.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

PHẠM THỊ MINH THƯ

TỈ LỆ THAY ĐỔI
PHÂN NHÓM SINH HỌC
TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT TẠI CHỖ TẠI VÙNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

PHẠM THỊ MINH THƯ

TỈ LỆ THAY ĐỔI
PHÂN NHÓM SINH HỌC
TRONG UNG THƯ VÚ
TÁI PHÁT TẠI CHỖ TẠI VÙNG
CHUYÊN NGÀNH: UNG THƯ
MÃ SỐ: NT 62 72 23 01
LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi.
Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

PHẠM THỊ MINH THƯ


.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT – ANH .............................................................. iv
DANH MỤC BẢNG..................................................................................................v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ......................................................................................... vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................. viii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................4
1.1. Đại cương .............................................................................................................4
1.2. Phân nhóm sinh học .............................................................................................6
1.3. Ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng (ILRR) ......................................................14
1.4. Điều trị ...............................................................................................................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................33
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................33
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................33
2.3. Biến số độc lập và phụ thuộc .............................................................................34
2.4. Phân tích số liệu .................................................................................................36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu..................................................................................36
2.6. Quy trình chẩn đốn và xét nghiệm hóa mơ miễn dịch ung thư vú tại Bệnh viện
Ung bướu TP.HCM...................................................................................................36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................41

3.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng nhóm nghiên cứu ...................................................41
3.2. Giải phẫu bệnh ...................................................................................................45
3.3. Đặc điểm điều trị của nhóm nghiên cứu ............................................................47
3.4. Thay đổi thụ thể sinh học sau tái phát tại chỗ tại vùng ......................................51
3.5. Kết quả sống còn................................................................................................55

.


.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................63
4.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng nhóm nghiên cứu ...................................................63
4.2. Giải phẫu bệnh ...................................................................................................70
4.3. Đặc điểm điều trị................................................................................................76
4.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới thay đổi thụ thể sinh học...........................................80
4.5. Thay đổi thụ thể sinh học ảnh hưởng điều trị ....................................................82
4.6. Thay đổi sinh học ảnh hưởng sống còn .............................................................83
KIẾN NGHỊ.............................................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Tiếng Việt
Từ viết tắt

Từ gốc

Tiếng Anh
AI

Aromatase inhibitor

ALND

Axillary Lymph Node Dissection

ASCO

American Society of Clinical Oncology

BCS

Breast-conserving surgery

BCT

Breast-conserving therapy

BRITS

The Breast Recurrence in Tissues Study


CAP

College of American Pathologist

CDK

Cell Division Protein Kinase

CEP17

Amplification of the centromeric region of chromosome 17

CISH

Chromogenic in situ hybridization

DFI

Disease-free interval

DFS

Disease-free survival

DNA

Deoxyribonucleic acid

EBCTCG


Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group

EGFR

Epidermal gowth factor recepter

ER

Estrogen receptor

ERα / β

Estrogen receptor alpha / beta

ESR1 / 2

Estrogen signaling receptor 1 / 2

.


.

ii

FGFR 1

Fibroblast Growth Factor Receptor 1

FISH


Fluorescence in situ hybridization

GEP

Gene expression profiling

HER2

Human epidermal growth factor recepter 2

HR

Hormone receptor

ILRR

Isolated Locoregional Recurrence

IMRT

Intensity Modulated Radiation Therapy

IS

Intensity Score

Ki67

Antigen identified by monoclonal antibody Ki-67


M

Metastasis

mRNA

Messenger Ribonucleic acid

MYC

Myelocytomatosis

N

Node

NAC

NeoAdjuvant Chemotherapy

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCI

The National Cancer Institute

NPI


Nottingham Prognostic Index

NSABP

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

OS

Overall Survival

PAM50

Prediction Analysis of Microarray 50

pCR

Pathologic Complete Response

PEPI

Preoperative Endocrine Prognostic Index

PMRT

Post-mastectomy radiation

.



