Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minli.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÉ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHĨ HỊ CHÍ MINH

TRAN TAN VIET

SO SANH HIEU QUA TINH ME CUA DESFLURANE VA
SEVOFLURANE TREN PHAU THUAT CAT AMIDAN
Chuyên ngành: Gây Mê Hồi Sức
Mã số: CK 627233 01
LUAN VAN CHUYEN KHOA CAP II

NGUOI HUONG DAN KHOA HOC: PGS.TS. Nguyén Van Chinh

THANH PHO HO CHi MINH - NĂM 2021


Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minli.

MỤC LỤC
TỜI Gáfi đƯđÏÏosrztssosti61001013931635790100/30350X29306/0DL2539đđ023030đ92335225930E09/10183395
80830309

Danh mục đối chiếu thuật ngữ Việt Anh .
Danh mục các hình

Danh mục các bảng...

IMA ĐA U se <‹ts6150540207612974156159119/22029ẮLE02021301119281111930744/Y630080/207E0
Chuong 1. TONG QUAN
1.1. Thuốc mê hô hấp...

1.2. Thức tỉnh sau gây mê

1.3. Tổng quan theo dõi độ mê

1.4. Phẫu thuật cắt amidan..

1.5. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam và trên thê g

Chương 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế nghiên cứu...
2.2. Đối tượng nghiên cứu ..
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................------c+++t22ccvzvzvee

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
2.5. Các biến số nghiên cứu

2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập sơ li
2.7. Quy trình nghiên cứu

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ..
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu.......

cỗ

Chương 3: KẾT QUẢ...............................------2222222222+2+etEEEEEEEEEEYvvrrrrrrrrrrrrrrrrrer

3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân tham gia nghiên cứu

3.2. Đặc điểm chung của hai nhóm trước phẫu thuật
3.3. So sánh độ mê giữa hai nhóm ............................
3.4. Thời gian phẫu thuật và thời gian gây mê..........................----:--+

3.5. Thời gian tỉnh mê
Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minli.

3.6. Thời gian hồi phục tại hậu phẫu.

3.7. Kích động sau tỉnh mê..
3.8. Tác dụng khơng mong muôn sau tỉnh mê

Chương 4:
4.1. Đặc
4.2. Đặc
4.3. Thời
4.4. Chất

BÀN LUẬN
điểm của dân số nghiên cứu
điểm của phẫu thuật
gian tỉnh mê
lượng tỉnh mí


4.5. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu..........................-------cccccccccccccccccree

KIÊN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minfli

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu và kết quả
trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bat
kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận văn

Trần Tấn Việt

Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dug TP.H6 Chi Minty

Danh mục đối chiếu thuật ngữ Việt Anh

Từ viết tắt

ASA

Tiếng Anh

Tiếng Việt

American Society of

Hiệp hội gây mê Hoa kỳ

Anesthesiologists

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thé

Bispectral Index

Chỉ số lưỡng phổ

Electrocardiography

Điện tâm đồ

Electroencephalography

Điện não đồ

End tidal CO;


CO; cuối kỳ thở ra

Fraction of Inspired Oxygen

Nồng độ Oxy hít vào

Glasgow Coma Score
Minimum Alveolar Concentration

Thang diém Glasgow
Nồng độ phế nang tối

thiểu
N-Methyl-D-Aspartate
Positive End Expiratory Pressure

Áp lực dương cuối kì thở
Ta

Sleep Disorder Breathing

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

Ngưng thở khi ngủ


Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mink.

