinh học............................................................................... 55
Bảng 3.5: Đặc điểm sinh học phân tử vào thời điểm tái phát ........................................ 55
Bảng 3.6: Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm tái phát ..................................................... 56
Bảng 3.7: Tỷ lệ lui bệnh sau tái tấn cơng....................................................................... 56
Bảng 3.8: Kiểu hình MD, thời điểm tái phát ảnh hưởng tỷ lệ lui bệnh ......................... 57
Bảng 3.9: Các yếu tố nhóm nguy cơ, kiểu hình MD ảnh hưởng lên MRD ................... 57
Bảng 3.10: Tỷ lệ tái phát và vị trí tái phát lần 2 (n=23)................................................. 58
Bảng 3.11: Các yếu tố kiểu hình MD, nhóm nguy cơ, MRD ảnh hưởng RFS .............. 61
Bảng 3.12: Các yếu tố nhóm nguy cơ, kiểu hình MD, MRD ảnh hưởng thời gian sống
trung bình tồn bộ (OS)-thời gian sống khơng sự kiện (EFS) ....................................... 65
Bảng 3.13: Yếu tố nhóm nguy cơ, kiểu hình MD, MRD ảnh hưởng OS, EFS.............. 65


.


.

vi

Bảng 3.14: Khảo sát đa biến: thời điểm tái phát, vị trí tái phát, số lượng BC ảnh hưởng
OS, EFS (n=30).............................................................................................................. 67
Bảng 3.15: Độc tính liên quan huyết học....................................................................... 68
Bảng 3.16: Biến chứng nhiễm trùng trong điều trị tái tấn công .................................... 70
Bảng 4.1: So sánh với nghiên cứu khác ......................................................................... 88

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của BCCDL tái phát ............................................................ 5
Hình 1.2: Thay đổi di truyền liên quan đến kháng trị và tái phát trong BCCDL ở trẻ em
....................................................................................................................................... 13
Hình 1.3: Các thuốc điều trị trúng đích sinh học phân tử .............................................. 31
Hình 1.4: Phương pháp điều trị miễn dịch mới đang được nghiên cứu đối với bệnh
BCCDL tái phát ở trẻ em ............................................................................................... 33

.



.

viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời điểm tái phát - Kiểu hình miễn dịch thời điểm tái phát .................... 53
Biểu đồ 3.2: Đồ thị Kaplan Meier biểu thị thời gian sống không tái phát (RFS), (n=23)
....................................................................................................................................... 59
Biểu đồ 3.3: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn RFS theo nhóm nguy cơ(A), dòng tế bào
(B), MRD (C) ................................................................................................................. 60
Biểu đồ 3.4: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian
sống không sự kiện (EFS) .............................................................................................. 62
Biểu đồ 3.5: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn OS theo: nhóm nguy cơ(A), dịng tế bào
(B), MRD (C) ................................................................................................................. 63
Biểu đồ 3.6: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn EFS theo nhóm nguy cơ(A), kiểu hình MD
(B), MRD (C) ................................................................................................................. 64
Biểu đồ 3.7: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn OS, EFS theo thời điểm tái phát (n=30) .. 66
Biểu đồ 3.8: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn OS, EFS theo vị trí tái phát: tủy xương đơn
độc hay kết hợp (n=30) .................................................................................................. 66
Biểu đồ 3.9: Đồ thị Kaplan Meier biểu diễn OS, EFS theo số lượng BC (n=30) ......... 67
Biểu đồ 3.10: Độc tính điều trị khơng liên quan huyết học trong giai đoạn tấn công (n=30)
....................................................................................................................................... 68
Biểu đồ 3.11: Độc tính điều trị khơng liên quan huyết học trong các giai đoạn sau tấn
công (n=23) .................................................................................................................... 69

.


.


ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Chiến lược điều trị BCCDL tái phát lần đầu ở trẻ em theo nhóm nguy cơ dựa
trên phân loại của I-BFM SG (International BFM Study Group).................................. 26
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ điều trị chung cho BCCDL tái phát ở trẻ em theo phác đồ COOPRALL2007 ............................................................................................................................... 37
Sơ đồ 2.1: Lưu đồ nghiên cứu........................................................................................ 44
Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu điều trị phác đồ COOPRALL-2007 .................... 52

.


.

1

MỞ ĐẦU
Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở trẻ em,
chiếm khoảng 30% các bệnh ung thư và 75% các bệnh ung thư máu ở trẻ em1. Trong vài
thập kỷ qua, những tiến bộ rõ rệt trong điều trị BCCDL ở trẻ em đã đạt được nhờ vào sự
hiểu biết rõ hơn về sinh bệnh học và sự tiến bộ của các liệu pháp hỗ trợ (truyền máu,
kháng sinh, kháng virus, dinh dưỡng). Nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được áp
dụng để điều trị bệnh nhi bệnh BCCDL đã đạt được kết quả cao với thời gian sống toàn
bộ (OS) trong 5 năm khoảng 80%2.
Tuy nhiên, khoảng 10-15% bệnh nhân (BN) tái phát bệnh lại. BCCDL sau khi tái
phát khơng cịn là bệnh có thể chữa khỏi. Do chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh ung thư ở
trẻ em, BCCDL tái phát vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư ở trẻ em3.
Không giống như tiến bộ trong điều trị BCCDL lúc chẩn đoán ban đầu ở trẻ em, tiên
lượng của BCCDL tái phát vẫn chưa được cải thiện trong những năm qua4. Tuy nhiên,

các nhóm nghiên cứu ở Châu Âu và Bắc Mỹ (Children’s Cancer Group-COG, BerlinFrankfürt-Münster-BFM) đã thiết lập các yếu tố tiên lượng giúp phát triển phương pháp
điều trị theo định hướng nguy cơ đối với BCCDL ở trẻ em tái phát5: định lượng tồn lưu
bệnh tối thiểu (minimal residual disease-MRD), thời gian tái phát,...6
Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được áp dụng
để điều trị trên bệnh nhân BCCDL trẻ em. Nghiên cứu RALLE Pilot với 40 bệnh nhân
tái phát tuỷ xương từ 2004-2010 cho thấy thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survial)
trong 5 năm là 37% ± 87. Nghiên cứu ALL-REZ BFM 95/96 từ năm 1995-2001 trên 80
bệnh nhân tái phát nhóm nguy cơ trung bình, cho thấy MRD <10-3 sau tấn cơng có giá
trị tiên lượng quan trọng8. Nghiên cứu của COG từ năm 1996-2003 với 347 bệnh nhân
tái phát, kết quả cho thấy thời gian tái phát có vai trị trong tiên lượng bệnh, 105 bệnh
nhân tái phát tủy sớm (CR1- First Complete remission, thời gian lui bệnh ban đầu kéo

.


.

2

dài dưới 18 tháng) và 112 bệnh nhân tái phát tủy muộn (CR1 kéo dài hơn 36 tháng) với
EFS2 (Second Event free survival) và OS2 lần lượt là 30% và 35% so với 44,5% và
58% (p=0,002 cho EFS2, p=0,001 cho OS2), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê9.
Tại Việt Nam, có rất ít báo cáo nghiên cứu về vấn đề điều trị BCCDL tái phát ở trẻ
em, đặc biệt là ở nhóm tái phát tủy xương, đây là những nhóm được phân loại nguy cơ
từ trung bình cho tới cao, tiên lượng xấu với tỷ lệ OS và EFS vẫn còn thấp. Tại BV
TMHH, từ năm 2005 tới 2015, nghiên cứu của Phạm Hữu Luôn và nghiên cứu của Võ
Thị Thanh Trúc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh BCCDL tái phát ở trẻ em bằng phác đồ
COOPRALL-97 và COOPRALL-2005 cho kết quả lui bệnh lần 2 sau tái tấn công là 70
- 76,9%10,11. Từ năm 2017, phác đồ COOPRALL 2007 được bệnh viện áp dụng điều trị
cho bệnh nhi BCCDL tái phát lần đầu tiên nhằm nâng cao tỷ lệ lui bệnh, giảm thiểu độc

