.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---o0o---

ĐẶNG NGUYỄN BẢO TRÂM

ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ BỆNH TỒN LƯU TỐI THIỂU
TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐA U TỦY
BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO DÒNG CHẢY
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---o0o---

ĐẶNG NGUYỄN BẢO TRÂM

ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ BỆNH TỒN LƯU TỐI THIỂU
TRÊN NGƯỜI BỆNH ĐA U TỦY
BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẾ BÀO DÒNG CHẢY
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN PHƯƠNG LIÊN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan bài báo cáo này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các
số liệu, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

ĐẶNG NGUYỄN BẢO TRÂM

.



.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ................................................................ i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT .............................................................. ii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ...................................................................................... viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................ ix
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... x
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3
Đa u tủy ............................................................................................................ 3
Phương pháp tế bào dòng chảy ....................................................................... 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 29
Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 29
Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 30
Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ............................................................ 37
Vấn đề y đức................................................................................................... 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 41
Đặc điểm chung của người bệnh ..................................................................... 42
Đặc điểm tương bào ........................................................................................ 47
Đánh giá đáp ứng điều trị................................................................................ 51
Một số mối tương quan ................................................................................... 53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 57
Đặc điểm người bệnh lúc chẩn đoán ............................................................... 57

Đặc điểm tương bào ........................................................................................ 62
Đánh giá đáp ứng điều trị................................................................................ 64
Một số mối tương quan ................................................................................... 69

HẠN CHẾ ............................................................................................................ 74
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 75
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 76

.


.

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ ................ 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

BTLTT


Bệnh tồn lưu tối thiểu

BV

Bệnh viện

BV TMHH

Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học

DAMD

Dấu ấn miễn dịch

DTHPT

Di truyền học phân tử

ĐUT

Đa u tuỷ

TBDC

Tế bào dòng chảy

TBG

Tế bào gốc


.


.

ii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT
TÊN
TÊN ĐẦY ĐỦ

VIẾT

Ý NGHĨA

TẮT
ASCT

Autologous Stem Cell Transplant

Ghép tự thân

B2M

Beta-2-microglobulin

CD

Cluster of differentiation


Cụm biệt hóa

CR

Complete response

Đáp ứng hồn tồn

CT

Computed tomography

Chụp cắt lớp vi tính

CyK

Cytoplasmic kappa

Kappa nội bào

CyL

Cytoplasmic lambda

Lambda nội bào

DFS

Disease free survival


Thời gian sống không bệnh

FASC

Flourescence activated cell sorters

Phân loại tế bào kích hoạt
huỳnh quang

FC

Flow cytometry

Tế bào dòng chảy

FLC

Free light chain

Chuỗi nhẹ tự do

FSC

Forward scatter

Tán xạ trước

Hb


Hemoglobin

Ig

Immunoglobulin

.

Globulin miễn dịch


.

iii

TÊN
TÊN ĐẦY ĐỦ

VIẾT

Ý NGHĨA

TẮT
IgH

Immunoglobulin heavy

Globulin miễn dịch chuỗi
nặng


IMF

International

Myeloma

Hiệp hội ĐUT thế giới

Foundation
IMWG

ISS

International Myeloma Working

Hiệp hội quốc tế nghiên

Group

cứu về đa u tủy

International Staging System

Hệ thống đánh giá giai
đoạn quốc tế

LDH

Lactate dehydrogenase


LDWBCT

Low dose whole body computed

CT toàn thân liều thấp

tomography
MGUS

Monoclonal

gammopathy

of

undetermined significance

Bệnh gamma globulin đơn
dịng có ý nghĩa khơng xác
định

MM

Multiple myeloma

Đa u tuỷ

MR

Minimal response


Đáp ứng tối thiểu

MRD

Minimal residual disease

Bệnh tồn lưu tối thiểu

MRI

Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hưởng từ

NCCN

National Comprehensive Cancer

Mạng lưới ung thư toàn

.