Saturation of pulse oxygen


Độ bão hịa oxy máu mao
mạch

Signal Quality Index

Chỉ số chất lượng tín
hiệu

Chuỗi bốn đáp ứng

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Ban quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mingi

Danh mục các hình

Hình 1.1: Liên quan giữa điện não đồ và độ mê...........................-----++
Hình 1.2: Giải phẫu của vịng Walderyer .............................---cc:+cc22vcccccccvvv

Hình 2.1: Thuốc mê hơ hắp........................---:+££©VVVEE2+22v+++rttttEEEEEEErrrrrerree

Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mini


Danh mục các bảng
Bang 1.1: Tính chất vật lý của một số thuốc mê hô hắp...............................---Bảng 1.2: MAC và độ phân ly máu/khí của các thuốc mê hô hấp

Bảng 2.1: Thang điểm Aldrete sửa đổi...........................---c---+22ccccvvcvcceeccee
Bảng 2:2: Thang điểm A0 zssssesasssaotiaigititttqgisli8sitis-tiaigasagtsaisgsai
Bảng 2.3: Đánh giá mức độ nôn, buôn nôn
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân

Bảng 3.2: Đặc điểm tuổi và giới ở hai nhóm
Bang 3.3: Cân nặng và chiều cao ở hai nhóm...........................------cc++

Bảng 3.4: Sinh hiệu trước khởi mê ............................--¿-5+©5+csccxerrrxrrrrrrxrrrrre
Bảng 3.5: Giá trị BIS các thời điểm
Bảng 3.6: Thời gian phẫu thuật và thời gian gây mê
Bảng 3.7: Thời gian tỉnh mê
Bảng 3.8: Điểm Aldrete giữa các thời

Bảng 3.9: Điểm AonO..........................-----2222222222+cetEEE2222111121112
2221212111112 re
Bảng 4.1: So sánh thời gian tỉnh mê giữa các nghiên cứu

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minty.

MO DAU
Phẫu thuật trong ngày hay còn gọi là phẫu thuật ngoại trú, là loại phẫu


thuật mà bệnh nhân không cần phải nằm viện qua đêm. Bệnh nhân thường được
nhập viện, phẫu thuật và xuất viện ngay trong một ngày. Việc được xuất viện

trở lại cuộc sống hàng ngày sau vài giờ phẫu thuật giúp bệnh nhân giảm được
chỉ phí nằm viện, thuận tiện sắp xếp công việc và giảm nguy cơ nhiễm trùng
bệnh viện [42]. Tỉ lệ tử vong và biến chứng liên quan đến phẫu thuật trong ngày

rất thấp [41].
Tỉnh mê sớm với chất lượng tỉnh mê tốt sau gây mê là một trong những
yêu cầu chính của phẫu thuật trong ngày. Điều này phụ thuộc vào đặc điểm của
loại thuốc mê được sử dụng trong lúc gây mê. Sevoflurane và desflurane là

thuốc mê hơ hấp có độ hịa tan máu/khí thấp (lần lượt là 0,69 và 0,42) và độ
hòa tan mỡ/máu thấp (48 và 27) [21] nên giúp thời gian khởi mê nhanh và hồi

tỉnh sớm. Do đó, đây là hai thuốc mê hơ hấp thường được sử dụng đề duy trì
mê cho bệnh nhân phẫu thuật trong ngày. Tại Việt Nam và trên thế giới đã có

nhiều nghiên cứu được tiến hành để so sánh thời gian tỉnh mê của sevoflurane
và desflurane trên nhiều loại loại phẫu thuật khác nhau như phẫu thuật nội soi

cắt ruột thừa, phẫu thuật nội soi cắt túi mật, phẩu thuật thay khớp háng... [5],
[3], [1], [19], [30]. Năm 2019 tại Ấn Độ, tác giả Gangakhedkar [25] thực hiện
nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi so sánh thời gian tỉnh mê của
sevoflurane véi desflurane cho phẫu thuật trong ngày trên nhóm đối tượng bệnh

nhân phẫu thuật nội soi cắt túi mật. Nghiên cứu có kết quả là desflurane giúp
bệnh nhân tỉnh mê nhan hơn so với sevoflurane (thời gian mở mắt 9,1 phút +
5,0 so với 12,5 phút + 7,1, p = 0,049 và thời gian rút nội khí quản 10,1 phút +
5,2 so với 6,3 phút + 4,0, p = 0,002). Và các tác dụng khơng mong muốn như


Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minty,

ho, co thắt phế quản tương tự nhau giữa hai nhóm (13,3% ở nhóm desflurane
so với 3,3% ở nhóm sevoflurane, p = 0,35).