tính cũng như kéo dài thời gian sống toàn thể. Tuy nhiên, từ 2017 cho đến hiện nay vẫn
chưa có báo cáo tổng quát về hiệu quả điều trị phác đồ này trên nhóm BN tái phát tủy
xương. Chính vì vậy, chúng tơi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu :
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học, phân nhóm nguy cơ ở bệnh nhân bạch cầu
cấp dòng lympho trẻ em tái phát tủy xương từ năm 2017-2021 tham gia điều trị
phác đồ COOPRALL 2007.
2. Xác định tỷ lệ đạt lui bệnh hồn tồn sau tái tấn cơng với phác đồ COOPRALL
2007, tỷ lệ tái phát và vị trí tái phát lần 2 sau đạt lui bệnh hồn tồn, thời gian
sống khơng sự kiện và thời gian sống toàn bộ.
3. Đánh giá độc tính điều trị của phác đồ COOPRALL 2007.

.


.

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 Các định nghĩa
Bệnh bạch cầu cấp dịng lympho là một rối loạn ác tính do sự chuyển dạng bất
thường của tế bào đầu dòng lympho. Bệnh có đặc điểm tăng sinh mạnh, nhưng khơng
biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các nguyên bào lympho (tế bào lymphoblast) đưa
đến sự tích tụ những tế bào này trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình thường và
thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.
Bệnh BCCDL tái phát tủy xương được định nghĩa là khi >25% tế bào lymphoblast
xuất hiện lại trong tủy xương sau khi đã đạt lui bệnh12,13,14.
1.1.1 Thời gian tái phát
v Tái phát rất sớm: thời gian từ lúc chẩn đoán ban đầu đến lúc tái phát <18 tháng
v Tái phát sớm: tái phát vào thời điểm ≥18 tháng kể từ khi có chẩn đốn ban

đầu nhưng <6 tháng sau khi ngưng điều trị lần 1.
v Tái phát muộn: tái phát vào thời điểm ≥6 tháng sau khi ngưng điều trị lần
112,14.
1.1.2 Vị trí tái phát
v Bệnh BCCDL tái phát tủy đơn độc được định nghĩa là khi >25% nguyên bào
lympho (tế bào lymphoblast) xuất hiện lại trong tủy xương và khơng có dấu
hiệu tái phát ngồi tủy (lymphoblast trong dịch não tủy âm tính, tinh hồn
bình thường)12,14.
• Nếu tủy đồ có <25% tế bào lymphoblast (thực hiện ở 2 vị trí), khơng
được xem như tái phát tủy.
• Khơng được điều trị ở những bệnh nhân có xét nghiệm sinh học phân tử
dương.

.


.

4

v Bệnh BCCDL tái phát tủy kết hợp: hiện diện tối thiểu 5% tế bào lymphoblast
trong tủy xương (tối thiểu 1 vị trí chọc tủy) kết hợp với xâm lấn ngồi tủy
(dịch não tủy, tinh hồn, buồng trứng, ….)12.
• Khơng được xem xét nghiệm sinh học phân tử dương (với <5% tế bào
lymphoblast trong tủy xương) là tiêu chuẩn để khẳng định tái phát tủy12.
v Tái phát não–màng não: số lượng bạch cầu >5 tế bào/mm3 và có tế bào
lymphoblast trong dịch não tủy hoặc tổn thương các dây thần kinh sọ12.
v Tái phát cơ quan ngồi tủy khác: có hiện diện tế bào lymphoblast trong tinh
hoàn (1 bên hoặc 2 bên), buồng trứng, da, xương, trung thất ....12,14.
1.1.3 Theo kiểu hình miễn dịch