.

iv

TÊN
TÊN ĐẦY ĐỦ


VIẾT

Ý NGHĨA

TẮT
Network

diện quốc gia

nCR

Near complete response

Đáp ứng gần hồn tồn

NGF

Next generation flowcytometry

Đếm tế bào dịng chảy thế
hệ mới

NGS

Next generation sequencing

Giải trình tự gen thế hệ
mới


OS

Overall survival

Thời gian sống cịn tồn bộ

PCD

Plasma Cell Disorders

Xác định rối loạn tăng sinh
tương bào

PCR

Polymerase chain reaction

Phản

ứng

chuỗi

polymerase
PCST

Plasma Cell Screening Tube

Sàng lọc tương bào


PD

Progresssive disease

Bệnh tiến triển

PET

Positron emission tomography

Chụp cắt lớp phát xạ
positron

PFS

Progression free survival

Thời gian sống không tiến
triển bệnh

PLT

Platelet

.

Tiểu cầu


.


v

TÊN
TÊN ĐẦY ĐỦ

VIẾT

Ý NGHĨA

TẮT
PR

Partial response

R-ISS

Revised

Đáp ứng một phần

International

Staging

Hệ thống đánh giá giai

System

đoạn quốc tế cải tiến


SD

Stable disease

Bệnh ổn định

SDP

Shaft hole diameter

Tổng đường kính

SMM

Smoldering multiple myeloma

Đa u tủy tiềm tàng

SSC

Side scatter

Tán xạ bên

SUV

Standardized uptake value

Giá trị hấp thu tiêu chuẩn

hóa

TCR

T cell receptor

TdT

Terminal

Thụ thể tế bào T
deoxynucleotidyl

transferase
TP53

Tumor protein p53

VCD

Velcade – Cyclophosphamide –
Dexamethason

VGPR

Very good partial response

Đáp ứng một phần rất tốt

WHO


World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

.


.

vi

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS và R – ISS .......................................... 8
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sau điều trị theo IMWG ........................... 11
Bảng 1.3: Các tiêu chí đáp ứng BTLTT của IMWG............................................... 15
Bảng 1.4: Tóm tắt những ứng dụng của phương pháp tế bào dòng chảy ................ 21
Bảng 2.1: Phân loại giai đoạn bệnh theo R – ISS ................................................... 31
Bảng 2.2: Tóm tắt các biến số chính của nghiên cứu.............................................. 38
Bảng 3.1: Tỷ lệ người bệnh tổn thương cơ quan đích............................................. 44
Bảng 3.2: Giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán theo phân loại R-ISS ................. 45
Bảng 3.3: Phân loại nguy cơ theo FISH tại thời điểm chẩn đoán ............................ 46
Bảng 3.4: Tỷ lệ tương bào tại các thời điểm........................................................... 47
Bảng 3.5: Kiểu hình miễn dịch tương bào lúc chẩn đốn ....................................... 48
Bảng 3.6: Biểu hiện của các dấu ấn khác ............................................................... 49
Bảng 3.7: Kiểu hình miễn dịch tương bào sau điều trị ........................................... 50
Bảng 3.8: Đáp ứng của người bệnh sau ghép tự thân ............................................. 51
Bảng 3.9: Đáp ứng của người bệnh sau điều trị VCD ............................................ 51
Bảng 3.10: Đáp ứng sau điều trị ghép tự thân ........................................................ 52

Bảng 3.11: Đáp ứng sau điều trị hoá trị.................................................................. 52
Bảng 3.12: Đáp ứng sau điều trị 8 chu kì VCD và sau ghép ................................... 53
Bảng 3.13: Mối tương quan giữa BTLTT lần 1 và một số đặc điểm cận lâm sàng lúc
chẩn đoán .............................................................................................................. 54

.


