Cập nhật ứng dụng ức chế PARP
trong điều trị ung thư vú

Nguyễn Hồng Q

Bộ mơn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM



Nội dung

1. PARP và ung thư vú: in vitro đến in vivo

2. Ức chế PARP trong điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng

Tân hỗ trợ

Hỗ trợ

Di căn

3. Ca lâm sàng

4. Kết luận



Dữ liệu BRCA1/2 tại Việt Nam

Genes 2022, 13, 268. />
doi: 10.46755/vjog.2022.3.1433

Dữ liệu BRCA1/2 tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM

Khoa GPB, Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, 2023



Lynch Syndrome

Other

BRIP1

STKII

PALB2

CDH1

P53
ATM

PTEN
CHEK2

BCRA2

30%


BCRA1

30%
Breast cancer
cases without
known genetic

mutation

85% to 90%

Breast cancer
cases with known

mutation

10% to 15%

BRCA1/2 và PARP

 ~5% ung thư vú có đột biến BRCA1/2

‒ Đột biến BRCA: ~10% HR+/HER2-

‒ Đột biến BRCA: 10% - 20% ung thư vú tam âm

Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com
Hasson. Pharmacogenomics Pers Med. 2020;13:227. Tutt. NEJM. 2021;384:2394. NCCN. clinical practice guidelines in oncology: breast cancer.
v.4.2022. nccn.org. O’Shaughnessy. Breast Cancer Res. 2020;22:114. Atchley. JCO. 2008;26:4282. Hartman. Cancer. 2012;118:2787.






Nội dung

1. PARP và ung thư vú: in vitro đến in vivo

2. Ức chế PARP trong điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng

Tân hỗ trợ

Hỗ trợ

Di căn

3. Ca lâm sàng

4. Kết luận



 Tumour size

 Lymph node status

 Grad mô học

 ER / PR, HER2, Ki-67


Viale G et al. JNCI 2008;100:207-12

Giải phẫu bệnh + Đánh giá pCR sau phẫu thuật

pCR sau phẫu thuật

Điểm CPS + EG



9
Mittendorf EA et al. J Clin Oncol. 2011;29:1956-1962.

CPS & EG: công cụ tiên lượng ung thư vú giai đoạn sớm

CPS + EG score provides a more refined prognostic categorization of patients with breast cancer after neoadjuvant
chemotherapy versus clinical or pathological stage alone.

It incorporates pre-treatment clinical stage, pathological stage, oestrogen receptor status, and nuclear grade.

Điểm CPS+EG là gì?



Cách tính điểm CPS+EG ?

CPS+EG=pretreatment clinical stage and post-treatment pathologic stage and oestrogen receptor status and tumour grade; HR=hormone receptor
1. Tutt A, et al. N Engl J Med. 2021. Epub ahead of print. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215 Supplementary Appendix; 2. Tutt A, et al. N Engl J Med. 2021. Epub ahead of print. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215
OlympiA Protocol; 3. Abdelsattar JM, et al. Ann Surg Oncol. 2016;23:3206–3211


Pretreatment clinical
stage (CS)

ER status (ER)

Nuclear grade (G)

Pathological stage
post NACT (PS)

I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC

Positive / negative

1 / 2 / 3

I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IIIC

MD Anderson
algorithm

1

2

3

4


5

6

Score

Low
recurrence

risk3

High
recurrence

risk2,3

Add points for CS, PS,
ER status, and G to
derive a CPS+EG
score of between

0 and 63

/>


11

CPS &EG cao: khả năng tái phát sớm


BCSS=breast cancer specific survival; CPS&EG=clinical and post-treatment pathologic stage and oestrogen receptor and nuclear grade; DFS=disease-free survival;
HER2=human epidermal growth factor receptor 2; HR=hormone receptor; pCR=pathologic complete response
1. Marme F, et al. Eur J Can. 2016;53:65–74; 2. Abdelsattar JM, et al. Ann Surg Oncol. 2016;23(10):3206–3211; 3. Henry N, et al. J Clin Oncol. 2016;34(19):2303–2311;
4. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2019;30:1194–1220

DFS in a meta-analysis of 8 trials1

(Note: 25% of patients analysed achieved pCR)

BCSS in a real-world evidence study2

(Note: 23% of patients analysed achieved pCR, 38% were
HR-negative and 22% were HER2-positive)

630

B
C

S
S

(
%

)

0

100


80

60

40

20

Time (years)

