BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH

TRIỂN KHAI CAN THIỆP QUẢN LÝ
SỬ DỤNG LINEZOLID THÔNG QUA
HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TẠI
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2023


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

KHUẤT THỊ OANH

TRIỂN KHAI CAN THIỆP QUẢN LÝ
SỬ DỤNG LINEZOLID THÔNG QUA
HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG TẠI
BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI
TRUNG ƯƠNG
CHUYÊN ĐỀ DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Chuyên ngành
Mã số

: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

: CK62720405

Người hướng dẫn:

PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
TS. Phạm Ngọc Thạch

HÀ NỘI, NĂM 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của tôi được thực
hiện dưới sự hướng dẫn của các thầy, cô tại trường Đại học Dược Hà Nội và Bệnh
viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương. Các số liệu trong luận văn là trung thực và chưa
từng được ai khác công bố.
Hà Nội, ngày 24 tháng 5 năm 2023
HỌC VIÊN

Khuất Thị Oanh


LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành luận văn này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu
sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Hồng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc
gia, Phó Trưởng Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, người thầy người thầy đã hết
lịng dìu dắt, tận tình chỉ bảo cho tôi các kiến thức và kỹ năng trong thực hành
nghiên cứu của người làm khoa học, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
tơi trong suốt q trình học tập và thực hiện đề tài, trực tiếp hướng dẫn giúp tơi
hồn thành đề tài này.

TS. Phạm Ngọc Thạch, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung
ương, người thầy đã định hướng, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
thực hiện đề tài này.
ThS. Nguyễn Thị Tuyến, ThS. Nguyễn Hoàng Anh, chuyên viên Trung
tâm DI&ADR Quốc gia, người em, người đồng nghiệp luôn giúp đỡ tôi tận tình
từ những ngày đầu tiên làm luận văn và luôn đồng hành, hỗ trợ cùng tôi thực hiện
đề tài này.
Tơi xin trân trọng cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phịng Sau đại học, Khoa Dược lý - Dược lâm sàng, và các
Thầy Cô trường Đại học Dược Hà Nội, đã tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được
học tập và hoàn thành luận văn.
Đảng Ủy, Ban Giám đốc, tập thể khoa Dược, phòng Kế Hoạch Tổng Hợp
và các khoa phòng của Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương đã tạo điều kiện
thuận lợi giúp tơi học tập và hồn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè
của tơi, những người đã luôn ở bên động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong công
việc và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 24 tháng 5 năm 2023
HỌC VIÊN

Khuất Thị Oanh


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 3
1.1. Tổng quan về linezolid .................................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc hóa học ..................................................................................... 3
1.1.2. Đặc tính dược lực học của linezolid ........................................................ 4
1.1.3. Đặc tính dược động học .......................................................................... 7
1.1.4. Chỉ định, liều lượng và cách dùng của linezoolid .................................. 11
1.1.5. Tác dụng không mong muốn ................................................................. 12
1.1.6. Tương tác thuốc .................................................................................... 19
1.1.7. Vai trò của linezolid trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn ........................... 20
1.1.8. Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Gram dương trong khu vực
và trên thế giới ................................................................................................ 22
1.2. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện ........................... 24
1.2.1. Trên thế giới ......................................................................................... 24
1.2.2. Tại Việt Nam ........................................................................................ 26
1.2.3. Chương trình quản lý kháng sinh tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung Ương .................................................................................................. 27
1.2.4. Một số nghiên cứu liên quan đến quản lý và sử dụng linezolid .............. 28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................... 31
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 .................................................... 31
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2. ................................................... 31
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 31
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu ........................................................ 31
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 ..................................................... 34


2.2.3. Một số quy ước trong nghiên cứu .......................................................... 37
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................ 40
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 42

3.1. Phân tích thực trạng sử dụng linezolid tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới
Trung Ương. ........................................................................................................ 42
3.1.1. Phân tích tình hình sử dụng linezolid thơng qua mức độ và xu hướng tiêu
thụ các kháng sinh tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương giai đoạn
2017 - 2021 .................................................................................................... 42
3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện
Bệnh Nhiệt đới Trung ương. ........................................................................... 46
3.2. Phân tích hiệu quả can thiệp dược lâm sàng dựa trên Hướng dẫn sử dụng
linezolid tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung Ương. .......................................... 55
3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu giai đoạn can thiệp ...................... 56
3.2.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu giai đoạn can thiệp .................. 58
3.2.3. Phân tích sử dụng linezolid trong giai đoạn can thiệp ............................ 60
3.2.4. Tương tác thuốc với linezolid................................................................ 63
3.2.5. Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid .................... 64
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 66
4.1. Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu
thụ các kháng sinh tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương giai đoạn
2017- 2021 ............................................................................................................ 67
4.2. Phân tích thực trạng, sử dụng linezolid trên bệnh nhân điều trị, hiệu quả
can thiệp dược lâm sàng dựa trên Hướng dẫn sử dụng linezolid tại bệnh viện
Bệnh nhiệt đới Trung Ương. ............................................................................... 69
4.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................... 69
4.2.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu ................................................ 70
4.2.3. Phân tích sử dụng linezolid ................................................................... 71
4.2.4. Tương tác thuốc .................................................................................... 75
4.2.5. Biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình sử dụng linezolid .................... 77
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 79
Kết luận ................................................................................................................ 79
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 81



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions)

AMS

Chương trình quản lý kháng sinh

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

Clcr

Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)
Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical

CLSI

and Laboratory Standards Institute)

CYP

Cytochrom

DDD


Liều xác định hàng ngày (Defined Daily Dose)

eGFR

Tốc độ lọc cầu thận ước tính (Glomerular filtration rate))
Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (The

EUCAST

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food

FDA

and Drug Administration)
Tụ vầu vàng đề kháng trung gian với glycopeptid

GISA

(Glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus)

HBG

Hemoglobin (G/L)

HDSD

Hướng dẫn sử dụng
Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases


IDSA
KPC

Society of America)
Klebsiella producing carbapenemase
Chất ức chế monoamine oxidase (Monoamine oxidase