.

vii

Bảng 3.14: Mối tương quan giữa BTLTT lần 2 và một số đặc điểm cận lâm sàng lúc
chẩn đoán .............................................................................................................. 54
Bảng 3.15: Mối tương quan của CD27 và nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán ......... 55
Bảng 3.16: Mối tương quan của CD28 và giới tính ................................................ 55
Bảng 3.17: Mối tương quan giữa CD117 với B2M ................................................ 55
Bảng 3.18: Mối tương quan giữa CD81 với di truyền học phân tử ......................... 56
Bảng 3.19: Mối tương quan giữa sự biểu hiện chuỗi nhẹ và PLT ........................... 56
Bảng 4.1: Đánh giá đáp ứng sau điều trị của các phác đồ kết hợp ghép tự thân ...... 65
Bảng 4.2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị của các phác đồ hoá trị ............................ 67

.


.

viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tỷ lệ giới tính theo tuổi tại thời điểm chẩn đốn.................... 42
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng của người bệnh tại thời điểm chẩn đoán
.............................................................................................................................. 43
Biểu đồ 3.3: Phân nhóm bệnh theo đặc điểm tiết chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. ............ 45
Biểu đồ 3.4: Bất thường di truyền tế bào phát hiện qua FISH ................................ 46

.


.

ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................. 34
Sơ đồ 3.1: Sơ đồ nghiên cứu và số lượng người bệnh trong nghiên cứu ................. 41
Sơ đồ 3.3: Kết quả phân tích dấu ấn miễn dịch tương bào ...................................... 49

.


.

x

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Tỷ lệ mắc bệnh đa u tủy trên thế giới năm 2012 ....................................... 4
Hình 1.2: Sinh bệnh học của đa u tủy ...................................................................... 5
Hình 1.3: Minh hoạ đáp ứng càng sâu thì thời gian sống bệnh khơng tiến triển càng
dài ......................................................................................................................... 16

Hình 1.4: Ngun lý cơ bản của đếm tế bào dịng chảy .......................................... 18
Hình 1.5: Các thành phần của hệ thống đếm tế bào dòng chảy ............................... 18
Hình 1.6: Một số CD phân biệt tế bào dịng lympho B và T. .................................. 20
Hình 1.7: Sơ đồ phát triển bình thường của dịng lympho B .................................. 21
Hình 2.1: Các dấu ấn phân biệt tương bào bình thường và tương bào ác tính ......... 32
Hình 2.2: Kiểu hình tương bào bình thường (quần thể màu đỏ) ............................. 32
Hình 2.3: Kiểu hình tương bào ác tính (quần thể màu đỏ) ...................................... 33
Hình 2.4: Các bước khoanh vùng xác định tương bào dựa trên đặc điểm các dấu ấn
.............................................................................................................................. 35
Hình 2.5: Các bước khoanh vùng xác định tương bào dựa trên đặc điểm các dấu ấn
.............................................................................................................................. 35
Hình 2.6: Cách khoanh vùng xác định tương bào hoạt hóa hay ác tính dựa trên kiểu
hình DAMD. ......................................................................................................... 36
Hình 3.1: Sự biểu hiện chuỗi nhẹ trên tương bào ................................................... 50

.


.

1

MỞ ĐẦU
Đa u tủy là mô ̣t bê ̣nh lý huyết học ác tính của dịng tế bào lympho B đặc
trưng bởi sự tăng sinh của tương bào ác tính ở tủy xương. Sự tăng sinh bất thường
này dẫn đến tăng tạo nhiều ổ tiêu xương gây ra gãy xương bệnh lý, rối loạn chức
năng nhiều cơ quan như suy giảm chức năng thận, thiếu máu, tăng canxi máu1.
Những tiến bộ mới trong điều trị ĐUT đã làm tăng tỷ lệ thuyên giảm bệnh
cũng như đạt được đáp ứng sâu hơn và thời gian lui bệnh kéo dài. Tuy nhiên, tình
trạng tái phát vẫn là kết cục khơng thể tránh khỏi đối với người bệnh chủ yếu là do

