.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------oOo--------

VÕ THỊ MINH TUYỀN

NHIỄM KHUẨN PHẾ CẦU Ở TRẺ EM TẠI
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
TUÝP HUYẾT THANH, GEN ĐỘC LỰC
VÀ GEN ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------oOo--------

VÕ THỊ MINH TUYỀN

NHIỄM KHUẨN PHẾ CẦU Ở TRẺ EM TẠI
BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
TUÝP HUYẾT THANH, GEN ĐỘC LỰC
VÀ GEN ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: NT 62 72 16 55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. PHẠM THỊ MINH HỒNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả
nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ
cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Võ Thị Minh Tuyền


.


.

LỜI CÁM ƠN
Nghiên cứu này là một nhánh của nghiên cứu hợp tác giữa Bệnh viện Nhi Đồng 2 và
Đơn Vị Nghiên Cứu Lâm Sàng Đại Học Oxford (OUCRU). Dữ liệu nghiên cứu khoa
học được chia sẻ từ Dự Án Nghiên Cứu “Khảo sát sự lưu hành của chủng
Streptococcus pneumoniae trên trẻ em khoẻ mạnh trong cộng đồng và trẻ viêm phổi
cộng đồng: tỉ lệ hiện diện và phổ kháng sinh nhạy cảm tại Việt Nam”. Tôi xin trân
trọng cám ơn nhóm nghiên cứu OUCRU bao gồm cơ PGS. TS. Ngô Thị Hoa, nghiên
cứu viên Huỳnh Xuân Yến đã phân tích gen và cung cấp kết quả hỗ trợ cho nghiên
cứu của tôi. Đồng thời tôi cũng xin trân trọng cám ơn quý thành viên của nhóm nghiên
cứu 26ZN trong Dự Án Nghiên Cứu trên được tài trợ bởi Pfizer đã hỗ trợ tôi trong
việc thực hiện nghiên cứu này.

.


.

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục đối chiếu Anh Việt

i


Danh mục từ viết tắt tiếng Việt

iii

Danh mục bảng

iv

Danh mục biểu đồ - hình - sơ đồ

vi

MỞ ĐẦU

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

5

1.1. Đặc điểm vi sinh

5

1.2. Đặc điểm lâm sàng

18

1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước


38

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

41

2.1. Thiết kế nghiên cứu

41

2.2. Đối tượng nghiên cứu

41

2.3. Cỡ mẫu

41

2.4. Tiêu chuẩn chọn mẫu

41

2.5. Các bước tiến hành

44

2.6. Sơ đồ nghiên cứu

46


2.7. Biến số

47

2.8. Vấn đề y đức

56

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

57

3.1. Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

58

3.2. Đặc điểm lâm sàng chung của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

59

3.3. Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi phế cầu ở trẻ em

62

3.4. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết phế cầu ở trẻ em

66

3.5. Đặc điểm lâm sàng chung của viêm màng não phế cầu ở trẻ em


70

3.6. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

75

.


.

3.7. Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

85

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

88

4.1. Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

88

4.2. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

89

4.3. Đặc điểm vi sinh của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em


95

4.4. Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em

104

KẾT LUẬN

106

KIẾN NGHỊ

108

CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT
Từ viết tắt

Nghĩa tiếng Anh


Nghĩa tiếng Việt

ADH

Antidiuretic Hormone

Hóc mơn chống bài niệu

ALT

Alanine Aminotransferase

ANSRP

The Asian Network for
Mạng lưới giám sát Tác nhân
Surveillance of Resistant Pathogens Kháng thuốc châu Á

AST

Aspartate Aminotransferase

BMI

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

CDC


Centers for Disease Control and
Prevention

Trung tâm Phịng ngừa và Kiểm
sốt Bệnh tật

CLSI

Clinical and Laboratory Standards
Institute

Viện tiêu chuẩn lâm sàng và cận
lâm sàng.

CRP

C-Reactive Protein

Protein phản ứng viêm C

CRT

Capillary Refill Time

Thời gian phục hồi mao mạch

CT-scan

Computed Tomography scan


Chụp cắt lớp điện toán

EEG

Electroencephalography

Điện não đồ

Hib

Haemophilus influenzae tuýp b

IDSA

The Infectious Diseases Society of
America

Hiệp hội Các bệnh Truyền nhiễm
Hoa Kỳ

IHME

Institute for Health Metrics and
Evaluation

Viện Đo lường và Đánh giá Sức
khỏe

INR


International Normalized Ratio

LDH

Lactate dehydrogenase

MDR

Multidrug Resistant

Đa kháng thuốc

MIC

Minimum Inhibitory concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

MRI

Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hưởng từ

NCPAP

Nasal Continous Positive Airway
Pressure

Thở áp lực dương liên tục qua mũi


PBP

Penicillin-binding proteins

Protein liên kết với penicillin

PC

Streptococcus pneumoniae

Phế cầu

PCR

Polymerase chain reaction

Phản ứng khuếch đại gen

PCV

Pneumococcal Conjugated
Vaccines

Vắc xin phế cầu cộng hợp

.


