.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

1

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------oOo--------

LÊ THẾ ĐỨC TÀI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH
U LYMPHO TẾ BÀO VỎ NGƯỜI LỚN TẠI
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

2

BỘ Y TẾ

Y TẾ TP. HỒ CHÍ MINH
ĐẠI HỌC YSỞ
DƯỢC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

--------oOo--------

LÊ THẾ ĐỨC TÀI
ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH
U LYMPHO TẾ BÀO VỎ NGƯỜI LỚN TẠI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH
BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

MANTLE CELL LYMPHOMA

(U LYMPHO TẾ BÀO VỎ) NGƯỜI LỚN TẠI
BỆNH
VIỆN
TRUYỀN
HUYẾTMÁU
HỌC
CHUYÊN
NGÀNH:
HUYẾTMÁU
HỌC TRUYỀN
MÃ SỐ: NT 62722501


LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chủ nhiệm đề tài : ThS. BS. TRẦN QUỐC TUẤN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

Thực hiện

: BS. LÊ THẾ ĐỨC TÀI

TS.BS HUỲNH
VĂN MẪN
: ThS. BS. PHẠM QUÝ TRỌNG
: BS. CKII. TRỊNH THUỲ DƯƠNG

TP. HỒ C

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng đề tài: “Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Người Bệnh U
Lympho Tế Bào Vỏ Người Lớn Tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học” là cơng trình
nghiên cứu của tơi dưới sự hướng dẫn khoa học của TS.BS Huỳnh Văn Mẫn.
Các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn tồn trung thực và
chưa từng được sử dụng hoặc cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.


Tác giả luận văn

LÊ THẾ ĐỨC TÀI

.


.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH .............................................. I
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT............................................. V
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................. VI
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ........................................................................... VIII
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................. IX
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... X
MỞ ĐẦU................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................3
1.1 ĐẠI CƯƠNG ..............................................................................................3
1.2 DỊCH TỄ HỌC ...........................................................................................3
1.3 BỆNH SINH ...............................................................................................3
1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG: ..................................................................9
1.5 TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN ...........................................10
1.6 TIÊN LƯỢNG ..........................................................................................12
1.7 ĐIỀU TRỊ .................................................................................................15
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............28
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................28
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................28
2.3 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .......................................................44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................45
3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ
CỦA NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU ...................................................46
3.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..........................................................54

.


.

3.3 BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ..................................65
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ..................................................................................68
4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ
CỦA NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU ...................................................68
4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ .............................................................................79
4.3 BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ ........................................................................90
KẾT LUẬN .........................................................................................................93
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................95
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3
PHỤ LỤC 4
PHỤ LỤC 5

.


.


i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
VIẾT TẮT

NGHĨA TIẾNG ANH

NGHĨA TIẾNG VIỆT

b2MG

Beta-2 Microglobulin

ATM

Ataxia-Telangiectasia

Gen đột biến gây hội

Mutated

chứng thất điều giãn
mạch

BCL

B cell lymphoma

BCL2


B cell leukemia-

U lympho tế bào B

lymphoma 2
BCL6

B cell leukemia
lymphoma 6

BCR

B Cell Receptor

Thụ thể tế bào B

CD

Cluster of differentiation

Cụm biệt hoá

CDK

Cyclin Dependent Kinase

CHK

Cycle Checkpoint
Kinases


CHOP

Cyclophosphamide,
Hydroxydaunorubicine,
Oncovine, Prednisone

.

Phác đồ hoá trị


.

ii

CLL

Chronic Lymphocytic

Bạch cầu mạn dịng

Leukemia

lympho

Complete Metamolism

Đáp ứng hồn tồn


Response

chuyển hố

CR

Complete Response

Đáp ứng hồn tồn

CT

Computer Tomography

Chụp cắt lớp vi tính

CMR

scanner
CVP

Cyclophosphamide,

Phác đồ hoá trị

Vincristine, Prednisone
DLBCL

ECOG


Diffuse large B cell

U lympho tế bào B lớn

lymphoma

lan toả

Eastern Cooperative
Oncology Group

FCM

Flowcytometry

Xét nghiệm tế bào học
dòng chảy

FISH

Fluorescent in situ

Lai hoá huỳnh quang tại

hybridization

chỗ

FL


Follicular lymphoma

U lympho dạng nang

G-CSF

Granulocyte - Colony

Yếu tố kích thích dịng

stimulating Factor

bạch cầu hạt

Immunoglobulin Heavy

Chuỗi nặng globulin

IGH

.