sự loại bỏ khơng hồn tồn tương bào ác tính. Vì vậy, đánh giá tồn lưu của những
tế bào ác tính này (hay còn gọi là bệnh tồn lưu tối thiểu – BTLTT) sau điều trị là
vô cùng quan trọng. Mô ̣t số nghiên cứu sử du ̣ng các kỹ thuâ ̣t có thể phát hiê ̣n
BTLTT dương tính trong khi các kỹ thuâ ̣t đánh giá đáp ứng hiê ̣n ta ̣i cho kế t quả
âm tính trên mô ̣t lươṇ g lớn người bệnh ĐUT đươc̣ khảo sát. Hơn thế nữa, viê ̣c xác
đinh
̣ BTLTT còn cho thấ y có sự tương quan giữa BTLTT và thời gian số ng không
tiế n triể n bê ̣nh (PFS), mà cu ̣ thể là ở người bệnh có BTLTT dương tính thì có PFS
ngắ n hơn so với người bệnh có BTLTT âm tính. Do đó, việc phát hiện BTLTT trở
nên cần thiết để đánh giá hiệu quả của điều trị và độ sâu của đáp ứng. Ngày nay,
kỹ thuật tế bào dòng chảy (TBDC) là phương pháp được sử dụng nhiều nhất để
theo dõi sự hiện diện của BTLTT trong tủy xương của người bệnh đa u tủy. Những
dữ liệu về mức độ BTLTT được phát hiện bởi TBDC có độ nhạy cao, có thể sử
dụng như một dấu ấn sinh học để đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị khác
nhau từ đó giúp đưa ra quyết định điều trị và sử dụng trong quá trình theo dõi thời
gian sống toàn thể ở người bệnh ĐUT2.
Tại bệnh viện Truyền máu Huyết học, kỹ thuật TBDC 8 màu – 12 thông số
theo tiêu chuẩn EuroFlow đã được triển khai từ năm 2020 áp dụng cho chẩn đoán
ĐUT và quá trình điều trị nhằm khảo sát BTLTT. Chính vì vậy, chúng tơi tiến
hành nghiên cứu này nhằm tìm ra câu trả lời cho câu hỏi: Đối với người bệnh ĐUT

.


.

2

mới chẩn đốn thì BTLTT được phát hiện bằng kỹ thuật TBDC có vai trị như thế
nào trong đánh giá đáp ứng sau điều trị cũng như trong việc tiên lượng bệnh? Kết

quả của nghiên cứu này làm cơ sở, làm tiền đề cho các nghiên cứu sau này trong
chẩn đoán, tiên lượng, điều trị và theo dõi ở người bệnh đa u tủy dựa trên BTLTT
bằng phương pháp TBDC tại Việt Nam nói chung và ở khu vực miền Nam nói
riêng. Những mục tiêu chuyên biệt của nghiên cứu bao gồm:
1. Xác định tỷ lệ và kiểu hình miễn dịch của tương bào ác tính tại thời điểm
chẩn đốn và BTLTT bằng kỹ thuật TBDC sau các đợt điều trị.
2. Đánh giá đáp ứng của người bệnh sau các đợt điều trị tấn công, ghép tự
thân.
3. Mối tương quan giữa BTLTT, biểu hiện của các dấu ấn với các đặc điểm
của người bệnh tại thời điểm chẩn đoán và đáp ứng sau điều trị.

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Đa u tủy
Định nghĩa
Đa u tủy (ĐUT) là một rối loạn tăng sinh tương bào, được đặc trưng bởi sự
tăng sinh của tương bào ác tính trong tủy xương, tăng protein đơn dịng trong máu
và/hoặc nước tiểu. Bệnh liên quan đến tổn thương các cơ quan đích biểu hiện
thơng qua các triệu chứng của thiếu máu, suy thận, tổn thương xương và/hoặc tăng
canxi máu3.
Dịch tễ
Đa u tủy là bệnh lí ác tính huyết học thường gặp đứng thứ hai sau u lympho
không Hodgkin, chiếm 1% tổng số bệnh lí ung thư trên tồn thế giới và 10 – 15%
trong tổng số bệnh lí ác tính huyết học. Ở Đức, có khoảng 6500 trường hợp đa u