v Có 2 loại: BCCDL-T hoặc BCCDL non-T tái phát12,14.
1.2 Cơ chế bệnh sinh của bạch cầu cấp dòng lympho tái phát
Hầu hết các trường hợp tái phát BCCDL trẻ em thường xảy ra trong quá trình điều
trị hoặc trong vòng 2 năm đầu tiên sau khi hồn tất điều trị, dù vậy vẫn có những báo
cáo các trường hợp tái phát xảy ra ngay cả sau 10 năm kể từ khi được chẩn đốn. Vị trí
tái phát thường là ở tủy xương, đơn độc hoặc có thể có kết hợp tái phát ngồi tủy, chủ
yếu là thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn15.
Sự tái phát bệnh bạch cầu thể hiện bằng sự tăng sinh ngoài kiểm sốt của một quần
thể tế bào ác tính khơng được loại bỏ hồn tồn bởi điều trị trước đó. Các phân tích về
sự tái sắp xếp các gen immunoglobulin hoặc thụ thể của tế bào T (TCR: T cell receptor)
điển hình của các dịng tế bào BCCDL khi chẩn đốn và tái phát có thể giúp làm rõ hơn
về nguồn gốc tái phát bệnh. Các phân tích theo cặp đối chứng đã phát hiện ra sự thay đổi
về kiểu hình Immunoglobulin và TCR từ chẩn đoán sang lúc tái phát, nhưng cũng có các
nghiên cứu hồi cứu cho thấy rằng dịng tế bào tái phát có hiện diện trong mẫu chẩn đoán
ban đầu và tồn tại dai dẳng với số lượng bản sao nhiều hơn những dòng khác, cho thấy
sự tồn tại có chọn lọc của một dịng kháng thuốc16. Mặc dù có thể dịng tế bào tái phát
khơng phát hiện được sau khi điều trị tấn cơng, nhưng nó có thể được tìm thấy ở tủy

.


.

5

xương bằng phương pháp định lượng tế bào bệnh tồn lưu tối thiểu (MRD) và sẽ biểu
hiện rõ hơn khi bệnh tái phát. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng những đợt tái phát của
bệnh bạch cầu có thể là kết quả của việc chọn lọc một dòng tế bào kháng thuốc đã có ở
chẩn đốn ban đầu chứ khơng phải là do tạo ra một dòng tế bào mới do đột biến16. Ngược
lại, những đợt tái phát muộn có thể hiện diện sự phát triển bệnh mới của một bệnh bạch

cầu thứ hai từ một dòng tế bào tiền ác tính chung trước đó. Về mặt này, sự tái phát rất
muộn của BCCDL có TEL-AML1 dương tính có thể hiện diện cho một sự kiện mới xảy
ra trong một tế bào bạch cầu đang tĩnh lặng chứa một gen dung hợp im lặng khác và đã
thoát khỏi sự loại bỏ trong quá trình điều trị ban đầu17. Dựa trên trình tự tái sắp xếp của
gen TCR, dịng tế bào có chung nguồn gốc giữa lúc chẩn đốn và tái phát cũng được ghi
nhận trong phần lớn các trường hợp tái phát tủy xương ở BCCDL tế bào T, xảy ra sớm
ở 90% trường hợp. Trong một số ít trường hợp BCCDL tế bào T tái phát muộn, trình tự
tái sắp xếp gen TCR thay đổi giữa lúc chẩn đoán và khi tái phát trong hơn một phần ba
trường hợp, do đó cho thấy rằng những lần tái phát này nên được coi là BCCDL tế bào
T thứ hai hơn là sự hồi sinh lại của dòng tế bào ban đầu18.

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của BCCDL tái phát16

.


.

