.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TRẦN MINH THƯ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ
ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG ISONIAZID
TẠI KHOA KHÁM XUẤT CẢNH BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TRẦN MINH THƯ

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ
ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG ISONIAZID
TẠI KHOA KHÁM XUẤT CẢNH BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

CHUYÊN NGÀNH: LAO
MÃ SỐ: CK 62 72 24 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. NGUYỄN THỊ THU BA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.
Người thực hiện

Lê Trần Minh Thư

.



.

ii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i
MỤC LỤC .............................................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................ vii
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................ ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 4
1. Tổng quát về lao phổi......................................................................................... 4
2. Lao kháng thuốc ................................................................................................. 6
3. Xét nghiệm đàm ............................................................................................... 21
4. Điều trị lao kháng INH ..................................................................................... 34
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 37
1. Thiết kế nghiên cứu:......................................................................................... 38
2. Đối tượng nghiên cứu: ..................................................................................... 38
3. Tiêu chuẩn chọn mẫu: ...................................................................................... 38
4. Cỡ mẫu của nghiên cứu:................................................................................... 38
5. Phương pháp thu thập số liệu: .......................................................................... 39
6. Liệt kê và định nghĩa các biến số: .................................................................... 40
7. Phân tích số liệu: .............................................................................................. 45

.



.

iii

8. Y đức: ............................................................................................................... 45
Chương 3. KẾT QUẢ .......................................................................................... 46
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi kháng INH:
.............................................................................................................................. 46
2. Đặc điểm xét nghiệm đàm lao phổi kháng INH: ............................................. 54
3. Kết quả điều trị và các biến cố bất lợi trong nhóm bệnh nhân lao phổi kháng
INH: ...................................................................................................................... 57
BÀN LUẬN ......................................................................................................... 60
HẠN CHẾ ............................................................................................................ 72
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 73
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
AFB
AIDS


Tiếng Anh

Tiếng Việt

Acid Fast Bacillus

Trực khuẩn kháng acid cồn

Acquired immunodeficiency

Hội chứng suy giảm miễn dịch

syndrome

mắc phải

ALT

Alanin Transaminase

AST

Aspartate Transaminase

aOR

adjusted odds ratio

Tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh


ATS

American Thoracic Society

Hội lồng ngực Hoa Kỳ

BK

Bacilie de Koch

BMI

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Centers for Disease Control and

Trung tâm kiểm soát nhiễm

Prevention

khuẩn Hoa Kỳ

(95%) confidence limits

Giới hạn tin cậy

CDC

CL

Chương trình chống lao quốc

CTCLQG
DNA
DOTS

gia
Deoxyribonucleic acid

Chuỗi AND

Directly Observed Therapy,

Hóa trị liệu ngắn ngày có

Short-course

kiểm sốt

ĐTĐ
eGFR

FDA

Đái tháo đường
estimated Glomerular filtration
rate
Food and Drug Administration


.

Độ lọc cầu thận ước tính
Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ


.

v

HIV

Human immunodeficiency virus
confirmed rifampicin-

Hr-TB

susceptible, isoniazid-resistant
TB

KXĐ
LPA
MTBC

Virus gây suy giảm miễn dịch
ở người
Chẩn đốn lao kháng H, nhạy
R

Khơng xác định

Line Probe Assay
Mycobacterium Tuberculosis
complex

MDR-TB Multi Drug-Resistant TB

Lao phổi đa kháng

Mycobacteria Growth Indicator

Cấy vi khuẩn lao trong môi

Tube

trường lỏng

OR

Odds Ratio

Tỉ số nguy cơ

PCR

Polemerase Chain Reaction

Phản ứng chuỗi polymerase


MGIT

PICO

Population, Intervention,
Comparator and Outcomes

RNA

Ribonucleic

Chuỗi RNA

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

Extensively Drug-Resistant TB

Lao phổi siêu kháng thuốc

XDR-TB

.


.


vi

BẢNG VIẾT TẮT CÁC THUỐC KHÁNG LAO
AMK
E

.