.


ii

Áp lực dương cuối thì thở ra

PEEP

Positive End Expiratory Pressure

PNC

Penicillin

PPSV

Pneumococcal Polysaccharide
Vaccin

Vắc xin polysaccharide phế cầu

PSCC

The Pediatric Sepsis Consensus
Conference

Hội Nghị Đồng Thuận Nhiễm
Khuẩn Huyết Trẻ Em

SGOT


Glutamic Oxaloacetic
Transaminase

SGPT

Glutamic Pyruvic Transaminase

SIRS

Systemic Inflammatory Response
Syndrome

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

SSC 2020

Surviving Sepsis Campaign
International Guidelines for the
Management of Septic Shock and
Sepsis Associated Organ
Dysfunction in Children 2020

Hướng dẫn Quốc tế về Điều trị Sốc
nhiễm khuẩn và Rối loạn chức năng
cơ quan liên quan đến Nhiễm
khuẩn huyết ở Trẻ em năm 2020

WHO

The World Health Organization


Tổ chức Y tế Thế giới

.


.

iii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Từ viết tắt

Nghĩa

BPCKXL

Bệnh phế cầu khơng xâm lấn

BPCXL

Bệnh phế cầu xâm lấn

CDTS

Chọc dị tủy sống

CNLS

Cân nặng lúc sinh


DMP

Dịch màng phổi

DNT

Dịch não tủy

TALNS

Tăng áp lực nội sọ

TDMP

Tràn dịch màng phổi

PC

Phế cầu

VMMP

Viêm mủ màng phổi

VMNM

Viêm màng não mủ

.



.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.Yếu tố nguy cơ nhiễm PC xâm lấn ..............................................................9
Bảng 1.2. Các yếu tố độc lực chính của PC ..............................................................12
Bảng 1.3. Triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong viêm phổi PC .......................19
Bảng 1.4. Tần suất biến chứng tại phổi trong viêm phổi phế cầu.............................21
Bảng 1.5. Đặc điểm khác biệt giữa TDMP dịch tiết và TDMP dịch thấm. ..............25
Bảng 2.1. Bảng biến số thu thập ...............................................................................47
Bảng 2.2: Độ nặng của viêm phổi .............................................................................54
Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em ...............................58
Bảng 3.2. Tiền căn sản khoa của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em .............................59
Bảng 3.3. Tình trạng dinh dưỡng ..............................................................................59
Bảng 3.4. Tình trạng chủng ngừa ..............................................................................59
Bảng 3.5. Bệnh nền ở trẻ nhiễm khuẩn phế cầu........................................................60
Bảng 3.6. So sánh các đặc điểm giữa 2 nhóm bệnh phế cầu khơng xâm lấn và xâm
lấn ..............................................................................................................................61
Bảng 3.7. Triệu chứng lâm sàng của viêm phổi PC ..................................................62
Bảng 3.8. Đặc điểm xét nghiệm máu của viêm phổi phế cầu ...................................63
Bảng 3.9. Đặc điểm hình ảnh học của viêm phổi PC................................................64
Bảng 3.10. Đặc điểm điều trị của viêm phổi PC .......................................................64
Bảng 3.11. Triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết PC .................................67
Bảng 3.12. Đặc điểm cận lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em ................68
Bảng 3.13. Đặc điểm điều trị của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em ..........................69
Bảng 3.14. Triệu chứng lâm sàng của viêm màng não PC .......................................71
Bảng 3.15. Đặc điểm cận lâm sàng của viêm màng não PC ở trẻ em ......................71

Bảng 3.16. Đặc điểm điều trị của viêm màng não PC ở trẻ em ................................73
Bảng 3.17. Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tễ học và lâm sàng với tỉ lệ kháng
kháng sinh .................................................................................................................76
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa tuýp huyết thanh phế cầu với bệnh cảnh lâm sàng và
tỉ lệ tử vong ...............................................................................................................79
Bảng 3.19. Tỉ lệ kháng kháng sinh của các tuýp huyết thanh phế cầu .....................80
Bảng 3.20. Liên quan giữa nhóm gen độc lực và bệnh cảnh lâm sàng .....................82

.


.

v

Bảng 3.21. Các gen kháng kháng sinh truyền ngang ................................................85
Bảng 3.22. Kết quả điều trị của nhiễm khuẩn phế cầu ở trẻ em ..............................85
Bảng 3.23. So sánh các đặc điểm dịch tễ và lâm sàng giữa 2 nhóm trẻ tử vong và xuất
viện ............................................................................................................................86

.