1 2 4 5

CPS&EG score

0

1

2

3

4

5/6

60

D

F

S
(

%
)

0

100

80

60

40

20

Time (years)

2 4 8 10

CPS&EG score

1

3


4

5

0

2

6

The CPS&EG staging system
combines the following clinical
data which are routinely gathered
to assess the risk of recurrence in
order to determine a score that
correlates with breast cancer
survival2

• Presenting clinical stage (CS)

• Post-treatment pathological
stage (PS)

• Oestrogen receptor (ER) status
and nuclear grade (G)

Outcomes in HR-positive HER2-negative patients by CPS&EG score




Sinh học phân tử

Có tương quan giữa RS với các gen sửa chữa ADN khác không ?



Mối tương quan giữa Oncotype DX RS vs BRCA1/2 (ER+)

Layman RM et al., Cancer Medicine. 2022;11:1474–1483
Lewin R et al., Breast Cancer Res Treat (2016) 157:511–516
Shah PD et al., Cancer 2016;122:1178-84

Bệnh nhân eBC có HR+, BRCAm có
RS Oncotype DX cao hơn so với bệnh
nhân khơng có BRCAm

So sánh RS ở BN có BRCAm với dân số chung: giá trị RS ở bệnh
nhân có BRCAm phân bổ ở nguy cơ cao và nguy cơ trung bình

So sánh RS ở BN có BRCAm với BN khơng BRCAm:
There was also a statistically significant difference in the
distribution of risk stratification based on the BRCA
mutation status (P=.0002)



14

Xét nghiệm sinh học phân tử


Tiêu chí xét nghiệm gen BRCA trên
các bệnh nhân:
- ≤ 50 tuổi
- Có thể bệnh học TNBC bất kỳ độ

tuổi nào
- Có chỉ định điều trị với PARPi

bất kỳ độ tuổi nào
- Có tiền sử gia đình hơn 1 người

thân mắc ung thư vú ≤ 50 tuổi,
ung thư buồng trứng, ung thư
tuyến tiền liệt (nguy cơ cao/di
căn),… bất kỳ độ tuổi nào



15

Phác đồ ưu tiên trong điều trị tân bổ trợ
và bổ trợ bao gồm phác đồ
- AC-T
- TC
- Olaparib gBRCAm nếu

TNBC:
- Neoadjuvant: non-pCR
- Adjuvant: ≥pT2 or ≥pN1
HR-positive:

- Adjuvant: ≥4 positive lymph nodes
- Neoadjuvant: non-pCR and

CPS+EG score ≥3a
- Pembrolizumab +carboplatin+paclitaxel

sau đó
pembrolizumab+cyclophosphamide+do
xorubicin hoặc epirubicin, sau đó bổ
trợ pembrolizumab với bệnh nhân
TNBC giai đoạn II-III

- Capecitabine: bệnh nhân TNBC và
bệnh tồn dư sau hóa trị với taxan, alkyl
và hóa trị có kết hợp với anthracycline

Khuyến cáo trên điều trị tân/hỗ trợ



16

• Hiện nay chưa có dữ liệu trong việc
tuần tự hoặc phối hợp của
capecitapin, pembrolizumab,
olaparib ở bệnh nhân thỏa tiêu chí
thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên có
thể cân nhắc trong các tình huống
cụ thể nếu bệnh nhân có nguy cơ tái
phát cao


• Bổ trợ olaparib có thể được sử dụng
đồng thời với liệu pháp nội tiết.

Khuyến cáo trên điều trị hỗ trợ (sau điều trị tân hỗ trợ)



OlympiA: gBRCA1/2m HER2- EBC

Men and women with germline
pathogenic or likely pathogenic

variants in BRCA1/2, HER2-negative
high-risk primary BC; completed

definitive local tx and ≥6 cycles of
(neo)adjuvant CT containing

anthracyclines and/or taxanes;
ECOG PS 0/1
(N = 1836)

Olaparib
300 mg BID for 1 yr

(n = 921)

Placebo
BID for 1 yr


(n = 915)

Stratified by HR status (HR+ vs TNBC), prior CT (neoadjuvant
vs adjuvant), prior platinum-based CT (yes vs no)

TNBC Subgroup
Prior neoadjuvant tx: no pCR

Prior adjuvant tx: ≥ pN1 or ≥ pT2
(n = 1509)

HR+/HER2- BC Subgroup
Prior neoadjuvant tx: no pCR

and CPS + EG score ≥3
Prior adjuvant tx: ≥4 LN+

(n = 325)

Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.comTutt. NEJM. 2021;384:2394. Geyer. Ann Oncol. 2022;33:1250.