Amikacin
Ethambutol

Lfx

Levofloxacin

INH

Isoniazid (H)

Mfx

Moxifloxacin

R

Rifampicin

S

Streptomycin


Z

Pyrazinamid (PZA)


.

vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng: 3.1. Đặc điểm tiền căn bệnh lý
Bảng: 3.2. Các biểu hiện triệu chứng cơ năng
Bảng: 3.3. Đặc điểm huyết học
Bảng: 3.4. Đặc điểm sinh hóa
Bảng: 3.5. Đặc điểm Xquang phổi
Bảng: 3.6. Xét nghiệm soi đàm
Bảng: 3.7. Xét nghiệm cấy đàm
Bảng: 3.8. Hain test
Bảng: 3.9: Kháng sinh đồ
Bảng: 3.10: So sánh soi đàm và cấy đàm
Bảng: 3.11: So sánh Hain test và cấy đàm

.


.

viii


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Ước tính tỷ lệ mắc lao trên thế giới năm 2020
Hình 2. Nhuộm AFB trực khuẩn lao
Hình 3. Trực khuẩn lao ni cấy trên mơi trường đặc Lưwenstein-Jensen
Hình 4: Hệ thống BACTEC MGIT 960
Hình 5: Cấu trúc thanh strip GenoType MTBDRplus

.


.

ix

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ: 3.1.1 Phân bố nơi cư trú
Biểu đồ:3.1.2 Đặc điểm giới tính
Biểu đồ: 3.1.3 Đặc điểm nhóm tuổi
Biểu đồ: 3.1.4 Tình trạng dinh dưỡng
Biểu đồ: 3.3.1 Thời gian điều trị
Biểu đồ: 3.3.2. Biến cố bất lợi

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao hiện nay vẫn là một mối đe dọa đối với sức khỏe cộng đồng và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu.
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2020, dù đã có những thành cơng
trong kiểm sốt lao, với ước tính 1/4 dân số thế giới bị nhiễm lao và bệnh lao vẫn
đang tiếp tục là một bệnh nhiễm trùng gây tử vong cao nhất trên thế giới. Việt
Nam hiện vẫn nằm trong 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao và lao kháng đa
thuốc cao nhất trên thế giới, đứng thứ 16 về số người mắc lao cao và đứng hàng
thứ 15 gánh nặng lao kháng đa thuốc với 70% người mắc bệnh lao ở trong độ tuổi
lao động1,73. Năm 2020, Việt Nam có trên 172.000 người mắc bệnh lao, có 170.000
ca mắc mới, 10.400 người tử vong vì bệnh lao.
Trong các bệnh lao, lao kháng thuốc còn tiếp tục là một vấn đề về sức khỏe cộng
cộng. Trong đó vi khuẩn lao đề kháng với Isoniazid (một trong những thuốc kháng
lao diệt khuẩn đầu tay quan trọng để điều trị lao) làm giảm việc điều trị bệnh lao
thành công và tăng nguy cơ kháng thuốc khác như Rifampicin, do đó làm tăng
nguy cơ mắc lao đa kháng thuốc. Kháng INH có thể một mình hoặc phối hợp với
thuốc khác và là loại đề kháng phổ biến nhất.
Từ 2015 Tổ chức Y tế thế giới khuyến nghị sử dụng LPA (Line Probe
Assay) là xét nghiệm chẩn đoán để phát hiện kháng Rifampicin và kháng
Isoniazid. Xét nghiệm Geno Type MTBDR plus line-probe assays (Hain test) là
công nghệ mới của Line Probe Assay cho kết quả khoảng 3- 4 ngày giúp cho việc
chọn lựa phác đồ điều trị sớm. Điều trị lao bắt đầu sau khi có kết quả đàm dương
tính, kết quả kháng sinh đồ thường có sau 2- 4 tuần sau khi có kết quả cấy.

.


.

2


Khoa khám xuất cảnh bệnh viện Chợ Rẫy tiếp nhận khám sức khỏe cho
những người định cư chủ yếu ở Mỹ khoảng 15000 – 20000 người/năm. Tầm soát
lao là yêu cầu bắt buộc của quốc gia tiếp nhận khách trước khi đến định cư. Tất cả
bệnh nhân lao phổi đều phải điều trị lao xong trước khi đi định cư. Số bệnh nhân
kháng INH điều trị tại khoa khá cao (30%). Theo WHO 2020, tỷ lệ kháng INH
khoảng 9.9 – 16.9% ca mới.
Do đó, chúng tơi tiến hành thực hiện đề tài “ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và kết quả điều trị lao phổi kháng Isoniazid tại khoa Khám xuất cảnh bệnh
viện Chợ Rẫy”.