.

iii

iNHL

indolent non-Hodgkin


U lympho không

lymphoma

Hodgkin thể tiến triển
chậm

IWG

International Working

Hội đồng quốc tế

Group
LDH

Lactate dehydrogenase

MCL

Mantle cell lymphoma

U lympho tế bào vỏ

MR

Minor Response

Đáp ứng tối thiểu


MRD

Minimal residual disease

Bệnh tồn lưu tối thiểu

NCCN

National Comprehensive

Mạng lưới ung thư quốc

Cancer Network

gia tồn diện

Non Hodgkin

U lympho khơng

Lymphoma

Hodgkin

NK

Natural killer

Giết tự nhiên


OS

Overall Survival

Sống cịn tồn bộ

PD

Progress Disease

Bệnh diễn tiến

PET

Positron Emission

NHL

Tomography
PFS

.

Progression Free

Sống không diễn tiến

Survival


bệnh


.

iv

PR

Partial Response

Rb

Retinoblastoma

RCHOP

Rituximab,

Đáp ứng một phần

Phác đồ hoá trị

Cyclophosphamide,
Hydroxydaunorubicine
Oncovine Prednisone
RCT

RCVP


Randomized controlled

Thử nghiệm lâm sàng

trial

ngẫu nhiên có đối chứng

Rituximab,

Phác đồ hố trị

Cyclophosphamide,
Vincristine, Prednisone
RhyperCVAD/RMA Phác đồ hoá trị gồm:

Phác đồ hoá trị

Rituximab,
Cyclophosphamide,
Vincristine,Adriamycin,
Dexamethasone xen kẽ
với phác đồ gồm:
Rituximab,
Methotrexate, Aracytine
SD

Stable Disease

Bệnh ổn định


WHO

World Health

Tổ chức y tế thế giới

Organization

.


.

v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG VIỆT
BCH

Bạch cầu hạt

HMMD

Hố mơ miễn dịch

KHMD

Kiểu hình miễn dịch


NC

Nghiên cứu

NST

Nhiễm sắc thể

TBG

TBG

.


.

vi

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Hướng dẫn điều trị người bệnh MCL theo phiên bản 3 NCCN 2022 ......23
Bảng 2.1: Định nghĩa các biến số .............................................................................31
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của các người bệnh lúc chẩn đoán ................................46
Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc chẩn đoán ..................................47
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng hạch to và xâm lấn ngoài hạch .................................48
Bảng 3.4: Đặc điểm về các chỉ số huyết học, sinh hóa lúc chẩn đốn......................49
Bảng 3.5: Đặc điểm giải phẫu bệnh lúc chẩn đoán ...................................................50
Bảng 3.6: So sánh giữa nhóm MCL tế bào lớn và nhóm tế bào nhỏ - trung bình ....51
Bảng 3.7: Đặc điểm dấu ấn miễn dịch lúc chẩn đoán ...............................................52

Bảng 3.8: Đặc điểm di truyền tế bào lúc chẩn đoán .................................................52
Bảng 3.9: Phân dưới nhóm và phân giai đoạn của người bệnh trong nghiên cứu ....53
Bảng 3.10: Đáp ứng điều trị theo phác đồ hóa trị liệu bước đầu ..............................57
Bảng 3.11: Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị ..............................................58
Bảng 3.12: Các yếu tố có liên quan đến thời gian sống tồn bộ (OS) và thời gian sống
không tiến triển bệnh (PFS) ......................................................................................60
Bảng 3.13: Các yếu tố ảnh hưởng kết cục ở người bệnh điều trị phác đồ RCHOP ..62
Bảng 3.14: Đặc điểm các người bệnh nhận ghép TBG tự thân trong nghiên cứu ....64
Bảng 3.15: So sánh tỉ lệ xảy ra biến chứng giữa từng cặp phác đồ hóa trị liệu ........66
Bảng 3.16: Một số biến chứng khác liên quan đến các phác đồ hoá trị....................67
Bảng 4.1: So sánh tỉ lệ đáp ứng điều trị với các nghiên cứu khác ............................81
Bảng 4.2: Đáp ứng người bệnh MCL với phác đồ RCHOP ở một số nghiên cứu ...82
Bảng 4.3: So sánh kết cục điều trị người bệnh MCL ở một số phác đồ ...................83

.