.

iii

PR

Progesterone receptor

PRS

Post-relapse survival

PS

Proportion Score

PTEN

Phosphatase and tensin homolog

SISH

Silver-enhanced in situ hybridization

SLNB

Sentinel lymph node biopsy

T


Tumor

T-DM1

Trastuzumab emtansine

TMA

Tissue microarray

TP53

Tumor protein P53

VMAT

Volumetric Modulated Arc Therapy

Tiếng việt
BVUB

Bệnh viện Ung Bướu

CS

Cộng sự

GPB

Giải phẫu bệnh


HMMD

Hóa mơ miễn dịch

KĐ

Khơng đổi

KTĐ

Không thay đổi

NST

Nhiễm sắc thể

TĐ

Thay đổi

.


.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT – ANH
Từ tiếng Việt


Từ tiếng Anh

Carcinôm

Carcinoma

Chỉ số tiên lượng điều trị nội tiết tân
hỗ trợ

Preoperative Endocrine Prognostic Index

Điều trị bảo tồn tuyến vú

Breast-conserving therapy

Độ mô học hoặc grad mô học

Grade

Dự án quốc gia về phẫu thuật tuyến vú National Surgical Adjuvant Breast and
và tiêu hoá
Bowel Project
Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ

American Society of Clinical Onology

Khoảng thời gian không bệnh

Disease-free interval


Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ

National Comprehensive Cancer Network

Nhóm cộng tác nhà nghiên cứu ung
thư vú giai đoạn sớm

The Early Breast Cancer Trialists'
Collaborative Group

Ống tuyến

Luminal

Sinh thiết hạch lính gác

Sentinel lymph node biopsy

Sống cịn khơng bệnh

Disease-free survival

Sống cịn sau tái phát

Post-relapse survival

Sống cịn toàn bộ

Overall Survival


Tái phát tại chỗ tại vùng cùng bên

Isolated locoregional recurrence

Thể giống bình thường

Normal-like

Viện Ung thư Quốc Gia

The National Cancer Institute

Xạ trị điều biến liều

Intensity Modulated Radiation Therapy

Xạ trị điều biến thể tích

Volumetric Modulated Arc Therapy

.


.

v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Đặc điểm phân tử nhóm sinh học nội tại ...............................................8

Bảng 1.2: Phân nhóm sinh học ung thư vú theo St. Gallen 2013 .........................13
Bảng 1.3 Thay đổi sinh học giữa u nguyên phát và u tái phát di căn ...................15
Bảng 3.1: Đặc điểm về dịch tễ..............................................................................41
Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng u nguyên phát .......................................................42
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng u tái phát ...............................................................44
Bảng 3.4: Đặc điểm tái phát liên quan điều trị ban đầu .......................................47
Bảng 3.5: Đặc điểm điều trị bướu tái phát tại chỗ tại vùng ..................................49
Bảng 3.6: Điều trị tồn thân trong phân nhóm sinh học thay đổi sau tái phát .....49
Bảng 3.7: Kết quả sau điều trị ILRR ....................................................................50
Bảng 3.8: Tỉ lệ thay đổi thụ thể sinh học ..............................................................51
Bảng 3.9: Tỉ lệ thay đổi thụ thể sinh học trong phân nhóm sinh học u tái phát ...52
Bảng 3.10: Tỉ lệ chuyển đổi trong từng phân nhóm .............................................52
Bảng 3.11: Chuyển đổi thụ thể sinh học theo một số yếu tố ...............................53
Bảng 3.12: PRS từng thụ thế sinh học nhóm khơng đổi và nhóm chuyển đổi .....56
Bảng 3.13: Tỉ lệ PRS 3 năm theo một số yếu tố...................................................57
Bảng 3.14: PFS từng thụ thế sinh học nhóm khơng đổi và nhóm chuyển đổi .....59
Bảng 3.15: Tỉ lệ PFS 3 năm theo các yếu tố dịch tễ, lâm sàng và bệnh học ........61
Bảng 3.16: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến PFS ..............................62
Bảng 4.1: Tuổi trung bình ung thư vú nguyên phát một số nghiên cứu Châu Á..63
Bảng 4.2: Xếp hạng T trong u nguyên phát qua các nghiên cứu ..........................65

.