.

vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - HÌNH – SƠ ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tần suất BPCXL ở trẻ dưới 5 tuổi từ năm 1998 – 2015 ........................7
Biểu đồ 1.2. Phân bố nhiễm khuẩn hơ hấp dưới tồn cầu theo tuổi năm 2016 ..........8

Biểu đồ 3.1. Lý do nhập viện của viêm phổi PC ......................................................62
Biểu đồ 3.2. Lý do nhập viện của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em..........................66
Biểu đồ 3.3. Các ổ nhiễm khuẩn của nhiễm khuẩn huyết PC ở trẻ em .....................66
Biểu đồ 3.4. Lý do nhập viện của viêm màng não PC ở trẻ em................................70
Biểu đồ 3.5. Kháng sinh đồ của phế cầu ...................................................................75
Hình 1.1. Mơ hình cắt ngang thành tế bào PC. ........................................................... 5
Hình 1.2. Các yếu tố độc lực chính của PC. .............................................................14
Hình 3.1. Phân bố tp huyết thanh theo bệnh cảnh................................................77
Hình 3.2. Mối tương quan di truyền giữa các chủng và phân bố gen độc lực ..........81
Hình 3.3. So sánh số lượng gen độc lực giữa 2 nhánh di truyền ..............................82
Hình 3.4. Tỷ lệ hiện diện các gen kháng kháng sinh ................................................83
Hình 3.5. Phân bố gen kháng kháng sinh và đột biến điểm tương ứng trên từng chủng
...................................................................................................................................84
Sơ đồ 2-1. Sơ đồ thực hiện nghiên cứu .....................................................................46
Sơ đồ 3-1: Các bước phân tích kết quả nghiên cứu ..................................................57

.


.

1

MỞ ĐẦU
Streptococcus pneumoniae (phế cầu - PC) là một trong những vi khuẩn thường
gặp nhất gây bệnh ở trẻ em bao gồm bệnh phế cầu không xâm lấn (BPCKXL) (viêm
tai giữa, viêm xoang, viêm phổi) và bệnh phế cầu xâm lấn (BPCXL) (nhiễm khuẩn
huyết, viêm màng não, viêm tủy xương, viêm khớp, viêm màng ngoài tim, viêm màng
phổi, viêm màng bụng). Hầu hết các tuýp huyết thanh đều có thể gây bệnh, tuy nhiên
các nhiễm khuẩn do PC phần lớn là do một số tuýp thường gặp gây ra: 4, 6B, 9V, 14,

18C, 19F, 23F trong vắc xin PC cộng hợp 7 tuýp huyết thanh (Pneumococcal
Conjugated Vaccines – PCV); thêm 3 tuýp: 1, 5, 7F trong PCV10; thêm 3 tuýp: 3,
6A, 19A trong PCV13; thêm 11 tuýp trong vắc xin polysaccharide PC 23
(Pneumococcal Polysaccharide Vaccin – PPSV): 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F,
20, 22F, 33F

. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy sau giai đoạn tiêm vắc xin

1,2

trong cộng đồng có sự xuất hiện các tuýp huyết thanh gây bệnh không nằm trong vắc
xin đã sử dụng 3-5.
Gen liên quan đến độc lực của chủng PC gây bệnh nặng đã được tác giả Obolski
báo cáo vào năm 2019 6. Tác giả đã định được 43 gen độc lực từ 378 chủng PC gây
bệnh nặng từ 3 nước Anh, Mỹ và Ireland, trong đó ilvE liên quan đến nhiễm khuẩn
tại phổi, lytB liên quan đến khả năng gắn kết vào tế bào hầu họng, gen sinh H2O2 liên
quan đến gây hư hỏng DNA, tế bào chết theo chương trình, gen pspC giúp PC xâm
nhập vào tế bào đường hô hấp trên và hàng rào máu não. Các gen độc lực lytA, nanA,
pavA, pcpA, pht (A, B, D, E), ply, psp (A, C) được thấy trên 137 chủng 22F gây bệnh
viêm phổi nặng ở Canada 7.
Gen kháng thuốc của chủng PC gây bệnh cũng được khảo sát và cập nhật từ
nhiều nước trên thế giới (Mỹ, Nhật, Peru, Canada) bao gồm đột biến chèn hay thay
thế amino acid hay đột biến dẫn đến kháng erythromycin (rplD69-KG-70 và 23SRNA
A2061G); cotrimoxazole (folP và folA I100L); ciprofloxacin và levofloxacin (parC
và gyrA); ripamicin (rpoB); và hiện diện của gen pbp1a, có thể truyền ngang, gây

.


.