MAOI
MIC

inhibitor)
Nồng độ ức chế tối thiểu (Nồng độ ức chế tối thiểu )


Tụ cầu không sinh men coagulase kháng methicillin
MRCNS

MRSA

MSSA

(Methicillin – resistant Coagulase - Negative Staphylococci)
Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin – resistant
Staphylococcus aureus)
Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin (Methicillin – susceptible
Staphylococcus aureus)

NEU

Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)


PGP

P-glycoprotein

PLT

Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)
Chất ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin (Selective serotonin

SSRI

TDM

VISA

VRE

reuptake inhibitors)
Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu
(Therapeutic Drug Monitoring)
Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin (Vancomycin - resistant
Staphylococcus aureus)
Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin (Vancomycin –
resistant Enterococci)

WBC

Số lượng bạch cầu (x10 9/L).


WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization).


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC (μg/ml) của linezolid với một số vi
khuẩn [17]. ............................................................................................... 5
Bảng 1.2. Liều dùng và thời gian sử dụng linezolid ............................................... 12
Bảng 2.1. Độ nhạy cảm theo giá trị MIC của một số chủng Gram dương với
vancomycin và linezolid ......................................................................... 38
Bảng 3.1. Xu hướng tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của toàn viện giai
đoạn 2017-2021 ...................................................................................... 44
Bảng 3.2. Xu hướng tiêu thụ linezolid tại 6 Khoa lâm sàng thuộc Bệnh viện Bệnh
Nhiệt đới Trung ương tiêu thụ nhiều nhất giai đoạn 2017 - 2021 ............ 46
Bảng 3.3. Đặc điểm chung của bệnh nhân giai đoạn trước can thiệp ...................... 47
Bảng 3.4. Các loại bệnh nhiễm khuẩn trong giai đoạn trước can thiệp ................... 48
Bảng 3.5. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu giai đoạn trước can thiệp ............ 49
Bảng 3.6. Đặc điểm chỉ định linezolid của mẫu nghiên cứu giai đoạn trước can thiệp .. 51
Bảng 3.7. Các loại phác đồ, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng linezolid giai
đoạn trước can thiệp ............................................................................... 52
Bảng 3.8. Tương tác thuốc giai đoạn trước can thiệp ............................................. 53
Bảng 3.9. Biến cố bất lợi ghi nhận trong thời gian điều trị bằng linezolid giai đoạn
trước can thiệp ........................................................................................ 54
Bảng 3.10. Số phiếu yêu cầu sử dụng thuốc và can thiệp trong nghiên cứu ............ 55
Bảng 3.11. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu giai đoạn can thiệp .................... 57
Bảng 3.12. Các loại bệnh nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu trong giai đoạn can thiệp. 58
Bảng 3.13. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu giai đoạn can thiệp................. 59
Bảng 3.14. Đặc điểm chỉ định linezolid trong giai đoạn can thiệp .......................... 60
Bảng 3.15. Các loại phác đồ, liều dùng, cách dùng, thời gian sử dụng linezolid giai

đoạn can thiệp......................................................................................... 61
Bảng 3.16. Tỷ lệ phù hợp về chỉ định của linezolid theo Hướng dẫn tại Bệnh viện giai
đoạn trước can thiệp và giai đoạn can thiệp............................................ 62
Bảng 3.17. Tương tác thuốc và các can thiệp liên quan đến tương tác thuốc .......... 64
Bảng 3.18. Biến cố bất lợi ghi nhận trong thời gian điều trị bằng linezolid giai đoạn
can thiệp ................................................................................................. 65


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc hóa học của linezolid [12], [13] .......... 4
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [15] ........................................................... 5
Hình 2.1. Các bước triển khai nghiên cứu mục tiêu 2............................................. 34
Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh toàn viện giai đoạn 2017 – 2021 ........... 42
Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ linezolid, teicoplanin, vancomycin của tồn viện giai đoạn
2017 – 2021 ............................................................................................ 43
Hình 3.3. Xu hướng tiêu thụ linezolid, vancomycin và teicoplanin toàn viện trong giai
đoạn 2017 – 2021 ................................................................................... 44
Hình 3.4. Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid của một số khoa lâm sàng theo quý
trong giai đoạn 2017-2021 ...................................................................... 45
Hình 3.5. Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu phân tích bệnh án sử dụng linezolid giai
đoạn trước can thiệp ............................................................................... 46
Hình 3.6. Độ nhạy cảm của các chủng S. aureus và Enterococcus phân lập được giai
đoạn trước can thiệp ............................................................................... 50
Hình 3.7. Các loại can thiệp và tỷ lệ chấp thuận trong nghiên cứu ......................... 56
Hình 3.8. Độ nhạy cảm của các chủng S. aureus và Enterococcus phân lập được giai
đoạn can thiệp......................................................................................... 59


ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, tình trạng đề kháng kháng sinh có xu hướng ngày càng