Mặc dù có nhiều nghiên cứu so sánh thời gian tỉnh mê của sevoflurane

và desflurane nhưng chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trong phẫu thuật
cắt amidan. Cắt amidan là loại phẫu thuật tai mũi họng thường gặp trong phẫu

thuật tai mũi họng với thời gian phẫu thuật tương đối ngắn và bệnh nhân có thể
về trong ngày với điều kiện bệnh nhân phải tỉnh mê nhanh và khơng có các tác
dụng khơng mong muốn như ho, buồn nôn, co thắt phế quản. Phương pháp vô
cảm được lựa chọn cho phẫu thuật cắt amidan là gây mê tồn diện qua nội khí

quản. Vì vậy, để trả lời câu hỏi: desflurane có an tồn và giúp bệnh nhân tỉnh

mê nhanh hơn so với sevofurane hay không? Chúng tôi thực hiện đề tài nghiên
cứu: “so sánh hiệu quả tỉnh mê của desflurane so với sevoflurane trên phẫu

thuật cắt amidan” với giả thiết nghiên cứu là duy trì mê bằng desflurane giúp

rút ngắn thời gian tỉnh mê của bệnh nhân xuống khoảng 30% so với duy trì mê
bang


sevoflurane.

Câu hỏi nghiên cứu
Duy trì mê bằng desflurane trên bệnh nhân được gây mê tồn diện qua

nội khí quản đề phẫu thuật cắt amidan có rút ngắn thời gian tỉnh mê so với bệnh
nhân được duy trì mê bằng sevoflurane khơng?

Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mint,

MUC TIEU NGHIEN CUU
1. So sánh thời gian tỉnh mê và thời gian rút được nội khí quản giữa nhóm
sử dụng desflurane và sevoflurane trên bệnh nhân phẫu thuật cắt amidan.

2. So

sánh

chất lượng

tỉnh mê

giữa nhóm

sevoflurane trên bệnh nhân phẫu thuật cắt amidan.


Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.

sử dụng

desflurane và


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Ming,

Chương 1. TƠNG QUAN
1.1. Thuốc mê hô hấp
1.1.1. Lịch sử thuốc mê hô hấp
Thuốc mê hô hap đầu tiên được tổng hợp là ether vào năm 1540, sau đó
là nitrous oxid (N;O) được ghi nhận là có khả năng gây mê [14]. Tuy vậy, mãi

tới hơn 300 năm sau, khi William Morton chimg minh khả năng gây mê của
diethyl ether vào năm 1846, thì các thuốc mê hô hấp mới được sử dụng vào

thực hành lâm sàng [14], [46]. Các thuốc lần lượt được sử dụng trên lâm sàng
theo thứ tự thời gian bao gdm ether, NO, chloroform, ethylene, cyclopropane,

trichloroethylene và đivinyl ether. Nhưng do có mùi khó chịu, dễ cháy nỗ và
khoảng an tồn hẹp cùng nhiều tác dụng phụ nên một số thuốc trên đã bị ngừng
sử dụng. Năm 1950, fluroxene, là tác nhân flo hóa đầu tiên, được đưa vào thử
nghiệm lâm sàng và mở đầu cho kỷ nguyên thuốc mê hô hấp halogen. Tuy
nhiên, đến năm 1974 thì fluroxene đã bị thu hồi do nguy cơ cháy nổ cao [14].