2

kháng meropenem. Hiện diện của gen đột biến trên gen pbp gây giảm nhạy cảm với
penicillin (PNC) 7-9.
Tại Việt Nam, bốn nghiên cứu về viêm phổi tại khoa Hô Hấp 1 bệnh viện Nhi
Đồng 2 từ năm 2013 đến năm 2020 cho thấy PC là tác nhân gây bệnh chiếm tỷ lệ từ
20% đến 46,3% 10,11,12,13. Báo cáo năm 2012 cho thấy 70% các tuýp huyết thanh gây
bệnh nghiêm trọng có trong vắc xin PCV7. Có ít nhất 88% chủng phân lập từ mũi
hầu của trẻ em khu vực phía Nam Việt Nam có kiểu hình kháng với PNC và
erythromycin 14. Tuy nhiên, đặc điểm lưu hành các chủng có tuýp huyết thanh, tình
hình đề kháng kháng sinh và sự phân bố các gen độc lực của PC chưa được cập nhật
thường xuyên.
Từ năm 2014, vắc xin PC PCV10 được đưa vào chương trình tiêm chủng tự
nguyện tại Việt Nam. Như vậy, đặc điểm lâm sàng của các bệnh lý gây ra do PC, sự
lưu hành các chủng có tuýp huyết thanh gây bệnh, gen độc lực và gen đề kháng kháng
sinh là như thế nào sau khi PCV10 được đưa vào tiêm chủng tại Việt Nam? Chúng
tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm cập nhật đặc tính gây bệnh của các tuýp huyết
thanh lưu hành, gen độc lực và gen kháng thuốc của PC, góp phần vào quyết định
điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm cho những bệnh lý do PC gây ra. Nghiên cứu
này là một nhánh của nghiên cứu hợp tác giữa bệnh viện Nhi Đồng 2 và Đơn Vị
Nghiên Cứu Lâm Sàng Đại Học Oxford (OUCRU).

.


.

3


CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Nhiễm khuẩn PC ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2018 đến tháng
9/2021 có đặc điểm lâm sàng, tuýp huyết thanh, gen độc lực và gen đề kháng kháng
sinh như thế nào?

.


.

4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, tuýp huyết thanh, gen độc lực và gen đề kháng
kháng sinh của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 01/2018 –
09/2021.

Mục tiêu cụ thể
1. Xác định tỉ lệ, trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và
điều trị của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em trong 4 bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết
PC, viêm phổi PC, viêm mủ màng phổi PC, viêm màng não PC.
2. Xác định tỷ lệ các tuýp huyết thanh PC gây bệnh và phân bố theo biểu hiện
lâm sàng trong 4 bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết PC, viêm phổi PC, viêm mủ
màng phổi PC, viêm màng não PC.
3. Xác định các gen độc lực của PC.
4. Xác định gen kháng thuốc của PC.

.



.

5

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM VI SINH
1.1.1. Hình thái, cấu trúc và phương thức lây truyền
PC là vi khuẩn gram dương gây bệnh nhiễm khuẩn cấp tính ở người, cư trú tại
đường hơ hấp trên, có thể phân lập từ hầu họng của 5 – 90% người khỏe mạnh 15. PC
có hình dạng mũi mác, xếp từng đơi, đơi khi có dạng cầu đơn hoặc dạng chuỗi, yếm
khí tùy nghi, tán huyết alpha 1,15. Tế bào PC được cấu tạo từ 3 lớp từ ngoài vào trong:
lớp vỏ bao polysaccharide, thành tế bào và màng tế bào (Hình 1.1). PC phát triển tốt
trong môi trường carbon dioxide 5% với catalase trên đĩa thạch. Trong phịng thí
nghiệm, PC được phát hiện bằng sự nhạy cảm với optochin và bị ly giải bởi muối
mật.

Vỏ bao
Peptidoglycan

Lipoteichoic acid
Lớp phospholipid
kép

Màng tế bào

Đầu ưa
nước

Nội bào


Protein màng
Đi kị
nước

Protein màng

Hình 1.1. Mơ hình cắt ngang thành tế bào PC 1.
PC là tác nhân gây bệnh ở người. Người là nguồn chứa duy nhất của PC. PC
được lây truyền chủ yếu trực tiếp từ người sang người thông qua các giọt bắn của
đường hơ hấp. Thời kì lây bệnh chưa rõ, nhưng sự lây truyền có thể xảy ra kéo dài

.


.

6

khi tác nhân gây bệnh còn hiện diện trong dịch tiết đường hơ hấp

. Thời kì ủ

1,15,16

bệnh tùy thuộc vào loại bệnh, thường ngắn từ 1 đến 3 ngày 16. Bệnh phế cầu xâm lấn
(BPCXL) thường xảy ra vào mùa đông và đầu xuân khi tần suất bệnh hô hấp tăng
cao. Các yếu tố như gia đình đơng người và nhiễm siêu vi hơ hấp góp phần vào sự
lây truyền của tác nhân này 17.
1.1.2. Dịch tễ