gia tăng, dẫn đến các gánh nặng về chi phí y tế, kéo dài thời gian nằm viện, tăng
tỷ lệ tử vong [1]. Báo cáo mới nhất của WHO năm 2020, dựa trên dữ liệu kháng
kháng sinh từ 66 quốc gia, đã minh họa bức tranh đáng báo động về tình trạng đề
kháng kháng sinh ở mức độ toàn cầu, khi mà ngày càng có nhiều quốc gia báo cáo
tỷ lệ kháng thuốc cao đối với các loại kháng sinh được sử dụng để điều trị các
bệnh nhiễm khuẩn [2]. Năm 1996, thuật ngữ “Chương trình quản lý kháng sinh”
(Antimicrobial stewardship, AMS) được đề xuất bởi hai bác sĩ nội trú, trường Đại
học Y khoa Emory [3]. Từ đó đến nay, AMS đã được triển khai ở nhiều quốc gia
với 3 mục tiêu chính: tối ưu hóa sử dụng kháng sinh, ngăn chặn lạm dụng và giảm
thiểu sự phát triển của kháng thuốc [4]. Tại Việt Nam, chương trình quản lý sử
dụng kháng sinh bắt đầu được triển khai từ năm 2016 theo quyết định số 772/QĐBYT về việc “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”.
Kháng kháng sinh tạo ra những thách thức không nhỏ trong điều trị, trong
số đó phải kể đến các vi khuẩn Gram (+) như Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium [1]. Trong bối cảnh đó,
linezolid, kháng sinh đầu tiên của nhóm oxazolidinon được ra đời được phê duyệt
vào năm 2000 với các chỉ định cho các nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn Gram
(+), bao gồm cả các chủng kháng thuốc, đặc biệt là các chủng S. aureus đa kháng
(GISA, VISA), E. faecium và E. faecalis (bao gồm cả VRE) [5], [6]. Kháng sinh
này có cơ chế ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn, khác với các kháng sinh khác,
do vậy tỷ lệ kháng chéo với linezolid rất thấp hoặc gần như không xảy ra [5]. Bên
cạnh đó, linezolid có đặc tính dược động học thuận lợi, thấm tốt vào nhiều mô và
dịch trong cơ thể [7]. Với những đặc điểm như trên, các khảo sát trên thế giới đã
cho thấy xu hướng tiêu thụ linezolid gia tăng tại các bệnh viện, điều này liên quan
đến tỷ lệ sử dụng không phù hợp và tỷ lệ phân lập được các chủng đề kháng
linezolid [8], [9].

1


Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa tuyến

cuối điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn tại miền Bắc, tỷ lệ sử dụng kháng sinh cao,
do đó các vấn đề về sử dụng kháng sinh rất được quan tâm. Ngày 31/12/2020, Bộ
Y tế đã ban hành quyết định 5631/QĐ-BYT về việc hướng dẫn thực hiện quản lý
sử dụng kháng sinh trong bệnh viện. Dựa trên hướng dẫn của Bộ Y tế, Bệnh viện
đã triển khai một số các hoạt động trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh,
tuy nhiên chưa triển khai được nghiên cứu sâu theo hướng quản lý, xây dựng
hướng dẫn sử dụng từng kháng sinh để đánh giá cụ thể và đánh giá hiệu quả của
hoạt động đó. Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Triển khai can
thiệp quản lý sử dụng linezolid thông qua hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện
Bệnh nhiệt đới Trung Ương” với hai mục tiêu:
1. Phân tích thực trạng sử dụng linezolid tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương.
2. Phân tích hiệu quả của can thiệp Dược lâm sàng dựa trên Hướng dẫn sử dụng
linezolid tại bệnh viện.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về linezolid
Linezolid được coi là kháng sinh đầu tiên của nhóm oxazolidinon. Năm
1978, dẫn chất oxazolidinon đầu tiên được áp dụng trong Nông nghiệp với những
hiệu quả trong xử lý một số bệnh trên cây trồng. Sáu năm sau, các nhà khoa học
đã nghiên cứu tạo ra các dẫn chất mới với các cải thiện đáng kể về đặc tính kháng
khuẩn so với các hợp chất ban đầu [10]. Hai hợp chất là eperezolid và linezolid
sau đó đã đã được phát hiện có tiềm năng trong điều trị trên lâm sàng. Tuy nhiên,
sau đó chỉ linezolid được tiếp tục thực hiện các nghiên cứu xa hơn do các đặc tính
dược động học vượt trội. Các thử nghiệm in vitro cũng cho thấy hiệu quả diệt
khuẩn cao hơn các kháng sinh đối chiếu. Linezolid có cơ chế tác dụng tương đối
đặc biệt thông qua ức chế hình thành phức hợp khởi đầu 70S trong quá trình tổn
hợp protein tại ribosom của vi khuẩn, do đó gần như khơng xảy ra tình trạng kháng

chéo với các kháng sinh khác. Sinh khả dụng đường uống của thuốc được ghi nhận
đạt xấp xỉ 100%, đồng thời chế độ liều 2 lần/ngày tạo ra nồng độ đáy của thuốc
trong máu cũng cao hơn đáng kể giá trị MIC90 trên các chủng vi khuẩn Gram (+)
[7]. Tháng 4/2000, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính
thức phê duyệt linezolid cho chỉ định điều trị các bệnh lý nhiễm trùng do các vi
khuẩn Gram (+), bao gồm các chủng kháng thuốc như tụ cầu vàng kháng
methicillin (MRSA), cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin (VRE) [11].

1.1.1. Cấu trúc hóa học
Linezolid hay N-([S]-[3-[fluoro-4-morphilinophenyl]-2-oxo-5 oxazolidinyl]
methyl) acetamide là một kháng sinh tổng hợp, có cơng thức cấu tạo là
C16H20FN3O4, trọng lượng phân tử là 337,35 Da.
Khi nghiên cứu về liên quan cấu trúc - tác dụng, các tác giả cho thấy nhóm
N-aryl bắt buộc phải có cho hoạt tính kháng khuẩn, cấu hình C-5(S) đóng vai trị
cần thiết, nhóm 5-acylaminomethyl giúp tối ưu hóa và nhóm thế hút điện tử F trên
nhân thơm làm tăng hoạt tính, vịng morpholino khơng ảnh hưởng đến hoạt tính
nhưng tác động đến dược động học và tăng độ tan của linezolid [12], [13].