.


.

3

Mục tiêu nghiên cứu:
₋ Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân lao phổi kháng
isoniazid (INH) tại khoa khám xuất cảnh bệnh viện Chợ Rẫy.
₋ Xác định giá trị của Hain test trong chẩn đoán lao kháng INH so với kháng
sinh đồ.
₋ Mô tả kết quả điều trị và các biến cố bất lợi trong nhóm bệnh nhân lao phổi
kháng INH tại khoa khám xuất cảnh bệnh viện Chợ Rẫy.

.


.


4

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1. Tổng quát về lao phổi
Bệnh lao có một lịch sử lâu đời, như trong y văn của Ai Cập, Ấn Độ và
Trung Quốc bệnh lao được ghi nhận vào khoảng cách đây 5000 năm, 3300 năm
và 2300 năm. Các khối u cột sống đặc trưng của bệnh lao cột sống (bệnh Potts) đã
được tìm thấy ở thời kì đồ đá (10000 năm trước Cơng nguyên), trên các xác ướp
Ai Cập cũng như trên tranh khắc người gù lưng ở các mộ cổ Ai Cập. Nhưng phải
đến 24/03/1882 khi Robert Koch công bố kết quả nghiên cứu của mình mới phát
hiện ra vi khuẩn gây bệnh lao và đặt tên là Mycobacterium tuberculosis. Và tính
từ thời điểm Robert Koch phát hiện trực khuẩn lao đã hơn 100 năm, nhưng đến
nay, bệnh lao vẫn là một trong các vấn đề sức khỏe chính trên tồn cầu.
Bệnh lao do trực khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây ra, bệnh thường
ảnh hưởng đến phổi (lao phổi)nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến các vị trí khác
như hạch, xương, khớp, màng não (lao ngoài phổi ).
Đặc điểm vi khuẩn lao:
Vi khuẩn lao do Robert Koch phát hiện (1882), vì vậy cịn được gọi là
Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacterium.
Mycobacteria là các vi khuẩn hiếu khí, thường có dạng trực khuẩn mảnh hơi cong,
khơng di động, kích thước 0,2µm - 0,6µm x 1,0µm - 10µm. Vi khuẩn lao ni cấy
phát triển rất chậm, trung bình mỗi lần phân chia sau 48-72h, thường 1-2 tháng
mới tạo được khuẩn lạc trên môi trường đặc Loeweinstein (gồm chủ yếu khoai
tây, huyết thanh và asparin). Tỷ lệ đột biến thuốc kháng lao: Trung bình cứ 106
thụ cảm thì có 40 kháng với Streptomycin, 10 kháng Ethambutol, 5 kháng

.



.

5

Isoniazid, 0.1 kháng Rifampicin. Ba đặc trưng quan trọng của vi khuẩn lao liên
quan đến vấn đề điều trị là: Hiếu khí tuyệt đối, sinh sản chậm, tỷ lệ đột biến kháng
thuốc cao.
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2020, dù đã có những thành cơng trong
kiểm sốt lao, bệnh lao vẫn đang tiếp tục là một, với ước tính 1/4 dân số thế giới
bị nhiễm lao và bệnh lao là bệnh nhiễm trùng gây tử vong cao nhất trên thế giới.
Vào năm 2020, số ca mắc lao mới xảy ra nhiều nhất ở Khu vực Đông Nam Á, với
43% số ca mắc mới, châu Phi (24%) và Tây Thái Bình Dương (18%), với tỷ lệ
phần trăm nhỏ hơn trong Đông Địa Trung Hải (8%), Châu Mỹ (3%) và Châu Âu
(3%)33,73. Trong chiến lược chấm dứt bệnh lao, tổ chức y tế thế giới đã đưa ra mục
tiêu phát triển thiên niên kỷ trên toàn cầu đến năm 2020 giảm 20% số người bệnh
lao mới mắc và 35% số người tử vong vì lao so với năm 2015, đến năm 2025 sẽ
giảm tương ứng là 50% và 75%70,71,73.
Hình 1. Ước tính tỷ lệ mắc lao trên thế giới, 202073

.