6

1.3 Biểu hiện lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng tùy thuộc vào mức độ suy tủy xương, gây ra bởi sự
xâm nhập của các nguyên bào lympho (tế bào lymphoblast) vào tủy và các cơ quan ngoài
tủy19.
1.3.1 Triệu chứng tồn thể
Khoảng 50-60% bệnh nhân có biểu hiện sốt, thường do các cytokine gây sốt
(interleukin-1, interleukin-6, TNF) được giải phóng từ tế bào bệnh bạch cầu. Một số
trường hợp do nhiễm trùng. Một số triệu chứng không đặc hiệu khác như: mệt mỏi, chán
ăn, sụt cân1,3.
1.3.2 Biểu hiện xâm nhập tủy xương

Thiếu máu: da xanh, niêm nhợt nhạt, trẻ mệt mỏi tim đập nhanh, khó thở, ngất, đơi
khi có biểu hiện của suy tim.
Giảm bạch cầu hạt trung tính: sốt, viêm loét niêm mạc miệng, nhiễm trùng.
Giảm tiểu cầu: xuất huyết dưới dạng chấm hay nốt xuất huyết, bầm máu, xuất huyết
niêm mạc, đôi khi chảy máu đe dọa tính mạng như xuất huyết nội tạng (tiêu hóa, nội sọ,
phổi).
1.3.3 Biểu hiện xâm nhập ngoài tủy
1.3.3.1 Thâm nhiễm hệ thống thần kinh trung ương
Thâm nhiễm hệ thống thần kinh trung ương (TKTW) được định nghĩa bởi có sự
hiện diện của tế bào lymphoblast trong dịch não tủy. Có thể biểu hiện triệu chứng thần
kinh khu trú hay toàn thể như tăng áp lực nội sọ (nhức đầu, nơn ói, phù gai thị, hôn mê
và/ hoặc cứng gáy). Liệt dây sọ ít gặp, nếu có thường là liệt dây III, IV, VI và VII. Hiếm
hơn, thâm nhiễm tế bào bạch cầu non ở hệ TKTW có thể biểu hiện bởi tổn thương vùng
dưới đồi (tăng cân, rối loạn thần kinh), tổn thương cầu não, tiểu não, bệnh lý não đa ổ,
đái tháo nhạt. Tổn thương hệ TKTW thường gặp hơn ở những trẻ BCCDL tế bào B
trưởng thành (mature B-cell) hoặc tế bào T với số lượng bạch cầu tăng cao19,20.

.


.

7

1.3.3.2 Thâm nhiễm hệ sinh dục-tiết niệu
Thâm nhiễm tinh hoàn là một biểu hiện rất hiếm của BCCDL, được phát hiện qua
quá trình thăm khám kỹ lưỡng hoặc trên siêu âm. Bệnh xảy ra khoảng 2% trẻ trai trong
quá trình bệnh. Nguy cơ dễ thâm nhiễm tinh hoàn là: BCCDL tế bào T; bạch cầu tăng
cao (>20x109/L) lúc chẩn đoán; có u trung thất; gan, lách, hạch to từ mức độ vừa đến rất
to; tiểu cầu <30x109/L20.