.

vi

Bảng 4.3: Tỉ lệ di căn hạch so với nghiên cứu nước ngồi ..................................66
Bảng 4.4: Vị trí tái phát qua các nghiên cứu nước ngồi .....................................69

Bảng 4.5: Độ mơ học ung thư vú nguyên phát qua các nghiên cứu .....................70
Bảng 4.6: Tình trạng thụ thể sinh học qua các nghiên cứu ..................................71
Bảng 4.7: Phân nhóm sinh học qua các nghiên cứu .............................................72
Bảng 4.8: Tỉ lệ thay đổi thụ thể sinh học qua các nghiên cứu ..............................73
Bảng 4.9: Điều trị ung thư vú nguyên phát theo các nghiên cứu .........................78
Bảng 4.10: Điều trị ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng theo các nghiên cứu .....79

.


.

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tuổi chẩn đoán u nguyên phát. ........................................................42
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ phân bố giai đoạn trong u nguyên phát. ..................................43
Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ phân nhóm khoảng thời gian tái phát. .....................................43
Biểu đồ 3.4: Đặc điểm giải phẫu bệnh giữa u nguyên phát và u tái phát .............45
Biểu đồ 3.5: Đặc điểm grad mô học giữa u nguyên phát và u tái phát. ................45
Biểu đồ 3.6: Tỉ lệ các thụ thể sinh học giữa u nguyên phát và u tái phát .............46
Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ phân nhóm sinh học giữa u nguyên phát và u tái phát ............46
Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ phác đồ hoá trị điều trị trong u nguyên phát............................48
Biểu đồ 3.9: Thời gian sống cịn khơng bệnh sau tái phát....................................55
Biểu đồ 3.10: Sống cịn sau tái phát theo phân nhóm sinh học ............................56
Biểu đồ 3.11: Thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển .....................................58
Biểu đồ 3.12: Sống cịn khơng bệnh tiến triển thụ thể ER chuyển dương tính ....59
Biểu đồ 3.13: Sống cịn khơng bệnh tiến triển theo phân nhóm sinh học ............60
Biểu đồ 3.14: PFS phân nhóm HER2 khơng đổi so với nhóm chuyển đổi ..........60


.


.

viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ xét nghiệm HER2 bằng HMMD và lai tại chỗ. ........................38
Sơ đồ 2.2: Quy trình chẩn đốn ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng tại Bệnh viện
Ung bướu TP.HCM...................................................................................................40

.


.

ix

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Q trình biệt hóa tế bào trong ung thư vú .............................................5
Hình 1.2: Sự khơng đồng nhất trong ung thư vú liên quan điều trị ........................6
Hình 1.3: Phân nhóm dựa trên giải trình tự gen .....................................................7
Hình 1.4: Cơ chế điều hịa của ERα và ERβ ..........................................................9
Hình 1.5: Cơ chế dẫn truyền tín hiệu Erb-B2 .......................................................11
Hình 2.1: Hệ thống đánh giá ER/PR theo Allred .................................................37
Hình 2.2: Hệ thống đánh giá ER/PR theo ASCO/CAP ........................................37
Hình 2.3: HER2 trên hóa mô miễn dịch và lai huỳnh quang tại chỗ ....................39


.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo GLOBOCAN 2020, ung thư vú ở phụ nữ là bệnh ác tính có tỉ lệ mới mắc
đứng hàng đầu và tỉ lệ tử vong đứng hàng thứ năm sau ung thư phổi, đại trực tràng,
gan, dạ dày ở cả hai giới. Và cũng là bệnh có tỉ lệ mới mắc và tử vong thường gặp
nhất ở nữ giới. Tại Việt Nam, ung thư vú thường gặp đứng hàng thứ ba ở cả hai giới,
dự đoán đến năm 2040 tỉ lệ mắc có thể tăng 50,9% so với năm 2020 1.
Sự tiến bộ trong điều trị bằng phẫu thuật, hố trị, xạ trị và các mơ thức điều trị mới
như liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch đã giảm tỉ lệ tử vong và tăng
tỉ lệ sống còn một cách đáng kể, tuy nhiên hơn 20- 30% bệnh nhân ung thư vú giai
đoạn sớm sẽ tái phát 2.
Thụ thể nội tiết và HER2 là những dấu ấn sinh học quan trọng nhất trong ung thư
vú, có vai trị trong quản lí lâm sàng, điều trị và tiên lượng. Khoảng 60-70% bệnh
nhân ung thư vú có biểu hiện thụ thể nội tiết dương tính và 20-25% tăng biểu hiện
HER2

3,4

. Theo đồng thuận St Gallen 2013, tùy mức độ biểu hiện thụ thể ER, PR,

HER2 và tình trạng Ki67 mà ung thư vú chia thành các phân nhóm sinh học khác
nhau bao gồm Luminal A, Luminal B, HER2 dương tính và nhóm tam âm, nhằm lựa
chọn phương thức điều trị và tiên lượng không chỉ trong ung thư nguyên phát mà còn
trong những khối u tái phát, di căn 5.