.

6

Theo WHO 2020, tỷ lệ kháng INH khoảng 9.9 – 16.9% ca mới33. Việc phát
hiện lao kháng INH nhưng nhạy Rifampicin quan trọng, để đảm bảo mọi bệnh
nhân được nhận phác đồ điều trị thích hợp nhất, có thể giảm bớt tỷ lệ lao đa kháng
thuốc.

Việt Nam hiện vẫn nằm trong 30 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao và lao kháng
đa thuốc cao nhất trên thế giới, đứng thứ 16 về số người mắc lao cao và đứng hàng
thứ 15 gánh nặng lao kháng đa thuốc với 70% người mắc bệnh lao ở trong độ tuổi
lao động1. Năm 2020, Việt Nam có trên 172.000 người mắc bệnh lao, có 170.000
ca mắc mới, 10.400 người tử vong vì bệnh lao.
Trong năm 2015, Việt Nam là một trong những nước đã đạt được ba mục tiêu phát
triển thiên niên kỉ của Liên Hiệp Quốc: Giảm tỉ lệ lao mới mắc mỗi năm, giảm tỉ
lệ lao hiện mắc 50% so với năm 1990 và giảm tỉ lệ tử vong do lao 50% so với năm
1990. Tuy nhiên, Việt Nam cần phải nỗ lực nhiều hơn để đạt được các chỉ tiêu của
“Chiến lược kết thúc bệnh lao” do WHO đề xuất vào năm 2015: đến năm 2035 tỉ
lệ mắc lao < 10/100 000 dân và tỉ lệ tử vong do lao giảm 95% so với năm 2015.
Từ khi COVID-19 được Tổ chức y tế thế giới (WHO) công bố là "Đại dịch
tồn cầu" vào cuối tháng 1/2020, đã có tác động tiêu cực lớn đến sự phát triển của
toàn xã hội, khơng chỉ Việt Nam mà trên tồn thế giới. Do ảnh hưởng nặng nề của
đại dịch COVID-19, tỷ lệ phát hiện bệnh nhân Lao trên thế giới năm 2020 cũng
đã giảm khoảng 20%15, 16. Ở 3 nước có gánh nặng bệnh lao cao (Ấn độ, Indonesia
và Philippine), số bệnh nhân lao phát hiện giảm khoảng 25-30% so với năm
2019. Tại Việt Nam, tỷ lệ này cũng đã giảm 3,1%.

2. Lao kháng thuốc

.


.

7

Định nghĩa lao kháng thuốc:
Kháng thuốc lao không phải là một hiện tượng mới xuất hiện gần đây. Hiện tượng

đề kháng thuốc lao được phát hiện sớm ngay sau khi Streptomycine được
Waksman đưa vào điều trị bệnh lao ở người vào năm 1944. Người ta nhận thấy
sau khi điều trị lao chỉ bằng một loại thuốc thì có sự cải thiện nổi bật về triệu chứng
lâm sàng của bệnh nhân cùng với sự giảm nhanh số lượng vi khuẩn lao trong đàm.
Tuy nhiên, số lượng vi khuẩn lao thường sớm tăng lại và tình trạng bệnh nhân xấu
đi. Người ta nhận thấy vi khuẩn lao được phân lập từ đàm của bệnh nhân đã được
điều trị bằng Streptomycine (SM) đơn thuần trong vài tháng đã kháng thuốc.
Những vi khuẩn này thay vì bị tiêu diệt thì lại tiếp tục mọc trong ống nghiệm (in
vitro) ở nồng độ thuốc cao.
Kháng thuốc lao được xác định nhờ kháng sinh đồ lao cho thấy trực khuẩn lao có
thể sinh sống được trong ống nghiệm dưới sự hiện diện của một hay nhiều thuốc
kháng lao. Về phương diện sinh học, một dòng vi khuẩn lao gọi là kháng thuốc
khi số lượng vi khuẩn kháng thuốc lao đạt tỷ lệ ≥ 1%.
Vào thập niên 1950, các nhà nghiên cứu đã chứng minh có vi khuẩn lao kháng
thuốc thuộc dòng hoang dại Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), ngay
cả khi chưa dùng thuốc kháng lao. Đến năm 1970, các nhà khoa học cho rằng lao
kháng thuốc xuất phát từ sự xuất hiện tự nhiên và ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể
của vi khuẩn lao.
Kháng thuốc tự nhiên là tình trạng kháng thuốc tìm được trong các chủng
hoang dã, là kết quả của quá trình nhân lên liên tục và không tạo thành một một
quần thể đủ lớn. Tỉ lệ đột biến kháng các loại thuốc lao đối với quần thể chứa 106
vi khuẩn lao như sau:
- 0,1 vi khuẩn kháng với Rifampicin.