Mo Since Randomization

O
S

(%

)

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Patients

at Risk, n
Olaparib
Placebo

921
915

862
868

844
843


809
808

773
752

672
647

560
530

437
423

335
333

228
218

Olaparib (75 deaths)
Placebo (109 deaths)

Difference in 4-yr OS rate: 3.4%
(95% CI: -0.1% to 6.8%)

Difference in 3-yr OS rate: 3.8%
(95% CI: 0.9% to 6.6%)


Stratified HR: 0.68 (98.5% CI: 0.47 to 0.97)

P = .009

98.0

96.9

95.0

92.8

92.8

89.1

89.8

86.4

Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com

OlympiA: OS

Geyer. Ann Oncol. 2022;33:1250.
Median follow-up: 3.5 yr



Mo Since Randomization


iD
FS

(
%

) Difference in 4-yr iDFS rate: 7.3%
(95% CI: 3.0% to 11.5%)

Difference in 3-yr iDFS rate: 8.8%
(95% CI: 5.0% to 12.6%)

Stratified HR: 0.63 (95% CI: 0.50 to 0.78)

Patients at
Risk, n

0

20

40

60

80

100


0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

921
915

825
807

777
765

738
715

694
656

603
571

495
459

382
370

293
293

204

187

Olaparib
Placebo

Olaparib (134 events)
Placebo (207 events)

93.4

88.4

89.7

81.4

86.1

77.3

82.7

75.4

iDFS (Primary Endpoint)

Slide credit: ProCE.com and clinicaloptions.com

OlympiA: iDFS và dDFS


Geyer. Ann Oncol. 2022;33:1250.
Median follow-up: 3.5 yr

Mo Since Randomization
d

D
FS

(
%

)

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

94.4


90.3

90.6 88.0 86.5

84.0
81.0

79.1

Difference in 4-yr dDFS rate: 7.4%
(95% CI: 3.6% to 11.3%)

Difference in 3-yr dDFS rate: 7.0%
(95% CI: 3.5% to 10.6%)

Stratified HR: 0.61 (95% CI: 0.48 to 0.77)

Olaparib (107 events)
Placebo (172 events)

Patients at
Risk, n

921
915

828
818

784

777

746
728

698
670

609
582

501
471

391
379

302
300

209
193

Olaparib
Placebo



Nội dung


1. PARP và ung thư vú: in vitro đến in vivo

2. Ức chế PARP trong điều trị ung thư vú: thử nghiệm lâm sàng

Tân hỗ trợ

Hỗ trợ

Di căn

3. Ca lâm sàng

4. Kết luận



OlympiAD: nghiên cứu pha III so sánh olaparib với điều trị theo lựa
chọn của BS điều trị (TPC) trên UTV di căn gBRCAm HER2-âm tính

• 1. Study NCT02000622. ClinicalTrials.gov website; 2. Robson M et al. Poster OTI-1-1-04 presented at: SABCS; December 9-13, 2014; San Antonio, Texas; 3. Robson M et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533

Olaparib
300 mg* po bid

Hóa chất theo lựa
chọn nghiên cứu viên

• Ung thư vú di căn gBRCAm

• TNBC Hoặc HR+


• ≤2 Bước hóa trị trước đó cho UT vú di căn

• Điều trị trước đây với anthracycline và taxane trong
bối cảnh (tân) bổ trợ hoặc di căn

• HR+: bệnh tiến triển ≥1 liệu pháp nội tiết, hoặc
khơng phù hợp

• Nếu BN đang nhân liệu pháp platinum nên có:

• Khơng có bằng chứng bệnh tiến triển khi đang
điều trị trong điều trị với bối cảnh tiến xa

• Ít nhất 12 tháng từ lúc điều trị tân bổ trợ hoặc bổ
trợ đến lúc phân ngẫu nhiên

• ECOG PS 0-1

• Ít nhất 1 tổn thương có thể đánh giá bằng
RECIST v1.1

Phân ngẫu
nhiên 2:1

N=3023

Phân tầng bởi:2

• Phát đồ hóa trị trước đó cho

mBC

• Tình trạng thụ thể Hormonal

• Liệu pháp platinum trước đó

Tiêu chí chính

• PFS (BICR)