Tình trạng mang PC khơng triệu chứng (cịn gọi là người lành mang trùng) ở
vùng mũi họng thường gặp ở trẻ em (20 – 50%) so với người lớn (5 – 20%) 1. Hơn
90% trẻ em từ 6 tháng đến 5 tuổi từng mang PC ở vùng mũi họng. Hầu hết đường hô
hấp trên ở người khỏe mạnh mang nhiều tuýp huyết thanh PC khác nhau. Một người
thường mang một tuýp huyết thanh PC trong một khoảng thời gian dài (45 ngày đến
6 tháng) 17,18. Việc mang một tuýp ở vùng mũi họng không phải ln ln tạo ra miễn
dịch tại chỗ hay tồn thân để bảo vệ sau này với tuýp đó. Tỷ lệ mang PC đạt đỉnh
trong 1 - 2 năm đầu đời và giảm dần sau đó. Tỷ lệ mang trùng cao nhất ở các nơi sống
tập thể, vào mùa đông, thấp nhất vào mùa hạ. Tình trạng mang PC vùng mũi họng
thường gặp ở những trẻ đi học, với tần suất 21 – 59 % trong các nghiên cứu 17,19.
PC là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất trong nhiễm khuẩn ở trẻ
em, bao gồm: viêm tai giữa, viêm xoang, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm màng
phổi, viêm màng não, viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm trùng, viêm màng ngoài
tim, viêm phúc mạc, v.v. Tổ chức Y tế Thế giới (The World Health Organization WHO) ước tính rằng nửa triệu trẻ em dưới 5 tuổi trên toàn thế giới tử vong do PC,
hầu hết xảy ra ở các nước đang phát triển 20. Một phân tích gần đây tại Hoa Kỳ ước
tính bệnh PC xảy ra khoảng 4 triệu đợt bệnh, với 445.000 ca nhập viện và 22.000 ca
tử vong hàng năm. Theo Trung tâm Kiểm sốt và Phịng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ
(Centers for Disease Control and Prevention – CDC), viêm tai giữa cấp là biểu hiện
lâm sàng phổ biến nhất của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em cần điều trị kháng sinh ngoại
trú, chiếm 24% đến 31% 21. Các biến chứng của viêm tai giữa do PC có thể bao gồm
viêm xương chũm và viêm màng não 21. Nhiễm khuẩn huyết không rõ ổ vào là biểu

.


.

7

hiện lâm sàng xâm lấn phổ biến nhất của nhiễm khuẩn PC ở trẻ em dưới 2 tuổi, chiếm

khoảng 40% các BPCXL ở nhóm tuổi này. Viêm phổi – nhiễm khuẩn huyết chiếm
25% đến 30% 21. Với sự giảm dần của bệnh xâm lấn do Haemophilus influenzae tuýp
b (Hib), PC đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây viêm màng não do vi khuẩn ở trẻ
em dưới 5 tuổi tại Hoa Kỳ. Trước khi sử dụng thường quy PCV, trẻ nhũ nhi có tỷ lệ
mắc bệnh viêm màng não do PC cao nhất, khoảng 10 ca trên 100.000 trẻ.

Số ca trên 100,000 dân

Sử dụng PCV7 ở trẻ em

Sử dụng PCV13 ở trẻ em

Năm
Biểu đồ 1.1. Tần suất BPCXL ở trẻ dưới 5 tuổi từ năm 1998 – 2015 21
Theo CDC, sau sự ra đời của PCV7 vào năm 2000, BPCXL đã giảm đáng kể ở
trẻ em <5 tuổi. Trước khi có PCV7, tỷ lệ BPCXL ở trẻ em < 5 tuổi do các tuýp trong
PCV7 là khoảng 80 ca trên 100.000 dân, hầu hết do các tuýp huyết thanh 4, 6B, 9V,
14, 18C, 19F, 23F. Sau khi PCV7 ra đời, tỷ lệ mắc bệnh do 7 tuýp huyết thanh này
đã giảm đáng kể xuống dưới 1 ca trên 100.000 dân vào năm 2007 (Biểu đồ 1.1) 16,17,21.
Tuy nhiên, năm 2005, BPCXL bắt đầu tăng trở lại do các tuýp huyết thanh
không nằm trong PCV7, đặc biệt là tuýp 19A. Hiện tượng thay đổi tuýp huyết thanh
gây bệnh còn gọi là sự chuyển đổi tuýp huyết thanh. Năm 2010, khi PCV13 ra đời ở
Hoa Kỳ, BPCXL đã giảm đáng kể do ngăn ngừa thêm nhiều tuýp mới, kể cả tuýp
19A. Tuy nhiên, tuýp 19A vẫn là nguyên nhân quan trọng gây viêm màng não. Kỉ
nguyên vắc xin ngừa PC không những đã làm giảm tỷ lệ mắc BPCXL mà còn tạo

.


.


8

được miễn dịch cộng đồng thông qua hiệu quả làm giảm số người lành mang những
tuýp PC độc lực cao.
Nhiễm khuẩn PC xảy ra trên toàn thế giới với tần suất cao hơn ở trẻ nhỏ, người
già, và người suy giảm miễn dịch, gây ra nhiều bệnh cảnh lâm sàng nặng nề

1,17,21

.