.


.

8


- 5 vi khuẩn kháng với Isoniazid.
- 10 vi khuẩn kháng với Ethambutol.
- 40 vi khuẩn kháng với Streptomycin.
Khả năng đột biến ngẫu nhiên kháng cùng lúc với 2 thuốc R và H là 0,1/106 x
5/106 = 5/1013.
Khi kháng thuốc là hậu quả của q trình điều trị khơng đúng nguyên tắc như dùng
thuốc kháng lao không đủ liều, không đủ thời gian, bệnh nhân tự ý bỏ trị,... sẽ tạo
ra tình trạng kháng thuốc thứ phát hay cịn gọi là kháng thuốc mắc phải. Kháng
thuốc nguyên phát là kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng điều trị lao trước
đó mà bị lây nhiễm bởi dịng vi khuẩn lao kháng thuốc từ bệnh nhân khác đã bị
kháng thuốc thứ phát do điều trị lao không đúng nguyên tắc. Tuy nhiên, sau khi
thăm khám lâm sàng, nếu không chắc chắn về q trình điều trị trước đó của bệnh
nhân thì ta gọi là kháng thuốc ban đầu. Kháng thuốc ban đầu là hỗn hợp giữa kháng
thuốc nguyên phát và kháng thuốc mắc phải nhưng không biết.
Ngày nay, người ta phân loại kháng thuốc trong lao như sau:
Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc chống lao hàng một khác
Rifampicin.
Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng một trở lên mà không
kháng với Rifampicin.
Lao kháng Isoniazid: Kháng với Isoniazid, không kháng với Rifampicin.
Lao đa kháng (MDR-TB): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là
Isoniazid và Rifampicin.
Tiền siêu kháng: Lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc
nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai
(Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, chứ không đồng thời cả 2 loại thêm).

.



.

9

Siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai
(Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
Về mặt lý thuyết, xác suất để đột biến kháng cùng lúc cả 2 loại thuốc kháng lao
bất kỳ là rất thấp trong tự nhiên, hầu như bằng khơng vì cần phải có số lượng vi
khuẩn rất lớn để đạt được xác suất đó, ví dụ như xác suất để kháng cùng lúc
Isoniazid và Rifampicin xảy ra trên một vi khuẩn là 1/107 x 5/106 = 5/1013. Điều
này rất khó xảy ra về mặt lý thuyết vì ngay cả trong hang lao, số lượng vi khuẩn
cũng không đạt được đến số lượng 1013. Mặc dù nguyên nhân gây bệnh là do vi
khuẩn lao nhưng đứng về mặt lâm sàng và chương trình chống lao, đa kháng thuốc
là do con người gây ra. Xét về mặt vi khuẩn học, kháng thuốc được tạo ra do sự
đột biến gien làm cho thuốc không cịn hiệu quả đối với vi khuẩn đó nhưng xét về
mặt lâm sàng và chương trình chống lao, đó là do chế độ điều trị khơng thích hợp
và khơng đầy đủ làm cho dòng vi khuẩn kháng thuốc lấn át trong cơ thể bệnh nhân.
Một số nguyên nhân kháng thuốc do con người gây ra:
- Do nhân viên y tế:
o Hướng dẫn điều trị khơng phù hợp
o Khơng có hướng dẫn điều trị
o Huấn luyện kém
o Không theo dõi điều trị
- Do thuốc:
o Chất lượng thuốc kém
o Hết thuốc (do hết thuốc hay vận chuyển không kịp)
o Bảo quản kém
o Thuốc sai liều


.