Ngay sau khi được giới thiệu vào năm 1956, halothane đã nhanh chóng thay
thế ether và trở thành thuốc mê được lựa chọn hàng đầu. Theo tiến bộ của ngành

hóa học, một số thuốc mê hô hấp mới lần lượt được giới thiệu: enflurane năm
1972, isoflurane nam

1981, desflurane nim

1992, va sevoflurane năm

1995

[46].
Hiện nay, vai trò của N;O

trong gây mê cân bằng vẫn còn gây tranh cãi

[46]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane,
sevoflurane và desflurane. Trong đó, sevoflurane làthuốc được sử dụng nhiều

nhất. Ngồi ra, xenon, một loại khí gây mê lý tưởng, đã được nghiên cứu từ
những năm 1951. Nhưng do chỉ phí sản xuất lớn nên việc sử dụng vào lâm sàng
van con hạn chê.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mints

1.1.2. Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý
Do có cấu trúc hóa học khác nhau nên mỗi loại thuốc mê hơ hấp có các


tính chất vật lý như trọng lượng phân tử, điểm bốc hơi, tỷ trọng chất lỏng và áp

suất hơi khác nhau. Bảng 1.1 bên dưới tổng hợp các tính chất hóa học và vật lý
của một số halogen thường gặp như halothane, enflurane, isoflurane, desflurane
va sevoflurnae.

Bảng 1.1: Tính chất vật lý của một số thuốc mê hô hấp.

Thuộc

Trọng |

Điểm | Tỷ trọng

lượng

sôi

phân tử

chất

Áp suất hơi

25°C |

20°C

lỏng


Halothane

1975

|49—51

1,86

288

243

Enflurane

184,5

56,5

152

218

175

Isoflurane

1845

485


1,50

295

238

168.04 |

22,8

1,50

798

669

Sevoflurane | 200,05 |

58,6

1,52

197

157

Desflurane

Các thuốc mê hơ hấp có áp suất hơi thấp, điểm sơi cao dễ hóa lỏng ở
nhiệt độ phịng (20°C). Áp suất riêng phần của isoflurane và sevoflurane ở nhiệt


độ phòng đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử dụng lâm sàng với bình bốc
hơi bình thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao nên nồng độ khí ở nhiệt
độ phịng khơng đủ dé gây mê, u cầu phải có bình bốc hơi có khả năng làm
nóng trước khi sử dụng.

Ngồi nhiệt độ sơi và áp suất hơi, độ hịa tan cũng là yếu tố vật lý quan
trọng ảnh hưởng đến được động học của thuốc mê hô hấp. Desflurane có cầu
trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon alpha-ethyl gắn với flo thay

cho clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự
thay thé này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Ming,

isoflurane, gần bằng độ hịa tan của NO [21]. Nhờ độ hòa tan thấp mà
desflurane và sevoflurane có khả năng thay đổi độ mê nhanh hơn các thuốc mê

hơ hấp khác.
Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê hô hấp quyết định
hiệu quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng

độ điều trị tại mô trong hệ thần kinh trung ương. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng
có liên quan đến áp suất riêng phần của các tác nhân gây mê trong hệ thần kinh
trung ương, được biểu thị ở trạng thái cân bằng bởi nồng độ tại phế nang. Ngồi
ra cịn liên quan đến khả năng hắp thu thuốc từ phổi với độ hịa tan là đặc tính

cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc gây mê đường hô hắp.

1.1.3. Đặc điểm dược động học
1.143.1. Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và đào thải thuốc mê hô hấp
Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí tại
phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối tới các
cơ quan là yếu tố quan trọng quyết định dược động học của các thuốc này. Về
bản chất, sự hấp thu và đào thải thuốc mê hô hấp phụ thuộc vào nồng độ thuốc
trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần
hoàn phổi [51]. Nồng độ thuốc trong phế nang phụ thuộc vào các yếu tố sau:
e _ Nồng độ thuốc hít vào: nồng độ thuốc trong phé nang (Fa) phy thuộc vào

nơng độ thuốc hít vào (F)). F¡càng lớn, Fa tăng càng nhanh và bệnh nhân
mê càng nhanh.

Thơng khí phế nang: tăng thơng khí phế nang làm tăng áp suất riêng phần
của thuốc trong phế nang, dẫn đến tăng Fa, tỉ lệ Fa/F¡ tăng nhanh (tiến

đến 1) và tốc độ mê của bệnh nhân càng nhanh.
Dung tích cặn chức năng: một phan dung tích cặn chức năng pha lỗng,
làm giảm nồng độ thuốc hít vào, áp suất riêng phần của thuốc giảm dẫn

đến tốc độ mê giảm.
Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minty.

Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu phụ thuộc vào các yếu tố:

¢

Độ hịa tan (hệ số phân ly máu/khí): hệ số phân ly máu/khí phản ánh độ

tan của thuốc mê hơ hấp trong máu. Hệ số phân ly máu/khí là tỉ lệ nồng
độ thuốc trong máu và khí khi áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái

cân bằng. Hệ số phân ly máu/khí càng lớn, độ hịa tan của thuốc trong
máu càng cao, sy hap thụ thuốc vào trong máu càng nhiều dẫn đến nồng

độ thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, làm kéo dài thời gian gây mê

và hồi phục sau gây mê. Hệ số phân ly máu/khí bị ảnh hưởng bởi các
thành phần trong máu như albumin, triglyceride và cholesterol. Các

thành phần này liên kết với các phân tử thuốc mê, làm tăng độ hòa tan
của thuốc trong máu.

Lưu lượng máu phổi: Nếu khơng có shunt, lưu lượng máu phổi bằng
với cung lượng tim. Cung lượng tim càng cao càng làm tăng khả năng
hấp thu thuốc mê ở phế nang, càng làm tăng thời gian phân phối thuốc

mê đến hệ thần kinh trung ương.
Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong phế nang và tĩnh
mạch: sự hấp thu thuốc gây mê ở mô gây ra sự khác biệt của áp suất
riêng phần của thuốc trong phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này
càng lớn, thời gian khởi mê càng chậm.

Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N;O và thuốc gây mê đường hô
hấp khác, do khả năng hắp thu từ phế nang vào máu của N;O cao, làm


tăng áp suất riêng phần của thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/FI tăng
làm tốc độ khởi mê tăng.
1.143.2. Phân phối
Sự hấp thu thuốc mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: lưu lượng máu

ở mơ, khả năng hịa tan của thuốc ở mơ và chênh lệch áp suất riêng phần của
thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô não, sự chênh lệch áp suất

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Ming,

này cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mơ mỡ có mức độ tưới máu thấp
nên cần thời gian dài hơn đẻ cân bằng áp suất. Ngồi ra, sự hấp thu cao và giải

phóng chậm các phân tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm
ở những bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hòa tan của thuốc gây mê
trong mô khác với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc. Tất cả
các thuốc gây mê đường hơ hấp hịa tan tốt trong mơ mỡ và ít hịa tan trong các

mơ khác [46].
Desflurane

hịa tan trong máu

và mô


kém hơn so với halothane,

isoflurane, sevoflurane (hé sé phan bố mơ/máu thấp). Chính vì vậy, nồng độ

desflurane trong máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong
phế nang khi đào thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và
máu diễn ra nhanh hơn giúp kiểm sốt nồng độ thuốc tại phế nang chính xác
hơn trong q trình duy trì gây mê [21].

1.143.3.

Chuyển hóa

Sau khi hấp thu vào cơ thể, chỉ một ít thuốc mê hơ hấp được chuyển hóa,

đa số được thải ngun dang qua đường hơ hắp. Chính vì vậy, sự trao đổi chất
của các thuốc này khơng đóng vai trị quan trọng trong việc ngừng tác dụng của

thuốc mà liên quan tới độc tính thuốc gây ra. Chun hóa ở gan nhờ hệ thống
CYP2EI góp phần loại bỏ một số thuốc mê hô hấp, như halothane được thải
trừ nhanh hơn so với enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển
hóa ở gan, thứ tự sắp xếp của các thuốc như sau: halothane > enflurane >
sevoflurane > isoflurane > desflurane > N2O [51].

1.13.4.

Dao thai

Ngược lại với quá trình hấp thu, sau khi ngưng thuốc mê, áp luc riêng
phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ chủ


yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau gây
mê. Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc mê ra

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minty

khỏi não. Tốc độ thải trừ của halothane va isoflurane cham hon so véi N20,
desflurane va sevoflurane do halothane hịa tan gấp đơi trong mơ não và tan

trong máu gấp năm lần so với N;O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane
hoặc isoflurane ở cơ, da và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo

phì) làm quá trình hồi phục sau gây mê chậm hơn [51].