tủy mới mỗi năm và đây là bệnh lí huyết học phổ biến đứng thứ ba sau bệnh bạch
cầu cấp và u lympho khơng Hodgkin. Tuổi khởi phát trung bình là 71 tuổi đối với
nam và 74 tuổi đối với nữ và 2/3 người bệnh đa u tủy > 65 tuổi khi được chẩn
đoán lần đầu. Nguy cơ mắc bệnh đa u tủy cao hơn ở các nhóm người bệnh lớn
tuổi, bệnh khởi phát trước 45 tuổi là rất hiếm (khoảng 2% các trường hợp). Tỷ lệ
sống sót sau 5 năm khoảng 45% trong giai đoạn 2009 – 20104.
Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM, trung bình có khoảng 60
trường hợp đa u tủy được chẩn đoán mỗi năm.

.


.

4

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc bệnh đa u tủy trên thế giới năm 20125
Tỷ lệ mắc bệnh đa u tủy khác nhau tùy thuộc vào các quốc gia và vùng lãnh
thổ, nhìn chung cao hơn ở các nước phát triển chẳng hạn như các nước ở Bắc Mỹ
và Tây Âu (Hình 1.1)5.
Sinh bệnh học
Tương bào có nguồn gốc từ các tế bào gốc tạo máu, trải qua nhiều giai đoạn
biệt hoá ở tuỷ xương và cơ quan lympho thứ phát thành tế bào lympho B và cuối
cùng là tương bào. Trong tuỷ xương, tế bào lympho B chưa trưởng thành trải qua
tái sắp xếp V(D)J của các gen Ig – một quá trình tạo ra các globulin miễn dịch sơ
cấp. Tế bào lympho B có phức hợp IgH – IgL (chúng là các thụ thể của tế bào
lympho B) trên bề mặt tế bào sẽ di chuyển đến các cơ quan lympho thứ cấp như
hạch, lách. Tại đây, tế bào lympho B trải qua nhiều quá trình như trưởng thành về
mặt ái lực như siêu đột biến sinh dưỡng, tái tổ hợp chuyển đổi lớp dẫn đến sản
xuất kháng thể có ái lực cao với những kháng nguyên cụ thể và với các đặc tính

chức năng khác nhau (nghĩa là các globulin miễn dịch khác nhau).

.


.

5

Sự phát triển của bệnh đa u tủy là một quá trình nhiều bước, bắt đầu với các
trạng thái tiềm ẩn của bệnh, chẳng hạn như bệnh gammaglobulin đơn dòng có ý
nghĩa khơng xác định (MGUS) và bệnh đa u tủy tiềm tàng (SMM). Mặc dù
MGUS, SMM và đa u tủy đã được xác định rõ về mặt lâm sàng nhưng nhiều điểm
tương đồng về mặt sinh học giữa các trạng thái bệnh này đã được tìm thấy. Đa u
tủy có thể tiến triển thành các bệnh khơng phụ thuộc vào tủy xương chẳng hạn như
u tủy ngoài tủy và bệnh bạch cầu dòng tương bào. Các bất thường di truyền chính
trong sự phát triển của MGUS, SMM và đa u tủy bao gồm chuyển đoạn nhiễm sắc
thể liên quan đến gen chuỗi nặng immunoglobulin (IgH) và thể đa bội. Số lượng
các bất thường di truyền thứ cấp tăng từ MGUS đến SMM và sau cùng nhiều nhất
là đa u tủy (Hình 1.2)5.

Hình 1.2: Sinh bệnh học của đa u tủy5

.


.

6


Chẩn đoán
1.1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng được báo cáo trên người bệnh đa u tủy thường không đặc
hiệu và có thể đã xuất hiện trong một thời gian dài. Các triệu chứng thường gặp
như thiếu máu ở 73%, đau xương ở 58% và mệt mỏi ở 32%. Khoảng 25% trong số
họ cho biết bị sụt cân không rõ nguyên nhân và chức năng thận thường bị suy
giảm6.
1.1.4.2. Cận lâm sàng
Các cận lâm sàng cần thiết thực hiện theo khuyến nghị của Hiệp hội nghiên
cứu ĐUT thế giới (IMWG):
-

Huyết đồ.