.

vii

Bảng 4.4: Kết cục người bệnh MCL điều trị phác đồ RCHOP ở các nghiên cứu ....85
Bảng 4.5: Biến chứng liên quan đến điều trị ở một số nghiên cứu ...........................91

.


.

viii


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Biểu đồ Kaplan-meier biểu diễn thời gian sống cịn tồn bộ theo nhóm
nguy cơ theo MIPI ....................................................................................................13
Biểu đồ 1.2: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian OS ở người bệnh MCL theo
thang điểm MIPI-b ....................................................................................................14
Biểu đồ 3.1: Lý do nhập viện của các người bệnh trong nghiên cứu .......................46
Biểu đồ 3.2: Phân bố các tiêu chuẩn xác định chẩn đoán MCL ...............................53
Biểu đồ 3.3: Phân nhóm nguy cơ theo MIPI và sMIPI .............................................54
Biểu đồ 3.4: Phân bố phác đồ điều trị trong nghiên cứu...........................................56
Biểu đồ 3.5: Đáp ứng của tất cả người bệnh trong nghiên cứu ................................57
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ .....................59
Biểu đồ 3.7: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh
..................................................................................................................................60
Biểu đồ 3.8: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian OS, PFS trên nhóm người
bệnh điều trị phác đồ RCHOP ..................................................................................62
Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ tái phát cộng dồn theo thời gian...................................................63
Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ tái phát cộng dồn giữa nhóm đạt đáp ứng hồn tồn và nhóm đạt
đáp ứng một phần......................................................................................................64
Biểu đồ 3.11: Phân bố các biến chứng huyết học trong nghiên cứu .........................65
Biểu đồ 3.12: So sánh biến chứng huyết học giữa các phác đồ trong nghiên cứu....66
Biểu đồ 3.13: Biến chứng sốt giảm bạch cầu hạt và nhiễm trùng giữa các phác đồ hóa
trị liệu ........................................................................................................................67

.


.

ix


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn I,II theo phác đồ Bệnh viên Truyền
Máu Huyết Học .........................................................................................................24
Sơ đồ 1.2: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn II bulky, III, IV theo phác đồ Bệnh
Viện Truyền Máu Huyết Học ...................................................................................25
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................30
Sơ đồ 3.1: Phân bố người bệnh trong nghiên cứu.....................................................45
Sơ đồ 3.2: Sơ đồ phân bố điều trị của các người bệnh trong nghiên cứu .................55

.


.

x

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Vai trị của Cyclin D trong kiểm sốt chu kì tế bào....................................4
Hình 1.2: Vai trị của gen ATM và TP53 ...................................................................6
Hình 1.3: Tóm tắt bệnh sinh MCL ..............................................................................9

.


.