Trẻ trai thường gặp hơn trẻ gái. Các chủng tộc có liên quan đến nguy cơ nhiễm PC
bao gồm người Mỹ gốc Ấn, người Alaska, người Mỹ gốc Phi 21. Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi
có hệ miễn dịch chưa trưởng thành kèm tần suất mang trùng cao có thể là nguyên
nhân dẫn đến sự nhạy cảm với vi khuẩn PC và làm giảm hiệu quả bảo vệ của vắc xin.
Trẻ có nguy cơ nhiễm PC khi có các tình trạng bệnh lý đi kèm như bệnh hồng cầu
hình liềm, vô lách, giảm bổ thể, giảm kháng thể, HIV, bệnh lý ác tính như bạch cầu
cấp, lymphoma, bệnh lý tim, phổi, thận mạn tính (đặc biệt hội chứng thận hư), dò
dịch não tủy, cấy ghép ốc tai (Bảng 1.1). Theo CDC, những trẻ này có nguy cơ mắc
BPCXL cao hơn 50 lần so với những trẻ cùng tuổi mà không có các tình trạng trên
(5000 đến 9000/100.000 trẻ) 21. Ngồi ra, trẻ dưới 5 tuổi ở các nhà trẻ có nguy cơ
nhiễm PC cao hơn các trẻ khác (khoảng 2 lần) 17,21. Bệnh do PC thường xảy ra lẻ tẻ
nhưng cũng có thể lan rộng từ người sang người qua tiếp xúc giọt bắn từ đường hô
hấp. PC là tác nhân quan trọng trong viêm phổi vi khuẩn thứ phát trên bệnh nhân
nhiễm cúm. Trong thời kì dịch cúm, hầu hết tử vong do viêm phổi vi khuẩn, và PC là
tác nhân vi khuẩn được phân lập nhiều nhất (Biểu đồ 2) 1.
Nhiễm khuẩn hơ hấp dưới tồn cầu
(DALY trên 100,000 dân theo tuổi)


Tuổi (Năm)

Biểu đồ 1.2. Phân bố nhiễm khuẩn hơ hấp dưới tồn cầu theo tuổi năm 2016 1

.


.

9

Chú thích: Biểu đồ thể hiện gánh nặng bệnh tật theo tuổi do nhiễm khuẩn hô
hấp dưới, đặc biệt là viêm phổi PC, dựa trên dữ liệu DALY năm 2016 từ Viện Đo
lường và Đánh giá Sức khỏe (Institute for Health Metrics and Evaluation).
DALY: Số năm sống được điều chỉnh theo mức độ bệnh tật.
Influenza: cúm
Pneumococcal pneumonia: viêm phổi PC
H. influenzae type B pneumonia: viêm phổi do Hib
Respiratory syncytial virus pneumonia: viêm phổi do vi rút hợp bào hô hấp.
Bảng 1.1.Yếu tố nguy cơ nhiễm PC xâm lấn 22
NHÓM NGUY CƠ
Khơng suy giảm miễn dịch

BỆNH LÝ
Bệnh tim mạn tính1
Bệnh phổi mạn tính2
Đái tháo đường
Dị dịch não tủy
Cấy ghép ốc tai


Khơng có lách hoặc lách mất Bệnh hồng cầu hình liềm và bệnh hemoglobin
chức năng
khác
Vô lách bẩm sinh hay mắc phải, rối loạn chức
năng lách.
Suy giảm miễn dịch

Nhiễm HIV
Suy thận mạn, hội chứng thận hư
Điều trị thuốc ức chế miễn dịch, bức xạ, bao
gồm ung thư, bạch cầu cấp, lymphoma,
Hodgkin; hoặc ghép tạng đặc và tế bào gốc.
Suy giảm miễn dịch bẩm sinh3

1

Đặc biệt là bệnh tim bẩm sinh tím và suy tim.

2

Bao gồm hen nếu được điều trị corticoid đường uống liều cao.

.


.