-

Sinh hóa máu, lưu ý canxi và creatinine.

-

Điện di protein huyết thanh, điện di miễn dịch cố định.

-

Tổng phân tích nước tiểu, thu thập nước tiểu 24 giờ để tìm protein niệu,
điện di và xác định miễn dịch.

-

Định lượng mức globulin miễn dịch đơn dòng (M-protein) trong nước tiểu

và albumin niệu.

-

Xét nghiệm tủy xương: tủy đồ và/hoặc sinh thiết tủy, nhiễm sắc thể đồ, lai
tại chỗ phát huỳnh quang và xác định kiểu miễn dịch.

-

Khảo sát xương toàn thân bao gồm cột sống, xương chậu, hộp sọ, xương
đùi và xương cánh tay.

-

Sử dụng CT toàn thân liều thấp (LDWBCT) hoặc MRI trong quá trình điều
trị bệnh đa u tủy tiềm tàng và u tương bào đơn độc.

-

Chọn một trong các chẩn đốn hình ảnh học như PET/CT, LDWBCT hoặc
MRI tồn bộ cơ thể hoặc cột sống thực hiện ở tất cả các người bệnh nghi
ngờ có u tủy tiềm tàng.

-

Bằng chứng rõ ràng về một hoặc nhiều vị trí hủy xương (kích thước ≥ 5
mm) trên CT (bao gồm cả LDWBCT) hoặc PET/CT đáp ứng các tiêu chí về

.



.

7

tổn thương xương trong đa u tủy và nên được coi là thỏa tiêu chí của CRAB
bất kể các tổn thương có thể được nhìn thấy trên X quang xương hay
không.
-

Tăng hấp thu trên PET/CT đơn thuần không đủ để chẩn đốn đa u tủy. Cần
có bằng chứng về sự phá hủy xương cơ bản do tiêu xương trên CT.

-

Các nghiên cứu đo mật độ xương không đủ để xác định sự hiện diện của đa
u tủy.

1.1.4.3. Chẩn đoán
Trong nhiều thập kỷ, chẩn đốn đa u tủy địi hỏi sự hiện diện của tổn
thương cơ quan đích được gọi là tiêu chuẩn CRAB bao gồm tăng nồng độ canxi
máu, rối loạn chức năng thận, thiếu máu và tổn thương xương bệnh lí. Tiêu chuẩn
mới cho phép điều trị những người bệnh có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh có
triệu chứng mà có bằng chứng rõ ràng là họ sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị
và kéo dài thời gian sống hơn nếu được điều trị trước khi xảy ra tổn thương cơ
quan đích nghiêm trọng.
Các tiêu chí IMWG sửa đổi cho phép ngoài các đặc điểm CRAB cổ điển, sự
hiện diện của ít nhất một trong những dấu hiệu này được coi là đủ để chẩn đoán đa
u tủy, bất kể sự hiện diện của đặc điểm CRAB. Mỗi dấu hiệu này đã được chứng
minh trong nhiều nghiên cứu độc lập có liên quan đến khoảng ≥ 80% nguy cơ phát

triển tổn thương cơ quan liên quan đến bệnh trong vòng 2 năm.
Định nghĩa đa u tủy hoạt động7:
Tương bào tủy xương ≥ 10% hoặc u tương bào được chứng minh bằng
sinh thiết kèm với một hoặc nhiều tiêu chuẩn sau đây:
Bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được cho là do rối loạn tăng sinh
tương bào, cụ thể:
 Tăng canxi máu: canxi máu > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL) hoặc canxi
tăng > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) giới hạn trên bình thường.

.


.