.

10

- Do bệnh nhân:
o Thiếu thông tin
o Thiếu tiền (nếu việc điều trị phải trả phí)
o Thiếu phương tiện đi lại.
o Phản ứng phụ của thuốc.
o Rào cản xã hội
Khi một bệnh nhân mắc phải vi khuẩn kháng hai thuốc và được điều trị thêm một
loại thuốc thứ ba khác thì lần lượt thuốc thứ ba cũng bị kháng. Nếu tiếp tục điều
trị bệnh nhân bị tái phát bằng cách thêm lần lượt từng loại thuốc lao một thì cách
điều trị này được xem như là đơn hóa trị liệu và sẽ tạo ra dòng vi khuẩn lao kháng
với nhiều loại thuốc cùng lúc. Như vậy, hiện tượng đa kháng thuốc, siêu kháng
thuốc là hậu quả do con người gây ra. Hóa trị liệu lao ngắn ngày cho những bệnh
nhân bị nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc sẽ làm kháng thêm những thuốc đang sử
dụng. Đó gọi là “hiện tượng khuếch đại” của hóa trị liệu lao ngắn ngày.
Tình hình lao kháng thuốc trên thế giới:
Lao là một bệnh có khả năng lây lan cao trong cộng đồng, đặc biệt là đối với bệnh
nhân lao phổi có AFB dương tính trong đàm. Mỗi năm một bệnh nhân này có thể
lây lan cho 10 đến 15 người. Những người bị nhiễm vi khuẩn lao có 5–10% nguy
cơ mắc bệnh lao suốt đời. Những người có hệ thống miễn dịch bị tổn hại, chẳng
hạn như những người nhiễm HIV, suy dinh dưỡng hoặc tiểu đường, hoặc những
người sử dụng thuốc lá, có nguy cơ bị ốm cao hơn. Lao phổi AFB (+), nguồn lây
bệnh trực tiếp ngày càng có chiều hướng gia tăng khiến cho vấn đề kiểm soát bệnh
lao vượt ra khỏi tầm với của nhiều quốc gia. Mối nguy hại này sẽ tăng lên gấp bội

khi nguồn lây mang vi khuẩn lao kháng thuốc. Ở những bệnh nhân đã có tiền sử

.


.

11

điều trị lao trước đó, khả năng có bất kỳ sự kháng thuốc nào cao gấp 4 lần và kháng
đa thuốc cao gấp 10 lần so với những bệnh nhân chưa điều trị lao bao giờ.
Lịch sử của lao kháng thuốc có thể coi như song hành cùng với sự phát triển các
thuốc kháng lao. Vào năm 1943, thuốc kháng lao đầu tiên trên thế giới là
Streptomycin (S) được bào chế từ phịng thí nghiệm của SelmanWaksman tại đại
học Rutgers. Mặc dù nhiều bệnh nhân được chữa lành với S nhưng tỉ lệ tái phát
rất cao và các nhà khoa học đã phân lập được dòng vi khuẩn lao kháng với S trên
bệnh nhân lao tái phát [31]. Đến năm 1948, hai loại thuốc kháng lao mới là
thiacetazone và para-aminosalicylic acid ra đời và khi sử dụng các thuốc này cùng
với S thì tỉ lệ chữa khỏi lao tăng lên và số bệnh nhân mắc lao kháng thuốc cũng
giảm xuống.
INH là thuốc kháng lao hàng thứ nhất, đóng vai trị quan trọng trong điều trị lao.
Tỷ lệ kháng INH trên thế giới 2019 (CDC) khoảng 5- 11%. Một nghiên cứu phân
tích gần đây so sánh kết quả điều trị lao kháng INH và lao nhạy thuốc nhận thấy
rằng điều trị lao kháng INH với thuốc kháng lao hàng thứ nhất thì kết quả dưới
mức tối ưu, với điều trị thất bại (11% so với 1%) và tái phát(10% so với 5%).
Ngoài ra, nghiên cứu nhận thấy rằng điều trị theo kinh nghiệm những trường hợp
lao kháng isoniazid mới có thể góp phần làm tăng tỷ lệ lao kháng thuốc (8% so
với 0,3%)37,57.
Một phân tích tổng hợp dữ liệu kháng thuốc từ năm 2003 đến năm 2017 trên 156
quốc gia được trình bày trong nghiên cứu đi kèm của Anna Dean và các cộng sự