1

MỞ ĐẦU

U lympho là một nhóm bệnh ác tính khơng đồng nhất của tế bào B, tế bào T,
và tế NK thường bắt nguồn từ các hạch bạch huyết, nhưng có thể ảnh hưởng đến bất
kỳ cơ quan nào của cơ thể. Năm 1832, Thomas Hodgkin đã mô tả những trường hợp
đầu tiên mắc bệnh lý hạch lympho nguyên phát và sau đó bệnh lý này đã được đặt
theo tên của ông. Từ những phát hiện mô tả ban đầu của Hodgkin, hàng loạt các
nghiên cứu về nhóm bệnh liên quan đến hạch lympho đã được báo cáo tuy nhiên chưa
thống nhất về phân loại và danh pháp(1). Mãi đến năm 1994, hội đồng nghiên cứu u
lympho quốc tế (International Lymphoma Study Group) đã tổng hợp lại và thống nhất
thành bảng phân loại REAL (revised European-American classification neoplasms)
được đồng thuận và sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới. Dựa vào bảng phân loại này,
WHO đã chia u lympho thành 3 nhóm chính là u lympho tế bào B, u lympho tế bào
T/ tế bào NK, và u lympho Hodgkin(2).
Nhóm bệnh u lympho không Hodgkin (nonHodgkin lymphoma – nHL) gồm u
lympho tế bào B và tế bào T/tế bào NK là nhóm bệnh lý thường gặp trong ung thư
huyết học nói riêng và là một trong mười loại ung thư thường gặp ở người lớn(3).
Nhóm bệnh này có thể được phân loại thành dạng u lympho tiến triển nhanh hoặc tiến
triển chậm(1). Trong đó, u lympho tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma – MCL) là một
phân nhóm đặc biệt của nHL, với đặc điểm là biểu hiện không đồng nhất. Bệnh này
thuộc loại u lympho tiến triển nhanh, có tiên lượng xấu, không thể chữa khỏi, tỉ lệ
đáp ứng điều trị thấp, tỉ lệ tái phát kháng trị cao. Bệnh gây tử vong sau vài tháng được
chẩn đốn nếu khơng được điều trị và khi được điều trị thì thời gian sống còn trung
vị cũng chỉ khoảng 2- 5 năm(4,5).
Trước năm 2000, điều trị bệnh lý này dựa vào hoá trị liệu đơn thuần với phác đồ
nền tảng là CHOP. Sau đó, từ khi kháng thể đơn dịng kháng tế bào có biểu hiện
CD20 bề mặt được ra đời thì việc điều trị bệnh lý này đã hiệu quả hơn(4). Ngày nay,
cơ chế bệnh sinh của nhóm bệnh lý đã được làm sáng tỏ và người ta phát hiện ra thêm
một dưới nhóm MCL có đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng diễn tiến chậm chưa cần

.



.

2

hố trị ngay, có thể chỉ cần theo dõi và quan sát. Bên cạnh đó ở những phân nhóm
MCL điển hình dạng tiến triển nhanh, các phác đồ hố trị kết hợp thuốc đánh trúng
đích đã cải thiện tiên lượng rõ rệt(6).
Cho đến hiện tại, các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng cũng như hiệu quả điều trị
của bệnh lý này cịn tương đối ít ở Việt Nam. Chính vì lý do đó chúng tơi đặt ra câu
hỏi nghiên cứu là: “Hiệu quả điều trị người bệnh u lympho tế bào vỏ tại điều kiện
thực tế ở Việt Nam là như thế nào ?”. Để trả lời câu hỏi nghiên cứu trên chúng tôi đặt
ra 3 mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ MCL.
2. Xác định các tỉ lệ đáp ứng chung, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), thời gian sống

tồn bộ, thời gian sống khơng tiến triển bệnh ở người bệnh MCL.
3. Xác định một số biến chứng liên quan đến quá trình điều trị.

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 ĐẠI CƯƠNG
U lympho tế bào vỏ hay còn gọi là Mantle Cell Lymphoma (MCL) ban đầu được
đặt tên là “centocytic lymphoma” hoặc còn được biết đến với tên “intermediate

lymphocytic lymphoma”. Năm 1992, tên Mantle Cell Lymphoma được sử dụng bởi
vì đặc điểm tương tự về hình dạng và kiểu hình miễn dịch (KHMD) của các tế bào ác
tính này so với các tế bào lympho ở vùng “vỏ-mantle” của trung tâm mầm. Đến năm
1994, MCL được đưa vào trong phân loại của Nhóm nghiên cứu u lympho quốc tế
(International Lymphoma Study Group) thuộc nhóm các quốc gia Âu-Mỹ và vẫn là
một phân nhóm u lympho riêng biệt trong các bệnh lý ác tính dịng lympho trong
phân loại của WHO(7).
1.2 DỊCH TỄ HỌC
MCL chiếm khoảng 3-10% trong các trường hợp u lympho không Hodgkin
(nonHodgkin lymphoma - nHL) ở các quốc gia phương Tây, tuy nhiên tỉ lệ mắc thấp
hơn ở các quốc gia Châu Á. Tỉ lệ mới mắc khoảng 0,3-0,7/100.000 người hằng năm.
Tỉ lệ mới mắc tăng theo tuổi, thường gặp ở nam giới. Tuổi trung bình là khoảng 65
tuổi. Khơng có ngun nhân riêng biệt gây ra bệnh lý này(7,8).
Tại Việt Nam, theo tác giả Phạm Văn Tuyến(9) và tác giả Nguyễn Khắc Tuyến(10)
thì tỉ lệ MCL chiếm khoảng 1,3-7,5% trong các dạng nHL.
1.3 BỆNH SINH
Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST) 11 và 14 [t(11;14)] là bất thường nguyên phát
dẫn tới biểu hiện quá mức cyclin D1, một loại protein liên quan đến kiểm sốt chu kì
tế bào và khơng biểu hiện trên những tế bào lympho bình thường. Những trường hợp
hiếm gặp khơng biểu hiện cyclin D1 thì có thể gặp trong khoảng < 10% trường hợp
MCL.
Tuy nhiên, người ta nhận thấy một lượng nhỏ tế bào máu mang bất thường t(11;14)
ở người bình thường khoẻ mạnh và khơng biểu hiện bệnh(11). Những thí nghiệm đã