Sau khi điều trị, ung thư vú tái phát có thể là tại chỗ tại vùng hoặc di căn xa. Tỉ lệ
tái phát tương quan với phân nhóm sinh học ban đầu, điều trị và đáp ứng điều trị ban
đầu. Đa số cho rằng khối u tái phát có biểu hiện sinh học giống như khối u nguyên
phát, nhưng các nghiên cứu gần đây chứng minh thụ thể nội tiết và thụ thể HER2 có
sự khác biệt giữa ung thư vú nguyên phát và tái phát 6. Ví dụ, nghiên cứu BRITS tỉ lệ
thay đổi ER / PR / HER2 lần lượt là 10,2% / 25% / 2,3% hoặc nghiên cứu McAnena
tỉ lệ thay đổi lần lượt là 20,4% / 37,8% / 3% giữa khối u nguyên phát với khối u tái
phát tại chỗ tại vùng 7,8. Điều này có thể tác động đến tiên lượng khi mất biểu hiện

.


.

2

thụ thể, thay đổi điều trị trong ung thư vú ngun phát, giải thích tình trạng kháng
thuốc mắc phải này 9,10,11,12.
Nguyên nhân sự khác biệt này có thể do: độ chính xác của kỹ thuật chẩn đốn, sự
khơng đồng nhất trong khối u hoặc lựa chọn dịng vơ tính trong q trình phát triển,
điều trị và có thể xuất hiện một số đột biến mắc phải mới 6,13,14,15,16. Vì vậy, sự cần
thiết xác định nhóm sinh học nội tại trong ung thư vú tái phát nhằm cung cấp những
thông tin hữu ích giúp lựa chọn điều trị phù hợp, là yếu tố tiên lượng có ý nghĩ lâm
sàng.
Ngày nay, các hướng dẫn quốc tế khuyến khích đánh giá tình trạng thụ thể sinh
học trong ung thư vú tái phát khi có thể được. Tuy nhiên, tại Việt Nam việc sinh thiết
các tổn thương tái phát vẫn chưa thực hiện đồng bộ, thường xun. Vì vậy, chúng tơi
thực hiện đề tài nghiên cứu: “Tỉ lệ thay đổi phân nhóm sinh học trong ung thư vú
tái phát tại chỗ tại vùng” nhằm trả lời câu hỏi: “Tỉ lệ ER, PR, HER2 và phân
nhóm sinh học trong ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng thay đổi như thế nào

so với ung thư vú nguyên phát điều trị tại Bệnh viện Ung bướu TP.HCM từ
01/01/2017 đến 01/12/2019?”.
Với câu hỏi nghiên cứu này chúng tơi có mục tiêu:

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1.

Khảo sát tỉ lệ thay đổi thụ thể nội tiết (ER, PR), thụ thể HER2 và phân nhóm
sinh học giữa ung thư vú nguyên phát với ung thư vú tái phát tại chỗ tại vùng.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương
1.1.1. Dịch tễ
Theo GLOBOCAN 2020, ung thư vú ở phụ nữ là bệnh ác tính có tỉ lệ mới mắc và
tử vong thường gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới. Tại Việt Nam có 21555 trường hợp
mới mắc và 9345 trường hợp tử vong do ung thư vú, là ung thư thường gặp đứng