3


Hình 1.1. Cấu trúc hóa học và liên quan cấu trúc hóa học của linezolid [12], [13]

1.1.2. Đặc tính dược lực học của linezolid
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng
Linezolid là kháng sinh có nguồn gớ c tổng hợp thuộc nhóm oxazolidinon,
được sử dụng trên lâm sàng để điề u trị các nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn hiếu
khí Gram (+) còn nhạy cảm. Linezolid ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn
thông qua liên kết với trung tâm peptidyltransferase trên phần 23S của tiểu đơn vị
50S, ngăn chặn hình thành phức hợp khởi đầu 70S, đây là thành phần cần thiết

cho quá trình dịch mã [14]. Kết quả làm giảm đáng kể chiều dài của chuỗi peptide
mới và giảm tốc độ của phản ứng dịch mã. Cơ chế tác dụng nói trên và vị trí gắn
của linezolid đều khơng giống với các kháng sinh ức chế tổng hợp protein ra đời
trước đó như macrolid, lincosamid, chloramphenicol, tetracyclin thơng qua ngăn
chặn kéo dài chuỗi peptid. Do vậy, sự đề kháng chéo giữa linezolid với các chất
ức chế tổng hợp protein khác rất hiếm hoặc không xảy ra [5]. Thêm vào đó,
linezolid cịn có tác dụng ức chế sản xuất các yếu tố độc lực (toxin) của cầu khuẩn
Gram (+) và kích thích các bạch cầu đa nhân trung tính, do đó có tác dụng ngăn
chặn tiến triển của nhiễm trùng. Tác dụng này không phụ thuốc vào tác dụng diệt
khuẩn của thuốc [15]. Cũng nhờ cơ chế này mà linezolid có thể ức chế sự tổng
hợp các độc tớ của tụ cầu và liên cầu khuẩn như coagulase, hemolysin và protein
A, do đó làm giảm độc lực của các vi khuẩn này [10].

4


Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [15]

1.1.2.2. Phổ tác dụng
Linezolid có phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) bao gồm Staphylococci
(nhạy và kháng methicillin), Streptococci (nhạy và kháng penicillin), Enterococci
(nhạy và kháng vancomycin) [16]. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của
linezolid với một số chủng vi khuẩn cụ thể theo Ủy ban Châu Âu về thử độ nhạy
cảm kháng sinh EUCAST (2020) và Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa
Kỳ CLSI (2020) được trình bày trong bảng 1.1 [17], [18].
Bảng 1.1. Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC (μg/ml) của linezolid với một
số vi khuẩn [17].
Tiêu chuẩn
EUCAST (2020)


CLSI (2020)

Vi khuẩn
S

I

R

S

Staphylococcus spp.

≤4

>4

≤4

Enterococcus spp.

≤4

>4

≤2

Streptococcus spp.

≤2


>2

≤2

I

R
≥8

4

≥8

Chú thích: S - nhạy cảm, I - nhạy cảm trung gian, R - đề kháng. Đơn vị µg/ml. *Theo
EUCAST 2020, Streptococcus spp. khơng bao gồm Streptococcus nhóm viridan do khơng có đủ bằng
chứng linezolid có hiệu quả trên các chủng này.

5


Linezolid có tác dụng với một số chủng kháng thuốc như Entorococcus spp.
kháng vancomycin (VRE), Staphylococcus spp. kháng methicillin (MRSA),
MRCNS (tụ cầu không sinh men coagulase kháng methicillin), Streptococcus spp.
kháng macrolid [19].
Bên cạnh đó, linezolid cịn có hoạt tính in vitro trên các vi khuẩn Gram
dương khác như trực khuẩn Gram dương bao gồm Corynebacterium spp. và
Listeria monocytogenes, vi khuẩn kỵ khí Gram dương bao gồm Clostridium
perfringens và Peptostreptococcus spp. Ngoài ra, trong các nghiên cứu in vitro,
linezolid đã cho thấy hiệu quả tốt đối với Mycobateria, bao gồm cả các chủng

kháng thuốc. Giá trị MIC90 đối với Mycobacterium tuberculosis được ghi nhận
trong khoảng 1- 2 mg/L [20].

1.1.2.3. Cơ chế đề kháng
Với cơ chế tác dụng khác biệt, sự đề kháng với linezolid sẽ không dễ dàng
xảy ra trên lâm sàng. Tuy nhiên, việc ứng dụng rộng rãi của thuốc, sử dụng kiểm
soát chưa chặt chẽ, sự đề kháng của vi khuẩn đối với linezolid đã được ghi nhận
trong các nghiên cứu in vitro và trên lâm sàng, trở thành vấn đề đáng quan ngại
trong thực hành [21].
Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận
gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến
đổi nucleotid đặc biệt của rARN ở vị trí tác dụng của linezolid. Gen này liên quan
đến yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi
khuẩn này sang chủng vi khuẩn khác [13]. MRSA kháng linezolid do nhận gen cfr
được ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm Hồi sức tích cực tại Madrid
[6]. Cơ chế đề kháng linezolid thường là do đột biến vị trí đích trong vùng V của
rRNA 23S và/hoặc các protein ribosome như L3, L4. Những đột biến này thường
liên quan đến việc sử dụng linezolid kéo dài và/hoặc không liên tục. Đột biến điểm
trong gen 23S rRNA đã được báo cáo có thể xảy ra ở một số vị trí như G2576T,
T2500A, G2603T, G2215A, C2534T, G2766T, T2504C và G2247T. Trong đó,
đột biến ở vị trí G2576T là đột biến đầu tiên được ghi nhận. Hiện trên lâm sàng
6


cũng chỉ ghi nhận đột biến điểm G2576T và T2500A trên các chủng kháng
linezolid phân lập được, các đột biến điểm khác được tìm thấy ở các chủng được
gây cảm ứng đề kháng (induced strains) trong điều kiện thí nghiệm. Protein
ribosom L3, L4 là các protein có liên kết chặt chẽ với vị trí liên kết của linezolid,
được mã hóa bởi các gen rplC và rplD tương ứng [21]. Nghiên cứu của Locke và
cộng sự đã tìm thấy các vị trí đột biến của protein ribosome L3 ở các chủng S.