.


.

4


được tiến hành nhằm làm tăng sự biểu hiện của Cyclin D1 trên chuột, nhưng điều này
không đủ để gây chuyển dạng của tế bào B bình thường và khơng thể gây là bệnh u
lympho được(12). Vì vậy, bên cạnh sự tăng biểu hiện của Cyclin D1 thì cần thêm một
bất thường di truyền tế bào thứ phát khác đồng thời xảy ra để thúc đẩy biểu hiện bệnh
MCL(7).
1.3.1 Bất thường nguyên phát
Gen sinh ung gặp trong đa số MCL là sự tăng biểu hiện quá mức của gen CCND1
nằm ở 11q13 mã hố cho protein cyclin D1 (cịn gọi là BCL1 hoặc PRAD1). Cyclin
D1 không biểu hiện trên những tế bào lympho B bình thường. Chúng cần thiết để tế
bào hoàn tất pha G1, tiến tới pha S tổng hợp DNA. Sự tăng biểu hiện của cyclin D1
gây rối loạn điều hồ chu kì tế bào ở giai đoạn chuyển tiếp G1-S. Cyclin D1 là một
tiểu đơn vị điều hoà hoạt động của CDK (cyclin dependent kinase) 4 và 6. Chúng
hoạt hoá phức hợp cyclinD-CDK4/6 gây ra sự phosphoryl hố protein Rb
(Retinoblastoma) tiếp theo đó phóng thích và tăng nồng độ E2F. Chính E2F phiên mã
các yếu tố giúp tế bào phát triển tiếp từ pha G1 đến pha S1, hậu quả thúc đẩy chu kì
tế bào và gây tăng sinh. Bên cạnh đó phức hợp này cịn có thể gắn với CDKI1B
ĐÁP ỨNG VỚI SỰ PHÁ HUỶ DNA
-Tổn thương khơng hồi phục: kích hoạt
chết tế bào theo chương trình
-Tổn thương hồi phục: kích hoạt tạm
dừng chu trình tế bào nhằm sửa chữa

Chết tế bào theo chương trình

Hình 1.1: Vai trị của Cyclin D trong kiểm sốt chu kì tế bào

.



.

5

(cyclin dependent kinase inhibitor 1B), sự gắn này tạo ra sự ổn định và tăng hoạt tính
của cyclinD1/CDK4 (Hình 1.1). Nói tóm lại, cyclin D1 có tác động chống sinh ung
của Rb(6,12).
Tăng sự biểu hiện của cyclin D1 có thể do:
• Thường gặp nhất là sự chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) đặt trình tự DNA mã
hố cho cyclin D1 tại vị trí 11q13 vào vùng IGH tại vị trí 14q32. Sự bất
thường này xảy ra trong giai đoạn pro/pre B của sự biệt hố, vốn đang diễn
ra q trình tái sắp xếp của V(D)J. Chính vì thế gen mã hố cho cylin D1
sẽ chịu sự kiểm soát của “promoter” mới. Sự chuyển đoạn này được hỗ trợ
bởi RAG (recombinase-activating genes) và AID (activation-induced
cytidine deaminase)(6).
• Bên cạnh sự tái sắp xếp với NST 14, thì người ta cũng ghi nhận tái sắp xếp
ẩn giữa đoạn “enhancer” của Kappa/Lamda với CCND1 do sự chuyển đoạn
với chuỗi nhẹ Kappa (t(2;11)(p11;q13)0 hoặc Lamda [t(11;22)(q13;q11.2)]
gây tăng biểu hiện của cyclin D1(6).
• Đột biến điểm hoặc đột biến mất đoạn làm ảnh hưởng đến đầu 3’ không
phiên mã của gen CCND1 tạo ra RNA thông tin (messenger RNA -mRNA)
“cụt”. Các mRNA “cụt” này tăng sự ổn định, kéo dài thời gian bán huỷ của
mRNA của CCND1 dẫn tới tăng biểu hiện của protein cyclin D1(13)
• Khoảng 50% người bệnh MCL có tăng biểu hiện hoạt hố con đường tín
hiệu WNT. Đây là con đường giúp ổn định b-catenin, cho phép nó di chuyển
vào trong nhân tế bào và tạo thành phức hợp phiên mã gây tăng biểu hiện
của nhiều gen trong đó có gen CCND1(14).
1.3.2 Bất thường thứ phát
Các bất thường thứ phát làm mất ổn định gen ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa
DNA, rối loạn điều hồ chu kì tế bào, cũng như làm tăng cường tăng sinh, thoát khỏi