tại PLOS Medicine, cho thấy rằng trung bình7,4% (95% CI 6,5–8,4) trong số các
trường hợp lao mới và 11,4% (9,4–13,4) bệnh nhân được điều trị trước đó bị lao
tái phát. Tỷ lệ chung của kháng INH (có hoặc không kèm theo RR) dao động trong
khoảng 10,7% (9,6–11,9) và 27,2% (24,6–29,9) tùy thuộc vào tiền sử điều trị và

.


.

12

thậm chí cịn đạt đến mức báo động hơn ở một số quốc gia, đặc biệt là ở Châu Âu
và Các khu vực Tây Thái Bình Dương. Từ quan điểm lâm sàng, nếu tình trạng
kháng INH khơng được phát hiện, bệnh nhân mới được quản lý như thể họ bị lao
nhạy thuốc, với nguy cơ thất bại điều trị hoặc tái phát tăng lên đáng kể và có xu
hướng kháng thuốc cao hơn. Năm 2018, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ban
hành các khuyến nghị điều trị mới đối với lao kháng INH, thay thế phác đồ 9 tháng
trước đó với rifampicin, pyrazinamide và ethambutol (RZE) bằng một phác đồ 6
tháng rifampicin, pyrazinamide và ethambutol (RZE) cộng với levofloxacin, cũng
đề xuất giảm thời gian dùng pyrazinamide xuống 2 tháng đối với những trường
hợp khơng có hình ảnh hang trên X-quang ngực để giảm tác dụng phụ của
pyrazinamide. Khuyến cáo của WHO 2018 nhấn mạnh phải loại trừ kháng
Rifampicin trước khi điều trị lao kháng INH.
Năm 1999, chiến lược điều trị có kiểm sốt được triển khai nhằm chặn đứng sự
lưu hành và lan rộng của vi khuẩn lao kháng thuốc. Năm 2000, nhóm làm việc về
chiến lược DOTS mở rộng được thành lập. Có 5 yếu tố đảm bảo thành cơng của
DOTS: (1) Có sự cam kết của chính quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát hiện bệnh bằng
soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều trị ngắn ngày, thống nhất trong toàn
quốc; (4) Cung ứng thuốc thường xuyên, đầy đủ và đều đặn; (5) Có hệ thống sổ

sách ghi chép, báo cáo, kiểm tra giám sát và lượng giá chương trình là nền tảng
của các hoạt động phòng chống lao và cũng là biện pháp phòng chống sự xuất hiện
và lan rộng của đề kháng thuốc2,3.
Cơ chế kháng thuốc:
Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao là một sự khuếch đại nhân tạo của một hiện
tượng tự nhiên liên quan đến sự phát sinh các đột biến một cách ngẫu nhiên ở các
gen nằm trong vùng nhân của tế bào vi khuẩn. Không giống với nhiều vi khuẩn

.


.

13

khác, vi khuẩn lao khơng có sự chuyển gen kháng thuốc giữa các vi khuẩn thông
qua các gen nhảy hoặc plasmid,...
Trong quá trình nhân lên của vi khuẩn lao đã xuất hiện đột biến gen ngẫu nhiên
của vi khuẩn, những gen này mã hoá cho việc tổng hợp protein (hoặc enzym) giúp
cho hoạt động chuyển hố bình thường của vi khuẩn. Các protein hoặc enzym này
là mục tiêu tấn công của các thuốc chống lao. Khi có hiện tượng đột biến gen này
xảy ra thì chúng khơng được tổng hợp nữa hoặc bị biến thể, nên các thuốc chống
lao không cịn tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn. Trong mơi trường
khơng có kháng sinh, các vi khuẩn kháng thuốc bị lấn át bởi các vi khuẩn nhạy
cảm. Nhưng khi điều trị đơn trị hay không đúng phác đồ chỉ các vi khuẩn nhạy
cảm bị tiêu diệt, tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng thuốc phát triển và trở thành
chủ yếu, chiếm đa số gây ra đột biến kháng thuốc mắc phải. Đột biến kháng thuốc
xuất hiện với tỷ lệ nhất định ở từng loại thuốc. Lượng vi khuẩn càng nhiều, khả
năng đột biến kháng thuốc càng lớn. Hiện tượng đột biến kháng thuốc lao xảy ra
ngẫu nhiên với tần suất nhất định: Với RMP là 10 -10 (tỷ lệ ước tính kháng thuốc