Thâm nhiễm buồng trứng phát hiện ở 30% trẻ gái phát hiện qua tử thiết, thường
xảy ra đồng thời rất hiếm chỉ là ở buồng trứng. Thâm nhiễm có thể gặp ở vịi trứng, tử
cung, dây chằng rộng và hạch hố chậu.
Cương cứng dương vật hiếm gặp hơn, nguyên nhân là do bạch cầu trong máu tăng
cao gây tắc mạch (gặp ở bé trai bệnh BCCDL tế bào T) hoặc do thâm nhiễm rễ dây thần
kinh cùng14.
Thâm nhiễm thận có thể gây tiểu ít hoặc khơng có triệu chứng và được phát hiện
bởi kích thước thận to ra qua siêu âm hoặc chụp cắt lớp cộng hưởng từ. Thâm nhiễm
bàng quang ít gặp.
1.3.3.3 Biểu hiện cơ xương khớp
Khoảng 20-30% trẻ bệnh BCCDL biểu hiện triệu chứng đau nhức xương khớp
nhiều, chủ yếu ở chi dưới làm cho trẻ đi khập khiễng hoặc không muốn đi19. Nguyên
nhân là do sự thâm nhiễm trực tiếp của tế bào ác tính ở màng xương, xương, khớp hoặc
do các tế bào bệnh bạch cầu làm giãn rộng khoang tủy và làm căng giãn các dây thần
kinh màng ngoài xương21. Triệu chứng lâm sàng và X quang không biểu hiện song song,
có thể có biểu hiện lâm sàng nhưng khơng có biểu hiện trên Xquang và ngược lại22.
1.3.3.4 Thâm nhiễm hốc mắt
Thâm nhiễm toàn bộ các cấu trúc ở mắt hay thâm nhiễm cục bộ. Đặc biệt, ở trẻ có
bạch cầu tăng cao thường gặp thâm nhiễm vào mạch máu ở võng mạc gây vỡ và xuất
huyết. Đây là triệu chứng ít gặp và thường là biểu hiện của tái phát23. Khoảng phân nửa

.


.

8

trẻ có thâm nhiễm hốc mắt biểu hiện tái phát ở hệ TKTW. Vì vậy có ý kiến cho rằng mắt
cũng là nơi trú ẩn của các tế bào bệnh bạch cầu, giống như ở hệ TKTW và tinh hoàn19.

1.3.3.5 U trung thất trước
U trung thất trước, kể cả tuyến ức, hiện diện ở 2/3 trẻ BCC lympho T nhưng cực
kỳ hiếm ở các dòng khác. Phát hiện qua X quang phổi và gặp ở 10% bệnh nhân là do
thâm nhiễm tuyến ức của tế bào lympho T. U trung thất trước có thể chèn ép các mạch
máu lớn và khí quản, gây ra hội chứng tĩnh mạch chủ trên hay hội chứng trung thất trên.
Trường hợp nặng, có thể có tràn dịch màng phổi xảy ra đồng thời dẫn đến tình trạng suy
hơ hấp nặng hơn19.
1.3.3.6 Thâm nhiễm đường tiêu hóa
Thường gặp khi tử thiết nhưng ít có biểu hiện trên lâm sàng. Bệnh nhân có biểu
hiện bệnh ngoại khoa do thủng manh tràng hay nhồi máu, nhiễm trùng do thâm nhiễm
vào thành ruột19.
1.3.3.7 Thâm nhiễm da
Rất hiếm gặp ở trẻ em BCCDL. Trong một số hiếm trường hợp bệnh bạch cầu bẩm
sinh, khoảng 50% trẻ sơ sinh có biểu hiện thâm nhiễm da19.
1.3.3.8 Thâm nhiễm ở tim và phổi
Thâm nhiễm tế bào bạch cầu non ở tim và phổi rất hiếm, tuy nhiên nó có thể đe dọa
đến tính mạng của bệnh nhân. Từ 1/3 đến 2/3 trường hợp bệnh nhân tổn thương ở tim
phát hiện qua tử thiết, mặc dù biểu hiện triệu chứng ở tim chỉ thấy dưới 5% bệnh nhân.
Thâm nhiễm ngoại tâm mạc có thể phát hiện trên siêu âm tim ở 1/3 trẻ BCC lympho T
và thường kết hợp với tràn dịch màng phổi và u trung thất.
1.4 Triệu chứng sinh học
1.4.1 Huyết đồ
Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào biểu hiện ở 2/3 trẻ em BCCDL với nồng độ
Hemoglobin thường dưới 8 g/dl phản ánh sự tiến triển của suy tủy. Số lượng bạch cầu

.


.