sự kiểm soát của hiện tượng chết tế bào theo chương trình. Ngồi ra, chúng cịn tăng
tương tác với vi mơi trường và biến đổi điều hồ ngoại gen(6,15).

.


.

6

1.3.2.1 Mất ổn định hệ gen
Những tế bào ung thư là những tế bào tích tụ nhiều bất thường về gen, có hệ gen
bất ổn định. MCL là một trong những u lympho tế bào B có sự bất ổn hệ gen cao
nhất. Khoảng 90% trường hợp MCL có sự biến đổi về gen với những bất thường như
thêm, khuếch đại gen và mất đồng hợp/dị hợp tử cũng như các tái sắp xếp NST. Các
bất thường cụ thể thường gặp như mất 1p, 6q, 8p, 9p, 9q, 10p, 11q, 13q, 17p và thêm
3q, 7p, 8q, 10p, 15q và 18q. Những bất thường về NST thường ảnh hưởng đến 2 gen
nhiều nhất đó là ATM (40-50%) và TP53 (21-45%). Cả 2 gen này liên quan đến việc
sửa chữa và sự đáp ứng tổn thương DNA nhằm đảm bảo một bộ gen ổn định(6,15)
(Hình 1.2).

Hình 1.2: Vai trị của gen ATM và TP53
1.3.2.2 Tăng mạnh khả năng tăng sinh
Đặc điểm quan trọng của tế bào u là khả năng tăng sinh liên tục, cùng với khả năng
thoát khỏi sự ức chế của các gen kiểm soát khối u. Ở MCL, việc bộc lộ quá mức
cyclin D1/D2/D3 là bước khởi đầu gián tiếp làm tăng các tín hiệu tăng sinh thơng qua

.



.

7

việc phóng thích E2F. Ngồi ra đột biến trên các protein trực tiếp kiểm sốt chu kì tế
bào dẫn tới tăng sinh tế bào thơng qua 2 con đường tín hiệu thứ cấp của của Cyclin
D1-CDK4/6 là INK4A/CDK4/RB1 và ARF/MDM2/TP53. Bên cạnh đó, các bất
thường liên quan đến gen MYC hoặc mất đoạn CUL4A, ING1 (NST 13q34) cũng
dẫn đến tăng sinh tế bào(6).
NF-kB là một polypeptide có vai trị điều hồ chức năng miễn dịch bình thường
của cơ thể và thường bị rối loạn trong các trường hợp bệnh lý ác tính dịng lympho.
Trong MCL sự kích hoạt tín hiệu thuộc con đường NF-kB làm cho các tế bào ác tính
này tăng trưởng liên tục. Người ta nhận thấy rằng bên cạnh sự hoạt hố NF-kB theo
con đường thơng qua Bruton Tyrosine Kinase (BTK) thì có một con đường thay thế
khác có thể kích hoạt như TNFAIP3/A20, TRAF2, BIRC3, NFKBIE, và CARD11.
Những trường hợp này thì người ta nhận thấy có vai trị của protein kinase NIK hay
cịn gọi là MAP3K14. Chính vì thế những thuốc tác động vào NIK đang được nghiên
cứu như là một hướng điều trị tương lai cho những trường hợp đề kháng với chất ức
chế BTK(12).
1.3.2.3 Thoát khỏi hiện hượng chết tế bào theo chương trình
Hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apotosis) được xem như là một hàng rào
bảo vệ ngăn chặn ung thư phát triển và thoát hiện tượng này là một trong những đặc
điểm điển hình của những tế bào ung thư. Các nghiên cứu cho thấy rằng MCL có
những rối loạn liên quan đến con đường chết tế bào theo chương trình. BCL-2 là một
gen sinh ung, chúng ngăn chặn tế bào đi vào hiện tượng chết theo chương trình vì thế
làm cho tế bào kéo dài sống cịn. Để có thể né tránh khơng đi vào hiện tượng này, các
tế bào MCL thường tăng bộc lộ BCL-2 (B cell lymphoma 2) ở khoảng 3-17%(6,12).
Bên cạnh đó, các nghiên cứu khác nhận thấy rằng ở một số trường hợp MCL gen
mã hoá cho thụ thể NOTCH1 bị giảm methyl hoá hoặc bị đột biến, gợi ý rằng tín hiệu
NOTCH có vai trò bệnh sinh trong một số trường hợp MCL. Con đường tín hiệu