10

3


Bao gồm giảm lympho bào B hoặc lympho bào T; giảm bổ thể, đặc biệt C1, C2, C3

và C4; các bệnh lý về đại thực bào, ngoại trừ bệnh u hạt mạn.
1.1.3. Tuýp huyết thanh
Hiện nay, có khoảng 100 tuýp huyết thanh PC được phát hiện và phân loại dựa
trên lớp vỏ polysaccharide đặc hiệu 2,15,23. Khi các tuýp phản ứng chéo với cùng một
kháng huyết thanh, chúng được phân thành một nhóm huyết thanh. Các tuýp huyết
thanh khác nhau có khuynh hướng gây ra các bệnh cảnh khác nhau với các độ nặng
khác nhau.
Lớp vỏ polysaccharide nằm bên ngoài tế bào là yếu tố độc lực quan trọng nhất,
giúp PC gây bệnh bằng cách bám dính vào tế bào kí chủ tạo nên đáp ứng viêm, bảo
vệ PC khỏi hệ miễn dịch kí chủ. Lớp vỏ ức chế sự thực bào của tế bào miễn dịch tự
nhiên, ngăn cản thụ thể và bổ thể nhận diện, thoát khỏi sự bắt giữ của tế bào đa nhân
trung tính. Các tuýp huyết thanh PC được bao bởi lớp polysaccharide đóng vai trò
sinh bệnh đặc hiệu cho tuýp. Chẳng hạn như, tuýp 1 được tìm thấy trong BPCXL có
tỷ lệ tử vong thấp hơn, trong khi tuýp 3 liên quan đến sự cư trú vùng mũi họng và
bệnh nặng tử vong. Một số tuýp huyết thanh nhất định (1, 5 và 7) có khả năng được
tìm thấy ở những bệnh nhân bị BPCXL cao gấp 60 lần so với các tuýp huyết thanh
khác (3, 6A và 15) thường được phân lập từ những người khơng có triệu chứng. Ngồi
ra, có một mối tương quan nghịch đáng kể giữa BPCXL và tỷ lệ mang các tuýp huyết
thanh vùng mũi họng; các tuýp huyết thanh thường được phân lập nhất từ những bệnh
nhân bị BPCXL là các tuýp huyết thanh ít được phân lập nhất từ những người lành
mang trùng và ngược lại.
Lớp vỏ polysaccharide ức chế các cơ chế loại bỏ vi khuẩn của kí chủ (lớp nhầy,
vi nhung mao) rất cần cho sự cư trú của PC. Lớp vỏ này mang điện tích âm do thành
phần polysaccharide có tính axít và chứa nhóm phosphat. Lớp nhầy và tế bào thực
bào của cơ thể cũng mang điện tích âm. Chính vì vậy, thơng qua lực tĩnh điện, PC
thoát khỏi sự bắt giữ của hệ miễn dịch kí chủ.


.


.

11

Độc lực của PC tăng lên nhờ khả năng thay đổi lớp vỏ. Đột biến các gen trong
tổng hợp vỏ polysaccharide (cps) thúc đẩy quá trình chuyển đổi tuýp huyết thanh. Sự
chuyển đổi huyết thanh trong các dòng PC ngày càng tăng lên thông qua sự tái tổ hợp
hay đa kiểu hình dưới áp lực chọn lọc vắc xin và kháng sinh. Hiện nay, chuyển đổi
tuýp huyết thanh là vấn đề sức khỏe quan trọng vì các tuýp huyết thanh không được
chủng ngừa chiếm tỷ lệ cao hơn so với trước khi các vắc xin được sử dụng. Tuy nhiên,
các đột biến tạo gen mới hoặc sự gãy vỡ của gen cps có thể tạo ra những dịng khơng
có vỏ. Sự chuyển đổi huyết thanh và các dịng khơng có vỏ cùng nhau tạo nên gánh
nặng ở các nhóm tuổi nguy cơ cao (nhũ nhi và người cao tuổi).
Dựa trên phân loại tuýp huyết thanh PC và khả năng gây bệnh nặng của mỗi
tuýp, vắc xin PC được sản xuất chống lại các tuýp đặc hiệu. Các loại vắc xin đã được
sản xuất bao gồm PCV7, PCV10, PCV13 và PPSV23 17,21. Thành phần các tuýp huyết
thanh được chủng ngừa, đối tượng chủng ngừa và lịch trình tiêm chủng khác nhau
giữa Việt Nam và Hoa Kỳ (xem phụ lục 2, phụ lục 3, phụ lục 4). Từ khi PCV13 được
đưa vào sử dụng tại Hoa Kỳ, BPCXL gây ra bởi các tuýp trong PCV13 đã giảm 90%
ở trẻ 21,24. PPSV23 có hiệu quả bảo vệ trong 50 – 70% trường hợp ở người cao tuổi.
Sự giảm này đã được duy trì và chưa có sự tăng lên của bệnh do tuýp không được
chủng ngừa gây ra 21. Vắc xin đã làm giảm mạnh các BPCXL, đặc biệt là viêm phổi
cộng đồng ở trẻ nhỏ và người cao tuổi. Mặc dù đã có ít nhất 100 tp huyết thanh
được xác định nhưng những loại vắc xin hiện có chỉ bảo vệ khỏi 14–25% trong số
này. Một mối quan tâm khác là 3–19% các nhiễm khuẩn PC do PC khơng có vỏ mà
các vắc xin hiện tại khơng có hiệu quả bảo vệ khỏi chúng 25. Do đó, sự phát triển liên
tục khơng ngừng của vắc xin là rất cần thiết để ngăn ngừa bệnh PC ở trẻ em lẫn người

cao tuổi.
1.1.4. Gen độc lực
Giống như nhiều chủng vi khuẩn khác, PC mang nhiều cấu trúc và protein bề
mặt đồng thời sản xuất các độc tố gây hại cho kí chủ, đóng vai trị quan trọng trong
sinh bệnh học (Hình 1.2). Các yếu tố độc lực này tác động bằng cách cản trở trực tiếp

.