hàng thứ ba ở cả hai giới. Dự đoán đến năm 2040, số ca mới mắc trên thế giới là
2964197 và tại Việt Nam có thể tăng 50,9% so với năm 2020 1.
Gần đây, điều trị cá nhân hóa phụ thuộc các yếu tố như mô học, grad mô học, kích
thước u, hạch, giai đoạn, mức độ biểu hiện ER, PR, HER2. Sự hiểu biết về các phân
nhóm sinh học và các phương pháp điều trị mới trong ung thư vú góp phần quan trọng
cho điều trị và tiên lượng. Vì vậy, xác định phân nhóm sinh học là cần thiết cho bệnh
nhân không chỉ trong trường hợp u nguyên phát mà còn trong những khối u tái phát.
1.1.2. Sự không đồng nhất của khối u 17
Ung thư vú là bệnh không đồng nhất, sự khác biệt này biểu hiện nhiều khía cạnh:
quần thể tế bào, thay đổi gen và protein, dấu ấn sinh học và biểu hiện lâm sàng, điều
trị
Có hai mơ hình giả thuyết giải thích sự không đồng nhất của khối u:
(1) Dựa trên giả thuyết về tế bào gốc ung thư: chỉ có tế bào gốc ung thư mới có thể
tích lũy những thay đổi di truyền, thúc đẩy khối u phát triển và tạo tế bào ung thư biệt
hóa khơng có khả năng tự đổi mới.
(2) Dựa trên mơ hình tiến hóa vơ tính: tất cả các tế bào khối u có khả năng trải qua
q trình phân chia tự đổi mới thơng qua các thay đổi di truyền và mắc phải, do đó
chúng đều có khả năng góp phần vào sự tiến triển của khối u và kháng thuốc

.


.

5

Hình 1.1: Q trình biệt hóa tế bào trong ung thư vú
(Nguồn: Breast cancer: origins and evolution 18- có chỉnh sửa)

Tính khơng đồng nhất của dịng vơ tính nhằm đảm bảo sự tồn tại của khối u ngay

cả khi một dịng bị tiêu diệt trong q trình điều trị hoặc di căn. Ví dụ, trong tiến trình
phát triển di căn, sự tích luỹ đột biến gen TP53, PIK3CA, PTEN, HER2, FGFR1 và
MYC có thể xảy ra sớm trong phân nhóm tam âm, trong khi các dịng vơ tính có thể
có các đột biến khác nhau 19.
Như vậy, sự ảnh hưởng q trình vơ tính và xuất hiện các dịng tế bào phụ ảnh
hưởng biểu hiện sinh học, gen cũng như khả năng kháng điều trị trong ung thư vú.

.


.

6

Hình 1.2: Sự khơng đồng nhất trong ung thư vú liên quan điều trị
(Nguồn: Protein biomarkers for subtyping breast cancer and implications for
future research 17 - có chỉnh sửa)

1.2. Phân nhóm sinh học
1.2.1. Cơ sở hình thành phân nhóm sinh học
Với sự phát triển giải trình tự gen “DNA-micro array”, phân lập hồ sơ biểu hiện
gen (GEP) đã được dùng trong tiên lượng ung thư vú, đặc biệt giúp xác định những
bệnh nhân có tiên lượng tốt khơng cần hố trị hỗ trợ. Năm 2001, Sørlie và cs dựa trên
công việc được thực hiện trong nghiên cứu của Perou đã mô tả 'chân dung phân tử'
ung thư vú bằng cách phân tích 456 gen cDNA và chia ung thư vú thành 5 nhóm sinh
học nội tại với kết quả lâm sàng khác biệt nhau: nhóm Luminal A, Luminal B, nhóm
HER2 biểu hiện q mức (HER2 dương tính), nhóm Basal- like và nhóm Normallike 20. Cơ sở phân loại này là sự khác biệt cơ bản ở mức độ biểu hiện gen giữa các
nhóm sinh học từ sự khác biệt cơ bản ở mức độ phân tử. Các nhóm này có thể phân
biệt bằng HMMD trừ nhóm Normal- like (HMMD tương tự nhóm Luminal A và có
cấu trúc mơ học như mơ vú bình thường).


.


.