Tiêu chí phụ

• OS

• PFS2

• ORR

• PFS (INV), PFS2 và OS

• HRQoL (EORTC-QLQ-C30)

• An tồn và dung nạp

FSI April 2014:3

NC tồn cầu trên 19 quốc
gia và 172 trung tâm 1




Olaparib giúp cải thiện 42% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử
vong so với hóa trị tiêu chuẩn

• 1. Robson M et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533; 2. Tung NM et al. Poster 1052 presented at: ASCO; June 2, 2018; Chicago, IL

a Olaparib TPC

N 205 97

Biến cố, n (%) 163 (79.5) 71 (73.2)

mPFS, tháng 7.0 4.2

HR = 0.58
95% CI (0.43–0.80)

P<0.001

PFS lúc 6 tháng, % 54.1 32.9

PFS lúc 12 tháng, % 25.9 15.0

1.0

0.9

0.8

0.7


0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

14121086420 16 18 20 22 24 26 28

201
88

177
63

159
46

P
ro

b

a

b
il
it

y
o

f
P

F
S

Time from randomisation (months)

23
4

40
8

69
11

94
21

107

25

154
44

205
97

21
4

11
1

4
1

3
1

2
1

1
0

0
0

21

4

36
7

61
11

73
13

100
24

129
29

11
1

11
1

3
1

2
1

1

0

1
0

Olaparib
TPC

Number of patients at risk

Olaparib 300 mg bid (N=205)

TPC (N=97)



Trung vị OS của nhánh olaparib là 19.3 tháng so với 17.1 tháng
trên nhánh hóa trị tiêu chuẩn

• 1. Robson M, et al. Ann Oncol. 2019;30(4):558–566

Sự khác biệt khơng có ý nghia thống kê HR = 0.9 (95% CI: 0.66-1.23), p=0.513
1.0

0.9

0.8

0.7


0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

14121086420 16 18 20 22 26 2824

P
ro

b
a

b
il
it

y
o

f

o

v
e

ra
ll
s

u
rv

iv
a

l

Time from randomisation (months)

Olaparib
TPC

Number of patients at risk

Olaparib 300 mg bid (N=205)

TPC (N=97)

Olaparib TPC


Biến cố, n (%) 130 (63) 62 (64)

mOS, tháng 19.3 17.1

Sống còn lúc 6
tháng, %

93.1 85.8

Sống còn lúc 18
tháng, %

54.1 48.0

HR = 0.90
95% CI (0.66-1.23)

p=0.513

32 3430 38 4036

205
97

199
85

178
74


146
62

124
48

92
40

55
30

23
15

11
5

6
2

0
0



• 1. Robson M et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533; 2. Tung NM et al. Poster 1052 presented at: ASCO; June 2, 2018; Chicago, IL

a Olaparib TPC


N 205 97

Biến cố, n (%) 163 (79.5) 71 (73.2)

mPFS, tháng 7.0 4.2

HR = 0.58
95% CI (0.43–0.80)

P<0.001

PFS lúc 6 tháng, % 54.1 32.9

PFS lúc 12 tháng, % 25.9 15.0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3


0.2

0.1

0.0

14121086420 16 18 20 22 24 26 28

201
88

177
63

159
46

P
ro

b
a

b
il
it

y
o


f
P

F
S

Time from randomisation (months)

23
4

40
8

69
11

94
21

107
25

154
44

205
97


21
4

11
1

4
1

3
1

2
1

1
0

0
0

21
4

36
7

61
11


73
13

100
24

129
29

11
1

11
1

3
1

2
1

1
0

1
0

Olaparib
TPC


Number of patients at risk

Olaparib 300 mg bid (N=205)

TPC (N=97)

Olaparib giúp cải thiện 42% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử
vong so với hóa trị tiêu chuẩn

Lợi ích khi sử dụng Olaparib



PARPi + Liệu pháp miễn dịch - ESMO 2023



Ca lâm sàng

• BN T.H.M 30 tuổi, nhân viên văn phòng, PARA 0000

5.2021: Bướu vú trái + tụt núm vú + ho khan nhiều -> BV Ung Bướu

GPB: carcinôm vú xâm nhiễm NST Grad 3, di căn hạch nách phải

HMMD: ER (-) PR (-) Her (-) Ki 67 70%

Siêu âm: K vú phải di căn hạch nách phải + hạch dưới đòn phải

Lâm sàng: KPS = 90, bướu vú trái lớn 6 cm, xâm nhiễm da, hạch nách trái




CT-scan (10/07):