.

12

đáp ứng miễn dịch bảo vệ của kí chủ hoặc gián tiếp thông qua liên kết với các thụ thể
bề mặt các tế bào kí chủ, qua đó gây rối loạn trong hoạt hóa đáp ứng miễn dịch và
thanh thải PC, cho phép chúng bám dính vào tế bào kí chủ, làm giảm khả năng loại
bỏ PC và điều hòa sự xâm nhập vào bên trong tế bào biểu mô 26. Các yếu tố độc lực
chính của PC đã được mô tả một cách đầy đủ (Bảng 1.2, 1).
Cho đến nay, có tổng cộng 12 gen liên quan đến độc lực được phát hiện bằng
phản ứng khuếch đại gen (Polymerase Chain Reaction – PCR) sử dụng các đoạn mồi
đã được công bố bao gồm vỏ polysaccharide (cps2A), autolysin (lytA), protein bề mặt
PC A (pspA), protein gắn kết choline A (cbpA), neuraminidase (nanA), chất bắt giữ
sắt (piaA), Plysin (ply), phân tử bám dính bề mặt PC A (psaA), yếu tố bám dính của
PC và độc lực A (pavA), pyruvate oxidase (spxB), serine protease cần nhiệt độ cao A
(htrA) và protease caseinolytic (clpP) 27 28.
Độc lực PC mạnh dần nhờ khả năng tạo vật chất di truyền mới thông qua biến
đổi gen và tái tổ hợp gen 29. Khảo sát sự đa dạng về gen của PC là quan trọng không
chỉ giúp hiểu rõ độc lực của chúng mà còn phát triển điều trị, chế tạo vắc xin hiệu
quả. Khoảng 4000 bộ gen của PC đã được giải mã, với độ dài khoảng 2 – 2.2 triệu pb
. Mặc dù có hơn 2000 gen đã được tìm thấy, các gen mới vẫn được phát hiện


29,30

thường xuyên. Sự đa dạng về số lượng gen và các loại gen đóng vai trị trong việc
biểu hiện độc lực của các dòng PC 29. Donati và cs mơ tả tính ngày càng đa dạng của
PC nhờ sự tiến hóa khơng ngừng của chúng trong các mơi trường kí chủ khác nhau
. Người mang trùng có thể ảnh hưởng đến sự biến đổi gen.

31

Bảng 1.2. Các yếu tố độc lực chính của PC 1
YẾU TỐ ĐỘC LỰC
Vỏ Polysaccharide

VỊ TRÍ

CHỨC NĂNG

Bao ngồi

 Thốt khỏi chất nhầy ở mũi

thành tế bào

 Ức chế thực bào của các tế bào
miễn dịch bẩm sinh
 Thốt khỏi bạch cầu trung tính.

.



.

13

 Ức chế bổ thể và nhận biết bởi các
globulin miễn dịch

Độc tố trong

Pneumolysin



Bám dính và cư trú vịm họng



Hình thành lỗ gây phân giải tế

bào tương

bào/Gây viêm.


Hoạt hóa bổ thể, điều hòa sản xuất
yếu tố viêm

Autolysin


Men nội bào



Phân giải tế bào



Phá vỡ thành tế bào



Tế bào chủ tiếp xúc pneumolysin &
teichoic acid

Các protein bề mặt

Gắn với



Bảo vệ khỏi hệ thống bổ thể

(PspA, PspC)

thành tế bào



Giúp bám dính tế bào biểu mơ


qua PCho



Giảm lắng đọng kháng thể

Phân tử bám dính bề mặt

Bề mặt



Vận chuyển Mg & Zn vào bào tương

PC (PsaA)

thành tế bào



Hỗ trợ xâm lấn biểu mô trong gia
đoạn xâm chiếm hầu họng

Protein gắn kết cholin

Bám trên




Bảo vệ khỏi hệ thống bổ thể

CbpA

thành tế bào



Hỗ trợ bám vào tế bào biểu mô, cư
trú tại hầu họng

Các protein gắn kết

Bám trên



Giúp bám vào thụ thể tế bào chủ

cholin khác (LytB, LytC,

thành tế bào



Quan trọng đối với sự nhận diện của

CbpC, CbpG)

qua Pcho


tế bào chủ
Thúc đẩy sự cư trú tại hầu họng

Các protein bề mặt

Bề mặt



Phân tử bám dính

khơng phân loại

thành tế bào



Ức chế bổ thể



Kiểm soát viêm và ảnh hưởng trên
sản xuất cytokine

.