7

Hình 1.3: Phân nhóm dựa trên giải trình tự gen
(Nguồn: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor
subclasses with clinical implications 20)
Nhiều nghiên cứu khác cũng có kết quả tương tự khi biểu hiện gen khác nhau.
Nghiên cứu của Hu và cs cho thấy, sống cịn khơng bệnh tái phát và sống cịn tồn bộ
khác biệt đáng kể ở các nhóm khi phân loại trên 306 gen 21. Nghiên cứu Parker và cs
báo cáo một phân loại 50 gen (PAM50), gen liên quan đến thụ thể nội tiết, tăng sinh
và các gen biểu hiện đặc điểm basal-like và biểu mô), giúp tiên đốn, tiên lượng bệnh
và có thể được áp dụng rộng rãi trên lâm sàng 22.
Sự phát triển của công nghệ ‘microarray tissue’ (TMA) xác nhận biểu hiện gen ở
cấp độ dịch mã. Một nghiên cứu đánh giá biểu hiện protein kết hợp dấu ấn sinh học
giúp chia thành 5 phân nhóm chính: hai phân nhóm Luminal (thụ thể nội tiết dương
tính, HER2 âm tính, khơng biển hiện đặc điểm basal-like), hai phân nhóm với HER2
dương tính và thụ thể hormone âm tính (khác nhau biểu hiện MUC1 và E-cadherin)
và một phân nhóm đặc trưng của biểu hiện dấu ấn biểu mơ đáy, TP53, thụ thể
hormone âm tính và biểu hiện cytokeratin và biểu mô ống tuyến yếu. Các phân phóm

.


.


8

này phù hợp với phân nhóm sinh học nội tại dựa trên GEP với tính khơng đồng nhất
về mặt sinh học của ung thư vú và sự liên quan lâm sàng của phân nhóm nội tại xác
định bằng giải trình tự gen 23,24.
Bảng 1.1: Đặc điểm phân tử nhóm sinh học nội tại
Đặc điểm %

Lumninal A

Luminal B

Basal-like

HER2

ER+/HER2-

87

82

10

20

HER2+

2


15

2

68

Tam âm

2

1

80

9

Đột biến TP53

212

32

84

75

MDM2 tăng

14


31

14

30

PIK3CA/PTEN

49

32

7

42

RB1

cao

-

Thấp

-

29

58


9

38

14

25

-

24

Tăng biểu
hiện cụm ER

Cụm ER thấp
hơn

Biểu hiện
dấu ấn Basal

Khuếch đại
Her2

Phân bào thấp Phân bào cao

Phân bào cao

Phân bào cao


Khuếch
Cylin D1

đại

CDK4 tăng
mRNA

Mặc dù giải trình tự gen giúp xác định phân nhóm sinh học phân tử giúp cải thiện
hiệu quả điều trị trong ung thư vú hơn nhưng kỹ thuật này ít thực hiện trên lâm sàng
vì sự phức tạp, đắt tiền và sự khơng sẵn có có thể tốn kém, mất thời gian và tùy thuộc
vào nền tảng mẫu sinh thiết khối u tươi chưa được cố định trong formalin. Vì vậy,
theo NCCN, ASCO, đồng thuận St Gallen khuyến cáo áp dụng phân nhóm sinh học
theo hóa mơ miễn dịch giúp chẩn đốn, điều trị và tiên lượng hữu ích khơng kém
phân loại sinh học dựa vào giải trình tự gen.

.


.

9

1.2.2. Thụ thể nội tiết
Thụ thể nội tiết (ER/PR) là các chất điều hịa phiên mã, thuộc nhóm thụ thể nội tiết
biểu hiện trong nhân tế bào. Nhóm này cịn bao gồm các thụ thể steroid và hormone
tuyến giáp, vitamin D và các thụ thể kích hoạt peroxisome tăng sinh.
1.2.2.1. Thụ thể estrogen
Thụ thể nội tiết ER gồm hai dạng ERα và Erβ, được mã hóa nhờ đoạn gen nằm
trên nhánh dài NST số 6 và 14, biểu hiện 70% trường hợp ung thư vú. ERα mã hóa

bởi gen ESR1 gắn kết mạnh hơn với estrogen, có chức năng như một thụ thể thuộc
phối tử thúc đẩy tăng hoạt động phiên mã nhờ sự phosphoryl hóa ERα gây phiên mã,
tăng sinh tế bào trong khi ERβ được mã hóa bởi gen ESR2 (14q23.2) có thể đối kháng
với Erα 25,26.

Hình 1.4: Cơ chế điều hòa của ERα và ERβ
(Nguồn: Experimental Hematology & Oncology 27)
ERα được chứng minh là có giá trị tiên lượng, trong khi vai trò của ERβ chưa được
hiểu rõ. Người ta nghĩ rằng, ERβ dường như có tác động đa dạng trên biểu hiện gen,
làm tăng cường hoặc chống lại sự điều hòa ER. Đồng thời, mức độ biểu hiện Erβ/
ERα ảnh hưởng đến quá trình tăng sinh, phân chia tế bào thơng qua các con đường
tín hiệu khác nhau. Mức độ biểu hiện ER liên hệ với khả năng đáp ứng liệu pháp nội
tiết hỗ trợ, giúp cải thiện sống còn bệnh nhân.