Tổn thương vú trái đa ổ =40 mm

Hạch nách trái + dưới đòn trái = 27x15mm

Hủy 1 phần cán xương ức

Tổn thương phổi màng phổi thứ phát

Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aMx

-> Nhập nội 4

-> Hướng xử trí

Ca lâm sàng



• CT-scan (10/07):
Tổn thương vú trái đa ổ =40 mm
Hạch nách trái + dưới đòn trái = 27x15mm
Hủy 1 phần cán xương ức
Tổn thương phổi màng phổi thứ phát
• Chẩn đốn: Ung thư vú phải cT4N3aMx
-> Nhập nội 4

-> Hướng xử trí:
Thử đột biến gen BRCA1/2
Bảo tồn chức năng sinh sản trước điều trị

Ca lâm sàng



Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aM1

-> Nhập nội 4

-> Hướng xử trí:

Đột biến gen BRCA1/2: có đột biến

Bảo tồn chức năng sinh sản trước điều trị: trữ trứng

09/2021: Hội chẩn khoa

-> Điều trị Olaparib 150 mg 02viên x 2 lần / ngày (600mg /ngày)

Ca lâm sàng: hội chẩn khoa



• Đánh giá trên lâm sàng: giảm đau bướu vú + giảm ho sau 2 tháng điều trị
• Đánh giá trên CLS: CT-scan 12/2021 vs 07/2021
(BN bắt đầu điều trị 09/2021)


Tổn thương vú trái đa ổ =40 mm -> 25mm
Hạch nách trái + dưới đòn trái = 27x15mm -> 19x 11mm hạch nách trái
Hủy 1 phần cán xương ức -> giảm tổn thương trên cán xương ức
Tổn thương phổi màng phổi thứ phát =5mm -> 5mm

Đánh giá : đáp ứng 1 phần RECIST

Ca lâm sàng: đáp ứng



Chẩn đoán: Ung thư vú phải cT4N3aM1 - nhóm tam âm - gBRCA1m
-> Điều trị Olaparib 150 mg 02viên x 2 lần / ngày (600mg /ngày)
-> Độc tính: dung nạp olaparib
1. Nơn ói grad 1
2. Buồn nôn grad 1
3. Đau lưng
-> 12/12/2021: BN nhiễm Covid-19, khó thở độ 1, spO2 = 98%
-> 20/12/2021: BN vẫn đang nhiễm Covid-19, khơng khó thở.
-> 22/12/2021: ???

Ca lâm sàng: tính an tồn



• CT-scan: 07/2021 vs 12/2021, BN bắt đầu điều trị 09/2021

-> 07/2021 - 09/2021: tổn thương vú tăng kích thước, ho nhiều

-> Tối ưu: đánh giá PET-scan


• Chi phí:

Thuốc đã có khoa dược bệnh viện Ung Bướu TPHCM

Bảo hiểm y tế chưa chi trả

Chương trình hỗ trợ bệnh nhân đã có

Ca lâm sàng: bàn luận



Ca lâm sàng 2

• Nữ 1986

2017: K vú phải pT2N1M0, carcinoma vú xâm nhiễm NST Grad 2

ER 3+, PR2 + HER-2 3+ Ki67 30 %

Phẫu thuật + TCH x 06 CK, Trastuzumab đủ 1 năm, Tamoxifen 20 mg đủ 5 năm

2022: K vú trái cT2N0M0 , ≠ K vú phải di căn vú trái

carcinoma vú xâm nhiễm NST grad 2, Triple negative, ki 67 60%, gBRCA1m

Hóa trị AC -> P, Xạ trị

-> vai trò của olaparib ?




Ca lâm sàng 3

• Nữ 1968

5/2022 K buồng trứng IA đã phẫu

7/2023 K vú trái pT1N0M0

pT (3,5 mm) carcinoma vú xâm nhiễm NST grad 3

pNsn (-) 3/3

gBRCA1m

-> TC x 04 CK

-> PARPi ?



Y học thực chứng: cá thể hóa điều trị

*

Hồn cảnh KTXH ?
Rào cản với BN
ung thư vú VN ?




Chi phí điều trị ?



Kết luận: cá thể hóa lựa chọn điều trị
trong ung thư vú với PARPi

EBC/MBC

(gBRCA1/2m)

Hiệu
quả

QoL

An
toàn

Chi
phí

PARPi



Cảm ơn