9

có thể thấp, bình thường hay tăng cao. Giảm tiều cầu (trung bình khoảng 50 x 109/L) là
triệu chứng thường gặp lúc chẩn đốn19,24,25.
1.4.2 Sinh hóa máu
Tăng acid uric máu thường gặp ở bệnh nhân có khối lượng bạch cầu bệnh lớn.
Điện giải: có thể tăng phospho máu, Kali máu hoặc giữ nước. Tăng lactat dehydrogenase
do hoại tử tủy xương và có liên quan đến khối lượng tế bào leukemia. Bệnh nhân có
thâm nhiễm thận có thể có tăng nồng độ creatinin, urê, acid uric và phosphor. Một số
hiếm bệnh nhân có tăng calci máu, là hậu quả của việc giải phóng các protein giống
hormone tuyến cận giáp từ các nguyên bào lympho và sự xâm lấn của bệnh bạch cầu ở
xương. Rối loạn chức năng gan do thâm nhiễm tế bào bệnh bạch cầu xảy ra ở 10-20%
bệnh nhân, thường nhẹ và không quan trọng về mặt lâm sàng cũng như tiên lượng. Nồng
độ globuline máu giảm nhẹ ở khoảng 1/3 trẻ BCCDL (chủ yếu là IgA và IgM) phản ánh
sự giảm số lượng và khiếm khuyết chức năng của các tế bào lympho bình thường13,26.
1.4.3 Đơng máu
Giảm các yếu tố đơng máu ít gặp trong BCCDL (3-5% bệnh nhân, hầu hết là BCC
lympho T), thường nhẹ, hiếm khi có chảy máu trên lâm sàng.
1.4.4 Tủy đồ
Đây là xét nghiệm chủ yếu để chẩn đoán bệnh BCCDL. Số lượng tế bào tủy có
thể tăng, có thể bình thường hoặc giảm. Tăng sinh rất nhiều nguyên bào lympho và có
hiện tượng lấn át các dòng tế bào tủy27.
Sự phân loại BCCDL theo hình thái học dựa trên sự phân loại theo hệ thống
French-American-British (FAB) bao gồm 3 phụ nhóm: L1, L2 và L319.
Tuy nhiên, chỉ phân tích về hình thái học tế bào thì chưa đủ để chẩn đốn phân
biệt giữa các dòng của BCCDL và giữa BCCDL và BCCDT. Cần làm thêm nhuộm hóa
tế bào như: myeloperoxidase, Suden black, ASD-chloroacetate esterase thì đặc hiệu cho
myeloblast; thuốc thử periodic acid-Schiff thì ln phản ứng dương tính với hơn 70%

.



.

10

trường hợp BCCDL. Trong khi đó, acid phosphatase thì cho phản ứng với gần 70% các
BCC lympho T.
Bảng 1.1: Nhuộm hoá tế bào
Hoá tế bào
Peroxydase-sudan đen
Pas
Estyerase đặc hiệu

AML

ALL

++

-

-/+(lan toả)

++(tập trung)

++

-


1.4.5 Dịch não tủy
Xét nghiệm tế bào và thành phần sinh hóa dịch não tủy giúp chẩn đốn BCCDL
xâm lấn ở hệ TKTW. Năm 1986, tổ chức Rome International Workshop đã đưa ra định
nghĩa để chẩn đoán bệnh lý não–màng não do bệnh bạch cầu là: có ≥5x109/L tế bào bạch
cầu với hiện diện tế bào non (tế bào blast) rõ ràng trong mẫu xét nghiệm quay ly tâm.
Những nghiên cứu mới về sau đã đưa ra định nghĩa hoàn chỉnh hơn về thâm nhiễm tế
bào non (tế bào blast) ở hệ TKTW (CNS leukemia: central nervous system leukemia)
như sau: Có 1 tế bào blast/mm3 dịch não tủy, có nghĩa là có 106–107 tế bào blast ở hệ
TKTW, có thể so sánh như khi có 1010–1011 tế bào blast ở tủy xương, nghĩa là tế bào
blast trên 5% tế bào tủy14,19.
• CNS 1: <5 bạch cầu/mm3, khơng có tế bào blast trên tiêu bản ly tâm tế bào.
• CNS 2: <5 bạch cầu / mm3, có tế bào blast trên tiêu bản ly tâm tế bào.
• CNS 3: >5 bạch cầu/mm3, có tế bào blast trên tiêu bản ly tâm tế bào.
Nhuộm Tdt (terminal deoxynucleotidyl transferase) đối với tế bào khả nghi.
1.4.6 Dấu ấn tế bào
Theo phân loại của SJCRH, BCC lympho B được chia thành 4 phụ nhóm: early
pre-B, pre-B, transitional pre-B và mature B). BCC lympho T được chia thành các phụ
nhóm: early-, mid- và late-thymocyte.