.


.

10

1.2.2.2. Thụ thể progesteron
Thụ thể nội tiết PR (PRA và PRB) được mã hóa nhờ gen nằm trên nhánh dài
NST11. Hai dạng đồng phân này liên kết với nhau tạo các ra thể đồng hợp và dị hợp
tử hiện diện phần lớn trong các tế bào biểu mơ vú bình thường, giúp nang tuyến sữa
phát triển thơng qua sự kích hoạt PR bởi progesteron.
Trong ung thư vú, PR liên quan chặt chẽ và được kiểm soát bởi ER, là yếu tố tăng
trưởng qua con đường tín hiệu của estrogen. Khi thụ thể PR được kích hoạt bởi
progesteron sẽ tái lập trình thụ thể estrogen, làm thay đổi điểm gắn thụ thể này trên
DNA, từ đó thay đổi hoạt động hàng loạt gen và khiến tốc độ phát triển của khối u

chậm lại 28,29. Vì vậy, tiên lượng của PR âm tính xấu hơn so với những bệnh nhân PR
dương tính.
1.2.3. Thụ thể tăng trưởng biểu bì HER2
Thụ thể tăng trưởng biểu bì của người HER2 (EGFR2 / ErbB2) là glycoprotein
xuyên màng, thuộc họ EGFR nằm trên NST 17 gồm EGFR (HER1 ErbB1), ErbB2,
ErbB3 và ErbB4, yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (DGFβ) và thụ thể insulin giống yếu tố
tăng trưởng 1 (IGF1-R). Các yếu tố tăng trưởng này điều hòa tăng sinh, phân chia tế
bào và sống cịn thơng qua các con đường tín hiệu khác nhau 30,31,32,33.
Trong biểu mơ vú bình thường, HER2 biểu hiện mức độ vừa đủ, đảm nhận vai trò
tăng sinh tế bào. Còn trong ung thư vú, sự kích hoạt con đường tín hiệu HER2 là kết
quả q trình dị đồng hóa các domain thụ thể ErbB2 với ErbB1 hoặc ErbB3 hoặc
ErbB4. Sự biểu hiện quá mức của HER2 hình thành các dị phân tử dẫn đến tăng cường
khả năng đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng, tăng phiên mã, tăng số lượng protein
khiến sự tăng sinh mất kiểm soát tế bào và chuyển dạng gây ung thư. Ở mức phân tử,
sự khuếch đại HER2 được kết hợp giảm kiểm soát chu kỳ tế bào pha G1/S thông qua
điều chỉnh tăng chu kỳ D1, E và CDK6 32,34.

.


.

11

Hình 1.5: Cơ chế dẫn truyền tín hiệu Erb-B2
(Nguồn: Imaging Breast cancer- có chỉnh sửa)
Về lâm sàng, HER2 liên quan diễn tiến lâm sàng nhanh chóng, tiên lượng đáp ứng
điều trị với các phác đồ hóa trị dựa trên Anthracycline, kháng thể đơn dòng
(Trastuzumab, Pertuzumab), ức chế thụ thể tyrosin kinase (Lapatinib) và thuốc liên
hợp Trasuzumab (Ado-Trastuzumab emtansine: T-DM1) 35.

Về mặt giải phẫu bệnh, mức độ biểu hiện protein HER2 bằng HMMD là phương
pháp chuẩn thường sử dụng trong ung thư vú nguyên phát lẫn di căn. Trong trường
hợp không đủ bằng chứng kết luận HER2, sử dụng thêm phương pháp khác nhằm
củng cố tình trạng HER2 như FISH (lai huỳnh quang tại chỗ) giúp định lượng số
lượng sao chép HER2 trong nhân tế bào và kỹ thuật này được coi là chuẩn trịn đánh
giá khuếch đại gen HER2. Ngồi ra, có thể sử dụng kỹ thuật khác là CISH (lai màu
tại chỗ - đầu dị có chứa enzym perosidase) hoặc SISH (lai tại chỗ gắn bạc) có thể
thay thế.

.