aureus và Staphylococcus epidermidis, được đặt tên là ∆Serl45 và Alal57Arg [22].
Ngoài ra, trong một nghiên cứu trên S. pneumoniae, sự mất đoạn 6 cặp nucleotid
đã được tìm thấy trong gen rplD mã hóa protein ribosome L4 [21]. Bên cạnh các
cơ chế liên quan đến đột biến, cịn có các cơ chế đề kháng liên quan đến gen cfr
(chloramphenicol –florfenicol resistance) mã hóa methyltransferase. Cụ thể,
methyltransferase làm methyl hóa adenosine ở vị trí 2503 của gen 23S rRNA, vị
trí gắn của linezolid, do đó xuất hiện đề kháng với kiểu hình kháng PhLOPSA
[23]. Gen cfr có thể được chuyển giao bởi các plasmid, dẫn đến lây lan theo chiều
ngang trong các chủng Staphylococcus, nguy cơ làm bùng phát sự lây nhiễm vi
khuẩn kháng thuốc [21]. Nghiên cứu của Locke và cộng sự đã ghi nhận gen cfr
trong các chủng S. aureus kháng linezolid trên lâm sàng [22]. Tại Việt Nam,
nghiên cứu cũng đã ghi nhận 2 chủng MRCNS kháng linezolid chứa gen cfr trên
plasmis [23]. Ngoài ra, gần đây, một gen kháng phenicol oxazolidinone (optrA –
oxazolidinone phenicol transferable) cũng được mơ tả có liên quan đến đề kháng
linezolid [69]. Gen optrA này có thể truyền qua plasmid, đã được ghi nhận làm
tăng MIC của linezolid ở một số chủng Gram dương bao gồm Enterococcus và
một số chủng Staphylococci không sinh coagulase [21].

1.1.3. Đặc tính dược động học
1.1.3.1. Hấp thu
Linezolid được hấp thu gần như hoàn toàn khi sử dụng qua đường tiêu hóa
với sinh khả dụng xấp xỉ 100% [7], [24]. Do đó, khơng cần điều chỉnh liều khi
chuyển đường dùng từ tiêm sang uống [14]. Các hướng dẫn điều trị đều khuyến
khích chuyển từ kháng sinh đường tiêm sang kháng sinh đường uố ng trên bệnh
7


nhân có tình trạng lâm sàng ổn định, có thể uống được. Thức ăn hay các antacid
không ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết tương
ở trạng thái ổn định sau khi uống một liều 600mg dao động trong khoảng 15 - 27

mg/L trong vòng 0,5 - 2 giờ. Nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) đạt được
sau 0,5-2 giờ sau khi uống. Khi sử dụng linezolid cùng với bữa ăn giàu chất béo,
thời gian trung bình để đạt đến Cmax tăng lên từ 1,5 đến 2,2 giờ và Cmax giảm
15-20%; tuy nhiên, giá trị AUC0 - ∞ không thay đổi [25].

1.1.3.2. Phân bố
Thể tích phân bố trung bình khoảng 40-50 lít ở người trưởng thành khỏe
mạnh, tỷ lệ thuốc gắn với protein huyết tương xấp xỉ 31%. Cmax và Cmin của
linezolid trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau khi dùng liều 600 mg tiêm
tĩnh mạch hai lần một ngày được xác định lần lượt là 15,1 [2,5] mg/L và 3,68
[2,68] mg/L [26]. Linezolid thấm tốt vào nhiều mô trong cơ thể. Tỷ lệ nồng độ
linezolid được xác định ở trạng thái ổn định trong dịch lót biểu mơ phế nang so
với trong huyết tương là trên 100% [27], [28], [29]. Khi màng não bị viêm,
linezolid có tỷ lệ thấm vào dịch não tủy so với huyết tương là khoảng 60 - 70%
[30]. Trên các chủng E. faecium đa kháng, linezolid cũng đã chứng minh đạt
đủ nồng độ trong dịch não tủy để tạo tác dụng diệt khuẩn [31], [32], [33]. Tỷ lệ
xâm nhập của linezolid vào tổ chức da và mô dưới da lên đến 104% [34]. Một
số nghiên cứu thực nghiệm cho thấy linezolid có hiệu quả diệt khuẩn trên các
chủng Staphylococci trong các nhiễm trùng da-mô mềm cao hơn vancomycin
và teicoplanin, có thể liên quan đến khả năng thấm thuốc vào mô tốt hơn [35],
[36]. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân thay khớp háng, linezolid có khả
năng thấm nhanh vào xương, cơ và mô mỡ quanh vị trí phẫu thuật, đạt nồng độ
đỉnh trong khoảng 10 - 20 phút sau khi kết thúc truyền với tỷ lệ lần lượt là 50%,
90% và 30% so với nồng độ trong huyết tương [37].

1.1.3.3. Chuyển hóa
Linezolid được chuyển hóa chủ yếu qua con đường oxy hóa vịng morpholin
để tạo thành 2 dẫn chất acid carboxylic mở vịng chính khơng có hoạt tính là acid
8



aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586). Chất
chuyển hóa hydroxyethyl glycin (PNU-142586) là chất chuyển hóa chính trong cơ
thể, được tạo thành mà khơng có sự tham gia của các enzym. Chất chuyển hóa
acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) được tạo thành ít hơn. Một số chất chuyển
hóa phụ khác của thuốc khơng có hoạt tính kháng khuẩn cũng đã được xác định
[26], [38].