.


.

11

Bảng 1.2: Phân loại miễn dịch học của BCCDL theo SJCRH (St. Jude Children’s
Research Hospital)
tỷ


Phenotype

Dấu ấn miễn dịch

BCC dòng lympho B

CD19+/CD22+/cyCD3-/MPO-

85-87

Early pre-B

CD79α±/CD10+/Igμ-

55-60

Pre-B

CD79α+/CD10+/cyIgμ+

20-25

Transitional (late) pre-B

CD79α+/CD10+/cyIgμ+/sIgμ+

3-5

CD79α+/CD10±/cyIgμ+/sIgμ+/sIgλ+


Mature B

lệ

(%)

hay

sIgκ+

BCC dòng lympho T

CD7+/cyCD3+/CD22-/CD79a±/MPO-

Pre-T

sCD3-/CD5-/CD1-/CD4-/CD8-/CD10-

Early-T

sCD3-/CD5+/CD1-/CD4-/CD8±/CD10-

Common-T

sCD3lo/CD5+/CD1±/CD4±/CD8±/CD10±

Late-T

sCD3hi/CD5+/CD1-/CD4+/CD8+/CD10-


2-3
13-15

Gần đây, tổ chức EGIL (European Group for the Immunological Characterization
of Leukemia) đã đưa ra một hướng dẫn mới về việc phân loại BCC lympho B và T theo
dấu ấn miễn dịch tế bào dựa trên mức độ biệt hóa của các tế bào lymphoblast dòng B và
T. Ngày nay, phân loại này đã được sử dụng rộng rãi ở nhiều nơi.

.


.

12

Bảng 1.3: Phân loại miễn dịch học của BCCDL theo EGIL
Phenotype

Dấu ấn miễn dịch

BCC dòng lympho Ba

CD19+ và/hoặc CD79α+ và/hoặc CD22+

B-I (pro-B)

Không mang các KN khác của tế bào B

B-II (common B)


CD10+

B-III (pre-B)

CyIgM+

B-IV (mature B)

CyIg hay sIg κ+ hay λ+

BCC dòng lympho Tb

CyCD3+/sCD3+
CD7+

T-I (pro-T)

CD2+ và/hoặc CD5+ và/hoặc CD8+

T-II (pre-T)
T-III (cortical T)
T-IV (mature T)

CD1a+
sCD3+, CD1aAnti-TCR α/β+

α/β (group a)

Anti-TCR γ/δ+


γ/δ (group b)
BCCDL có mang kháng ngun của dịng tủy

EGIL: European Group for the Immunological Characterization of Leukemia; KN:
kháng nguyên; Cy: cytoplasmic (bào tương); s: surface (bề mặt)
a: Dương tính tối thiểu 2/3 dấu ấn. Đa số các trường hợp có TdT+ (terminal
deoxynucleotidyl), HLA-DR+, ngoại trừ B-IV thường có TdTb: Đa số có TdT+, HLA-DR-, CD34-, nhưng các dấu ấn này không dùng cho chẩn
đoán và phân loại bệnh

.