là 1 trong 1010 quần thể vi khuẩn); Với INH xấp xỉ 10 -7 – 10-9. Trong hang lao có
đường kính lớn hơn 2 cm quần thể vi khuẩn thường lớn hơn 10 7, như vậy sẽ có
khả năng một hoặc một số cá thể đột biến đề kháng với một thuốc này hoặc một
thuốc khác.
Cơ chế kháng với H:
INH là thuốc kháng lao hàng thứ 1 được sử dụng rộng rãi nhất. Từ khi được phát
hiện vào năm 1952, INH được xem là một thuốc nền tảng trong các phác đồ điều
trị bệnh lao cũng như nhiễm lao. Vi khuẩn lao M.tuberculosis rất nhạy cảm với
INH (nồng độ ức chế tối thiểu là 0,02 – 0,2microgram/ml). INH chỉ có tác dụng
với vi khuẩn lao đang phát triển, nhưng khơng có tác dụng với vi khuẩn lao không

.


.

14

nhân lên hay trong điều kiện yếm khí, có thể do MDP1 (Mycobacterium DNA –
binding protein 1) vốn là một histone-like protein làm giảm sự chuyển mã của
katG khiến cho thuốc này không hiệu quả đối với vi khuẩn lao khơng hoạt động.
INH là tiền chất được hoạt hóa bởi men catalase peroxidase mã hóa bởi gien katG
tạo ra các dẫn xuất mạnh tiêu diệt vi khuẩn lao. Men InhA (enoyl-acyl carrier
protein reductase) có tác dụng chính là ức chế INH do tác động đến quá trình tổng
hợp acid mycolic. Các phân tử được hoạt hóa qua trung gian KatG – INH phản
ứng với NAD(H) (nicotinamide adenine dinucleotide) tạo thành INH-NAD và theo
đó tấn cơng Inh-A. Theo một số nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài tác dụng lên
Inh-A, INH-NAD còn tác dụng lên một số chất khác như DfrA, một NADPH phụ
thuộc dihydrofolate reductase liên quan đến sự tổng hợp DNA. Tuy nhiên, vai trò
của những chất này trong hoạt động cũng như đề kháng INH cần được nghiên cứu

nhiều hơn.
Từ những năm 1950, Barclay và cộng sự nghiên cứu và phát hiện ra rằng sự kháng
thuốc xảy ra khi vi khuẩn mất men Peroxidase và Catalase. Murphy và cộng sự thì
thấy rằng các vi khuẩn lao kháng thuốc có lớp vỏ tế bào thẩm thấy thuốc Isoniazid
(H). Đến năm 1992, người ta phát hiện ra gen katG-gen mã hóa men Peroxidase
và Catalase. Trong điều kiện bình thường, hai men trên oxy hóa Isoniazid tạo thành
Iso-NAD (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid), là một chất có tác dụng diệt khuẩn
mạnh. Khi thiếu 2 men trên làm cho vi khuẩn kháng với H.
Kháng với Isoniazid xảy ra thường xuyên hơn so với các thuốc kháng lao khác,
với tần suất là 1 trong 105-6 vi khuẩn. Trên lâm sàng, chủng kháng INH phân lập
được thường bị mất men catalase và peroxidase mã hóa bởi katG, đặc biệt là ở
chủng kháng mức độ cao (MIC> 5μg/ml). Chủng kháng mức độ thấp (MIC<
1μg/ml) vẫn còn hoạt động của men catalase. Đột biến ở gien katG là cơ chế chính

.