1.1.3.4. Thải trừ
Trên bệnh nhân chức năng thận bình thường hoặc có suy thận ở mức độ nhẹ
đến trung bình, linezolid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu ở trạng thái ổn định
dưới dạng PNU-142586 (40%), dạng nguyên vẹn (30%) và PNU-142300 (10%).
Thuốc dạng ngun vẹn hầu như khơng tìm thấy trong phân trong khi có khoảng
6% và 3% liều dùng tương ứng với dạng PNU-142586 và PNU-142300 được phát
hiện trong phân. Thời gian bán thải trung bình của linezolid vào khoảng 5-7 giờ.
Thanh thải ngoài thận của linezolid chiếm khoảng 65% độ thanh thải toàn phần
của thuốc. Một phần nhỏ khơng tuyến tính của độ thanh thải xuất hiện khi tăng
liều linezolid. Điều này có thể do ở nồng độ cao hơn, độ thanh thải thận và ngoài
thận của linezolid thấp hơn. Tuy nhiên, sự khác biệt về độ thanh thải là nhỏ và
không làm thay đổi thời gian bán thải. Linezolid được thải trừ chủ yếu qua thận.
Độ thanh thải của linezolid là 80 ± 29 ml/phút thông qua cả cơ chế ngoài thận và
tại thận, đồng thời có thể diễn ra q trình tái hấp thu tại ống thận [26] [38].
Với các bệnh nhân béo phì, nồng độ thuốc trong huyết tương khi dùng
đường uống thấp hơn so với các bệnh nhân khác, tuy nhiên, khoảng nồng độ này
vẫn duy trì được hoạt tính diệt khuẩn đối với các chủng thông thường gây nhiễm
khuẩn trên da và mơ mềm. Ngun nhân có thể do thay đổi thể tích phân bốcủa
thuốc trên những bệnh nhân này [25], [39].
Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng có chỉ định lọc máu,
nồng độ của hai chất chuyển hóa chính cao gấp 7 - 8 lần so với các bệnh nhân có
chức năng thận bình thường [25]. Tuy nhiên, diện tích dưới đường cong (AUC) của

linezolid khơng tăng [26]. Trong một nghiên cứu tiến hành trên 39 bệnh nhân (22
9


bệnh nhân suy thận, eGFR trong khoảng 27 - 35 mL/phút/1,73 m2) được dùng liều
600mg x 2 lần/ngày, giá trị trung vị nồng độ của linezolid, PNU-142300, PNU142586 cao gấp 1,6, 3,3 và 2,8 lần, tương ứng so với nhóm có chức năng thận bình
thường [40]. Trên 24 bệnh nhân mắc suy thận nặng trong số đó 21 người cần thẩm
phân máu thường xuyên, nồng độ đỉnh của hai chất chuyển hóa chính trong huyết
tương sau khoảng vài ngày dùng thuốc cao hơn gấp khoảng 10 lần nồng độ quan
sát thấy trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh linezolid
trong huyết tương không bị ảnh hưởng [26]. Nhiều nghiên cứu khác cũng chứng
minh có sự tích lũy thuốc và các chất chuyển hóa ở những bệnh nhân suy giảm chức
năng thận, điều này có liên quan đến việc tăng nguy cơ xảy ra các độc tính trên tủy
xương [41], [42], [43]. Tuy nhiên, FDA Hoa kỳ hiện vẫn khuyến cáo không cần
hiệu chỉnh liều linezolid trên bệnh nhân suy thận.
Suy gan mức độ nhẹ - trung bình (Child-Pugh A hoặc B) khơng ảnh hưởng
đáng kể đến mức độ phơi nhiễm của linezolid. Với các bệnh nhân xơ gan nặng
(Child-Pugh C), hiện chưa có nhiều nghiên cứu cũng như các dữ liệu về thay đổi
các thông số dược động học của thuốc. Do đó, hiện chưa có khuyến cáo cần hiệu
chỉnh liều trên những đối tượng này [26].
Trên bệnh nhân thanh thiếu niên (12 đến 17 tuổi), dược động học của
linezolid tương tự như ở người lớn khi dùng liều 600 mg. Do vậy, lượng thuốc
trong cơ thể ở thanh thiếu niên khi dùng 600 mg linezolid, 12 giờ một lần sẽ tương
tự ở người lớn khi dùng cùng mức liều [26]. Ở trẻ từ 1 tuần đến 12 tuổi, dùng liều
10 mg/kg cách 8 giờ một lần sẽ thu được tổng lượng thuốc trong cơ thể tương tự
ở người lớn khi dùng liều 600 mg 2 lần một ngày. Ở trẻ sơ sinh dưới 1 tuần tuổi,
thanh thải tồn thân của linezolid (tính trên kg trọng lượng cơ thể) tăng nhanh
trong tuần tuổi đầu tiên. Do vậy, trẻ sơ sinh dùng 10 mg/kg cách 8 giờ một lần sẽ
có tổng lượng thuốc trong cơ thể lớn nhất vào ngày đầu tiên sau khi dùng thuốc.
Tuy nhiên, mức liều này sẽ khơng gây tích tụ thuốc q mức trong tuần đầu sau

khi sinh vì độ thanh thải tăng nhanh trong giai đoạn này [26]. Các nghiên cứu chỉ
ra rằng trẻ em nhỏ hơn 12 tuổi có AUC nhỏ hơn, độ thanh thải tăng kéo theo thời
10


gian bán thải ngắn hơn so với người trưởng thành 10], [44]. Một nghiên cứu trên
các bệnh nhân Nhi đặt dẫn lưu não thất - ổ bụng được dùng liều linezolid 10 mg/kg
mỗi 8 hoặc 12 giờ, kết quả cho thấy nồng độ linezolid trong dịch não tủy khá khác
nhau sau khi dùng một hoặc nhiều liều, khơng đạt đích điều trị hay tỷ lệ đạt đích
khơng cao. Do đó, việc sử dụng linezolid để điều trị nhiễm trùng thần kinh trung
ương cho bệnh nhân Nhi không được khuyến cáo [26].

1.1.4. Chỉ định, liều lượng và cách dùng của linezoolid
Chỉ định
Linezolid được chỉ định trong các trường hợp sau [26], [45], [46], [47].
- Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng (có hoặc khơng đồng mắc với
nhiễm khuẩn huyết) nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương (MSSA, MRSA,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactise).
- Nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng (bao gồm cả nhiễm trùng bàn chân
do đái tháo đường không đồng mắc viêm tủy xương) hoặc nhiễm khuẩn da mô mềm
không biến chứng nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương (MSSA, MRSA,
S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactise).
- Nhiễm khuẩn xác định do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao
gồm cả trường hợp đồng mắc với nhiễm khuẩn huyết.
Liều lượng - cách dùng
Linezolid có thể được dùng cả bằng đường tiêm hoặc đường uống. Sinh khả
dụng đường uống xấp xỉ 100%, nên những bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng đường
tiêm có thể chuyển sang đường uống khi có chỉ định và khơng cần hiệu chỉnh liều.
Chế độ liều khuyến cáo dùng trên người lớn là 600mg mỗi 12 giờ [26], [46], [47].
Đường truyền tĩnh mạch linezolid được khuyến cáo thời gian truyền dao