8

 Suy thận: độ thanh lọc creatinin < 40 ml/phút hoặc creatinin huyết
thanh > 177 mol/L (> 2 mg/dL).
 Thiếu máu: hemoglobin < 100 g/L hoặc giảm > 20 g/L giới hạn dưới
bình thường.
 Tổn thương xương: một hoặc nhiều tổn thương xương được phát hiện
trên X quang xương, CT hoặc PET/CT. Nếu tủy xương có < 10% tương
bào đơn dịng, cần có nhiều hơn một tổn thương xương để phân biệt với
u tương bào đơn độc với sự xâm lấn tủy tối thiểu.
Một hoặc nhiều dấu hiệu ác tính sau:
 Tăng tương bào đơn dòng trong tủy xương ≥ 60%.
 Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh/không bệnh ≥ 100 với chuỗi nhẹ tự do bệnh ≥
100 mg/L (chuỗi nhẹ bệnh có thể là kappa hoặc lamda với giá trị trên
khoảng giá trị bình thường, chuỗi nhẹ khơng bệnh thường nằm trong
khoảng giá trị bình thường).

 Có nhiều hơn 1 tổn thương trên MRI ≥ 5mm.
Phân giai đoạn
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS và R – ISS8
Giai đoạn
I

ISS

R – ISS

β2 – microglobulin huyết thanh Giai đoạn I theo ISS
< 3,5 mg/L.

và FISH nguy cơ chuẩn (không có

Albumin huyết thanh ≥ 3,5 bất thường nhiễm sắc thể)
g/dL.

II

và LDH bình thường.

Khơng đủ tiêu chuẩn thuộc ISS hoặc R – ISS giai đoạn I hoặc III.

.


.

9


Giai đoạn

R – ISS

ISS

β2 – microglobulin huyết thanh Giai đoạn III theo ISS

III

≥ 5,5 mg/L.

và FISH nguy cơ cao: del(17p),
t(4;14), t(14;16) hoặc LDH tăng.

Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào học
-

Nguy cơ cao: t(4;14), t(14;16), del(17p), mất 1 nhiễm sắc thể số 17, tứ bội,
bất thường nhiễm sắc thể phức tạp, chuyển vị MYC, đột biến TP53, khuếch
đại 1q21, bất thường nhiễm sắc thể có del(13).

-

Nguy cơ chuẩn: tất cả những bất thường nhiễm sắc thể khác ngoài nguy cơ
cao.
Điều trị
Đối với đa u tủy, các phác đồ đang được NCCN 2022 khuyến cáo hàng đầu


hiện nay là:
1.1.7.1. Điều trị tấn cơng
Nhóm hướng ghép TBG:
Phác đồ đầu tay:
-

Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD)
Lựa chọn khác:

-

Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone

-

Daratumumab/lenalidomide/bortezomib/dexamethasone

-

Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone
Phác đồ thay thế trong một số trường hợp đặc biệt:

-

Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD): người bệnh có giảm
chức

năng

thận


cấp

hoặc

khơng thể

bortezomib/lenalidomide/dexamethasone.
-

Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone

.

tiếp

cận

với

phác

đồ


.

10

-


Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone,
Ixazomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh giảm chức năng
thận và/hoặc có bệnh lí thần kinh ngoại biên.

-

Bortezomib/thalidomide/dexamethasone

-

Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone

-

Daratumumab/carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone: người bệnh ĐUT
tiến triển.

-

Daratumumab/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone

-

Daratumumab/bortezomib/thalidomide/dexamethasone

-

Dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etopo
side/bortezomib (VTD-PACE): người bệnh ĐUT tiến triển.

Nhóm khơng đủ điều kiện ghép TBG:
Phác đồ đầu tay:

-

Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone

-

Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone
Lựa chọn khác:

-

Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone

-

Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone

-

Daratumumab/bortezomib/melphalan/prednisone

-

Daratumumab/cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone
Phác đồ thay thế trong một số trường hợp đặc biệt:

-


Bortezomib/dexamethasone

-

Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh có giảm chức
năng thận cấp hoặc không thể tiếp cận với phác đồ
bortezomib/lenalidomide/dexamethasone.

-

Cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone

-

Carfilzomib/cyclophosphamide/dexamethasone: người bệnh giảm chức năng
thận và/hoặc có bệnh lí thần kinh ngoại biên.

-

Lenalidomide/low-dose dexamethasone: người bệnh điều trị giảm nhẹ.

.