NOTCH là tín hiệu điều hồ sự chết tế bào theo chương trình, do đó bình thường giúp
cho tế bào MCL đi vào quá trình tự nhiên này(6,12).

.


.

8

1.3.2.4 Tương tác với vi mơi trường
Trong q trình diễn tiến của các bệnh lý ác tính thì sự tăng sinh, tăng tạo mạch là
một vấn đề cần lưu tâm. Người ta nhận thấy rằng sự kích hoạt liên tục tín hiệu thơng
qua thụ thể tế bào B (B cell receptor - BCR) đóng một vai trị trong bệnh sinh của
MCL. Các tín hiệu liên quan đến BCR cũng bị kích hoạt liên tục trong MCL như
tyrosine protein kinase (LYN), spleen tyrosine kinase (SYK) và đặc biệt Bruton’s
tyrosine kinase (BTK). Ở nghiên cứu MCL-0208, sự tăng biểu hiện của các gen liên
quan đến tín hiệu dẫn truyền của BCR như AKT3, BCL2, BTK, CD79B, PIK3CD,
và SYK liên quan đến tiên lượng xấu. Hoạt hố tín hiệu PI3K/AKT/mTOR gây ra
nhiều đáp ứng trong đó có sự gia tăng tạo mạch máu, một cách để các tế bào ác tính
tăng sinh mạnh mẽ(15).
Nhiều nghiên cứu nhân thấy rằng sự biểu hiện của SOX11 đi kèm với tình trạng
sự tân tạo mạch do hoạt hoá yếu tố PDGFA (platelet-derived growth factor subunit
A) và tăng biểu hiện các yếu tố liên quan đến sự tân tạo và cấu trúc mạch máu. Hơn
thế nữa, SOX11 trực tiếp điều hoà CXCR4 và PTR2 gây ra các tín hiệu của vi mơi
trường nhằm bảo vệ các tế bào MCL SOX11+. Tăng biểu hiện của CXCR4 và
CXCL12 làm tăng sự hoạt hoá FAK thúc đẩy tế bào MCL di cư và dính vào các tế
bào mơ đệm góp phần bảo vệ, tăng trưởng và kháng thuốc của các tế bào MCL(6).
1.3.2.5 Biến đổi ngoại gen
Rối loạn điều hoà ngoại gen có thể thúc đẩy những tế bào ác tính chuyển dạng và

nắm vai trị quan trọng trong hàng loạt sự biệt hoá của các tế bào u. Những năm gần
đây, sự biểu hiện tình trạng methyl hố tồn bộ khối u đã xác nhận rằng q trình
methyl hố DNA đóng vai trị trong sự sinh ung trong MCL. Q trình này là một
q trình động và có xu hướng làm tế bào u chuyển dạng. Ở những tế bào u MCL,
khi có sự tăng methyl hố DNA q mức thường kèm đồng mắc các đột biến gen
khác và sẽ gây biểu hiện lâm sàng rất xấu. Các đột biến liên quan đều biến đổi ngoại
gen thường gặp nhất là KMT2D (17-23%), vốn là một yếu tố điều hoà quá trình dịch
mã và sau dịch mã. Những biến đổi khác cũng có thể gặp như KMT2C (5-16%),

.


.