động trong khoảng 30 - 120 phút [26].
Linezolid không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan,
thận. Thời gian sử dụng thuốc khác nhau giữa các chỉ định, thường không quá 28
ngày. Liều lượng và thời gian điều trị cụ thể được thể hiện qua bảng sau [26], [45]:
11


Bảng 1.2. Liều dùng và thời gian sử dụng linezolid

Chỉ định

Liều dùng
Người lớn1

Thời gian điều trị

Trẻ em2 Người lớn Trẻ em

Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi
mắc phải tại cộng đồng

600mg mỗi 10mg/kg

Nhiễm khuẩn da và mơ mềm có

12h

mỗi 8h

10-14


10-14

ngày

ngày

14-28

14-28

ngày

ngày

biến chứng
Nhiễm khuẩn do E. faecium

600mg mỗi 10mg/kg

kháng vancomycin

12h

mỗi 8h

Ghi chú: (1) bao gồm cả thiếu niên từ 12 tuổi trở lên, (2) trẻ từ lúc mới sinh đến 11 tuổi.

1.1.5. Tác dụng khơng mong muốn
Độc tính của linezolid phụ thuộc vào mức độ phơi nhiễm với thuốc, thể hiện

qua giá trị nồng độ đáy [48]. Các phản ứng được báo cáo phổ biến nhất là tiêu
chảy (8,4%), đau đầu (6,5%), buồn nơn (6,3%) và nơn (4%). Ngồi ra, một số
phản ứng có hại nghiêm trọng của linezolid cũng được báo cáo như: cơn thiếu máu
cục bộ thoáng qua (<1%) [49], rối loạn công thức máu - giảm hồng cầu, bạch cầu
và tiểu cầu [50], [51]. Thường gặp hơn cả là giảm tiều cầu, biến cố này khiến cho
3,9% số bệnh nhân phải ngưng điều trị bằng linezolid [49]. Giảm tiểu cầu do
linezolid thường xảy ra sau 2 - 3 tuần điều trị, phụ thuộc liều [41], [52]. Khi nồng
độ đáy của thuốc > 7,5 mg/L thì nguy cơ giảm tiểu cầu tăng lên đáng kể, điều này
thường gặp ở những bệnh nhân cao tuổi (>80 tuổi) và/hoặc suy giảm chức năng thận
[44], [53]. Do đó, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu có thể được sử dụng để
đánh giá độc tính của linezolid. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong
đó linezolid được dùng đến tối đa 28 ngày đã ghi nhận 2,0% bệnh nhân bị thiếu
máu. Trong một chương trình sử dụng thuốc nhân đạo trên bệnh nhân bị nhiễm
khuẩn đe doạ tính mạng có mắc kèm các bệnh lý nền khác, tỷ lệ phần trăm bệnh
nhân bị thiếu máu khi dùng linezolid trong thời gian < 28 ngày là 2,5% (33/1326)
so với 12,3% (53/430) khi dùng kéo dài hơn 28 ngày. Tỷ lệ các ca báo cáo thiếu
máu nặng có liên quan đến thuốc và cần phải truyền máu là 9% (3/33) ở những
12


bệnh nhân được điều trị ≤ 28 ngày và 15% (8/53) ở những người được điều trị >
28 ngày [26].

1.1.5.1. Giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu là một phản ứng có hại phổ biến và quan trọng cần được xem
xét khi đánh giá việc sử dụng an toàn linezolid và các nguy cơ có liên quan như
xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết nội sọ và tử vong [54].
Biến cố bất lợi trên huyết học trong đó có giảm tiểu cầu được định nghĩa
khi số lượng tiểu cầu (PLT), bạch cầu (WBC), hemoglobin (HGB) < 75% (hoặc
NEU < 50%) so với giá trị giới hạn dưới của khoảng giá trị bình thường (với

bệnh nhân có kết quả xét nghiệm trong khoảng bình thường trước khi điều trị
linezolid) hoặc PLT, WBC, HGB < 75% (hoặc NEU < 50%) so với giá trị tại
thời điểm trước khi điều trị (với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm bất thường
trước khi điều trị linezolid [55], [56], [57].
Khoảng giá trị bình thường tham chiếu của các xét nghiệm tại Bệnh viện
Bệnh Nhiệt đới Trung ương là PLT (150 - 400 G/L), HGB (135 - 175 g/L) hoặc
(120 - 160g/L), NEU (1,8 - 7,5 G/L), WBC (4-10.109/L).
Cơ chế làm giảm tiểu cầu của linezolid hiện vẫn chưa được xác định rõ [58].
Đa số các tài liệu y văn ghi nhận linezolid gây ức chế tủy xương mức độ nhẹ đến
trung bình dẫn đến ức chế sản xuất tiểu cầu; tác dụng ức chế này là có hồi phục và
phụ thuộc vào thời gian sử dụng kháng sinh [26], [59]. Cơ chế phổ biến nhất gây
giảm tiểu cầu của linezolid là ức chế sự hình thành tiểu cầu, mà cụ thể là ức chế
sự phóng thích tiểu cầu từ các tế bào nhân khổng lồ trưởng thành, bước cuối cùng
trong quá trình sản xuất tiểu cầu tại tủy xương [60], [58]. Ngoài ra, một số giả
thuyết đã được đưa ra, nổi bật là cơ chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào,
không liên quan đến suy tủy - nguyên nhân gây giảm hồng cầu (cơ chế tương tự
chloramphenicol). Do đó, dường như việc điều trị bằng globulin miễn dịch có thể
đem lại lợi ích cho những bệnh nhân nặng, có ít lựa chọn điều trị [61], [62].
Tần suất giảm tiểu cầu do linezolid xảy ra ở người lớn với tần suất dao động
từ 2,4% đến 48,4% tùy theo định nghĩa và đối tượng nghiên cứu [51], [63]. So với
13


các kháng sinh glycopeptid (vancomycin, teicoplanin), linezolid gây giảm tiểu cầu
với tần suất cao hơn, chủ yếu ở người bệnh ≥ 65 tuổi hoặc điều trị kéo dài trên 7
ngày [64]. Thời gian khởi phát giảm tiểu cầu trong thử nghiệm lâm sàng của
Gerson và cộng sự vào năm 2002 là 12±6 ngày [51]. Trong một nghiên cứu khác
tại Hàn Quốc, thời gian khởi phát giảm tiểu cầu trung bình 11±7.4 ngày sau khi
bắt đầu dùng linezolid và nguy cơ khởi phát sớm hơn ở những người bệnh có số
lượng tiểu cầu thấp khi bắt đầu dùng linezolid [54].

Một nghiên cứu gần đây khuyến cáo cần theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu
ở những người bệnh dùng linezolid ≥ 7 ngày [54]. Nếu có ức chế tủy xương rõ rệt
trong quá trình sử dụng linezolid, đặc biệt là giảm tiểu cầu, nên ngừng dùng thuốc
trừ những trường hợp thật sự cần thiết phải tiếp tục điều trị. Khi đó, cần giám sát
chặt chẽ cơng thức máu và có chiến lược quản lý ca bệnh hợp lý [26].
Các yếu tố nguy cơ có thể liên quan đến giảm tiểu cầu do linezolid bao gồm:
thời gian sử dụng kéo dài, suy thận, số lượng tiểu cầu nền thấp [26], [54], [58],
bệnh gan mạn tính, mắc kèm bệnh lý ác tính [65], sử dụng vancomycin trước đó
[10], sử dụng liều tính trên cân nặng cao và dùng phối hợp với meropenem [66],
[67]. Suy thận là nhóm bệnh nhân cần phải quan tâm khi điều trị linezolid. Người
bệnh có độ thanh thải creaninin < 60 ml/phút hoặc thẩm tách máu là đối tượng có
nguy cơ cao bị giảm tiểu cầu khi dùng linezolid ngay cả khi thời gian sử dụng < 7
ngày [63]. Theo một nghiên cứu mới được công bố năm 2019 của Crass và cộng
sự, giảm tiểu cầu xảy ra với tần suất cao lên đến 42,9% ở nhóm bệnh nhân suy
thận. Các tác giả này đề xuất cần giảm liều và thực hiện theo dõi nồng độ đáy
linezolid trong máu ở những người bệnh có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR)
< 60 ml/phút thay vì giữ ngun liều như hướng dẫn hiện hành của nhà sản xuất
nhằm hạn chế độc tính giảm tiểu cầu khi dùng thuốc này [68]. Theo Hướng dẫn
sử dụng của nhà sản xuất biệt dược gốc Zyvox, để theo dõi tác dụng ức chế tủy
xương, nên xét nghiệm công thức máu đầy đủ (bao gồm nồng độ hemoglobin, tiểu
cầu, số lượng bạch cầu tổng và từng loại bạch cầu) hàng tuần ở những người bệnh
dùng linezolid không phụ thuộc vào kết quả xét nghiệm công thức máu ban đầu.
14


Nên giám sát chặt chẽ các chỉ số trong xét nghiệm công thức máu, đặc biệt là số
lượng tiểu cầu trên những người bệnh đã có tình trạng giảm tiểu cầu; đang dùng
đồng thời các thuốc có thể giảm chức năng hay số lượng tiểu cầu; có suy giảm
chức năng thận nặng và sử dụng linezolid dài hơn 10-14 ngày [26].
Mối liên quan của chức năng thận và giảm tiểu cầu do linezolid gây ra vẫn

còn gây tranh cãi. Một phân tích gộp đã được thực hiện để xác định mối liên quan
giữa chức năng thận và giảm tiểu cầu do linezolid dựa trên tổng quan hệ thống
tổng hợp các nghiên cứu trên PubMed, Embase và Cochrane tính đến tháng 2 năm
2021 cho các nghiên cứu đủ điều kiện. Các chỉ số về chức năng thận bao gồm thận
suy giảm chức năng thận vừa và nặng, có chỉ định lọc máu, tỷ lệ thanh thải
creatinin (Ccr) và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR). Kết quả có 24 nghiên cứu
với 3580 bệnh nhân được đưa vào phân tích gộp. Bệnh nhân suy giảm chức năng
thận có nguy cơ giảm tiểu cầu do linezolid gây ra so với bệnh nhân không suy
giảm chức năng thận ở cả phân tích chưa điều chỉnh (OR 3,54; khoảng tin cậy
95% 2,27, 5,54; I2 - 77,7%) cũng như các phân tích đã điều chỉnh (OR 2,51;
khoảng tin cậy 95% 1,82, 3,45; I2 - 17,9%). Nguy cơ giảm tiểu cầu do linezolid
cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị suy thận nặng và có lọc máu so với ở bệnh
nhân khơng có suy thận nặng và không cần lọc máu [69].

1.1.5.2. Nhiễm toan lactic
Nhiễm toan lactic do linezolid là nhiễm toan lactic typ B, là tình trạng tích
tụ acid lactic do cơ chế giảm thải trừ là chính, được định nghĩa là khi pH máu <
7,35 và nồng độ lactat huyết thanh > 5 mmol/L [70].
Nhiễm toan lactic có thể xuất hiện sớm sau khi bệnh nhân mới dùng một
liều linezolid hoặc xảy ra vài tuần sau khi bắt đầu liệu trình điều trị với linezolid
[71].
Nhiễm toan lactic là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, hiếm gặp,
có khả năng gây tử vong của linezolid [72]. Trường hợp đầu tiên được báo cáo bởi
Apodaca và Rakita năm 2003 [73]. Trên thế giới, Cơ sở dữ liệu về ADR của Tổ
chức Y tế Thế giới (Vigi access) tính đến hết ngày 26/10/2022 cũng đã ghi nhận
15