9

BMI1 (6-12%), TET2(5-12%) cũng như những các đột biến liên quan đến điều hoà
phiên mã như MEF2B(3-7%) hoặc hậu phiên mã UBR5(6,15).

T
tá ăng
c
tư
Vi
ơn
m
g
ôi
tr
ườ

ng

ộ
Đinh B
Bất Ổn
n
G en G e

Biến Đ
ổ i Ng o
ại
Gen

Tăng Cường Tăng

BỆNH SINH
MCL

gV
án
h
K

ới

to s
op
p
A


is

Hình 1.3: Tóm tắt bệnh sinh MCL
1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG:
MCL thường xảy ra ở người lớn tuổi với hạch to ở nhiều vị trí (cổ, nách, bẹn).
Người bệnh có thể khơng có triệu chứng nhưng cũng có thể có các triệu chứng như
sốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân.Tuy nhiên triệu chứng khiến người bệnh than phiền nhiều
nhất là mệt mỏi, giảm gắng sức. Lách to được ghi nhận khoảng 40 % người bệnh.
Tuỷ xương bị ảnh hưởng trong hầu hết các trường hợp và khoảng 50% người bệnh
có biểu hiện bất thường máu ngoại vi với tình trạng tăng bạch cầu quá mức(7,16).

.


.

10

Trong khoảng 25 % người bệnh, triệu chứng đường tiêu hoá đặc trưng là đa polyp
ở đại tràng. Triệu chứng của đường tiêu hố có thể gồm đau bụng, tiêu chảy, dấu hiệu
tắc ruột, tiêu phân đen. Các polyp ở ruột thường ở vị trí hồi manh tràng, khi đó phân
tích mơ bệnh học kèm hố mơ miễn dịch là cần thiết để chẩn đoán trong các trường
hợp này để chẩn đoán MCL. Trong các trường hợp xâm lấn đường tiêu hố, 90%
khơng có triệu chứng vì thế cần cân nhắc kết hợp nội soi tiêu hố và phân tích giải
phẩu bệnh mô sinh thiết nghi ngờ đặc biệt trên những người bệnh giai đoạn chỉ xâm
lấn cục bộ tại vị trí nhất định(7). Tần suất xâm lấn hệ thần kinh trung ương là thấp tại
thời điểm mới chẩn đoán nhưng sẽ tăng lên ở những trường hợp tái phát. Yếu tố dự
đoán xâm lấn thần kinh bao gồm LDH cao, hình dạng blast trên tế bào học, chỉ số
tăng sinh Ki67 cao(7). Các vị trí ngồi hạch hiếm khác như đầu, mặt, tuyến nước bọt,
khẩu cái, lưỡi, da, phổi, màng phổi, thận, chân cũng đã được báo cáo(17,18).

Có một số người bệnh có tình trạng tăng bạch cầu cao tuy nhiên không nổi hạch
hoặc hạch to không đáng kể. Những trường hợp này thường ghi nhận lách rất to và
hầu như tất cả đều xâm lấn tuỷ xương. Mặc dù vậy người bệnh khơng có hoặc có triệu
chứng rất ít. Đây là một biểu hiện của dạng u lympho diễn tiến chậm của MCL(16).
Bệnh cảnh lâm sàng của MCL có thể là dạng triệu chứng rầm rộ kèm tổn thương
hạch/tổn thương ngoài hạch chiếm khoảng 70-80%. Dạng tiếp theo là triệu chứng rất
ít kèm tổn thương hạch hoặc khơng nổi hạch nhưng lách to và bạch cầu tăng cao
chiếm khoảng 10-20% MCL. Ở dạng đầu tiên phải cần điều trị ngay, cịn dạng thứ
hai khơng bắt buộc phải điều trị ngay lập tức(8).
1.5 TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN
Lượng giá lâm sàng người bệnh MCL bao gồm: hỏi bệnh sử và khám lâm sàng,
đánh giá tổng trạng, bệnh nền, triệu chứng B, khám gan lách, phát hiện các tổn thương
hạch và ngoài hạch(19).
Xét nghiệm cần thực hiện bao gồm các xét nghiệm thông thường, xét nghiệm xác
định chẩn đốn, tiên lượng bệnh và chẩn đốn hình ảnh. Các xét nghiệm thông thường
gồm: công thức máu, LDH, Beta-2 Microglobulin (b2MG) , bilan chuyển hoá, viêm

.