1.1.4. Đặc điểm dược lực học
1.14.1. Cơ chế tác dụng
Thuốc mê hơ hắp có tác dụng dựa trên sự ngăn chặn dẫn truyền thần kinh
trung ương, tuy nhiên cơ chế tác dụng của thuốc mê hô hấp rất phức tạp và hiện

nay vẫn chưa được rõ ràng. Giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất hiện nay là
dựa trên hoạt động của protein: trong hệ thần kinh trung ương, có nhiều cổng

gắn để kích thích hoặc ức chế kênh ion. Các tác nhân gây mê hoạt động bằng
cách ức chế các chất kích thích (serotonergic, nicotinic thần kinh và N-methylD-aspartate

(NMDA))


các

kênh

và

kích

hoạt

các

kênh

ức

chế

(axit

aminobutyric A (GABAA) và glycine). Mối quan hệ giữa độ hịa tan trong lipid

và hiệu lực có thé được giải thích bằng bản chất lipophilic GABAA là một thụ
thể kênh ion ligand-pentameric. Nó bao gồm hai tiểu don vi a, hai B và một
cùng nhau trải qua lớp phospholipid kép cua mang

tế bào và bao quanh

1onophore clorua. Khi được kích hoạt, kênh cho phép các ion clorua vào trong


tế bào, dẫn đến siêu phân cực và do đó ức chế sự kích thích tế bào thần kinh
sau synap. Thuốc

mê hơ hấp được cho là gây ra kích hoạt bằng cách liên kết

với tiểu đơn vị œ [21] gây ảnh hưởng đến việc giải phóng các chất dẫn truyền

thần kinh, gây giảm dẫn truyền thần kinh qua các khớp thần kinh.
Kênh kali trong hệ thần kinh trung ương cũng đóng vai trò nhất định
trong cơ chế gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp. Halothane, isoflurane,
sevoflurane và desflurane đã được xác định làm tăng cường hoạt động của các

kênh này, dẫn đến sự siêu phân cực của màng tế bào, gây ảnh hưởng đến khả

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minto)

năng tạo ra hoạt động thần kinh và góp phan giải thích được hiệu quả gây mê

của các thuốc trên [51].
1.14.2. Nồng độ phế nang tối thiểu
Độ mạnh của thuốc mê hô hấp dựa trên nồng độ thuốc trong phế nang.
Hiệu lực, cũng như liều lượng, được biểu thị đưới dang nong độ phế nang tối
thiểu (minimum alvelolar concentration: MAC) và được định nghĩa là giá trị

nồng độ phế nang của thuốc mê hô hắp cần thiết để 50% đối tượng được gây


mê bằng thuốc mê hô hấp không đáp ứng cử động đối với các kích thích có hại
sau khi đã đạt đủ thời gian để thuốc mê hô hấp được hấp [21]. Với định nghĩa
như vậy, ta thấy MAC

càng thấp, thuốc mê càng mạnh. Một số yếu tố có thể

ảnh hưởng đến MAC: tuổi tác (MAC giảm khi tuổi tăng), nồng độ hematocrit,
mang thai, một số thuốc, tình trạng điện giải và sự thay đổi thân nhiệt. Giá trị
MAC trung bình của các loại thuốc mê hô hấp được liệt kê trong bảng 1.2:
Bảng 1.2: MAC và độ phân ly máu/khí của các thuốc mê hơ hấp
Thdcmé

Nămsảnxuất

MAC (%)

Độ phân ly
Máu/khí

Halothane

1956

0.77

2.5

Enflurane


1972

1.68

18

Isoflurane

1981

1.15

14

Desflurane

1992

6.0

0.42

Sevoflurane

1995

2.05

0.69


1.1.5. Tac dung ciia desflurane va sevoflurane
1.1.5.1.

Tac dung lén hé tim mach

Trên hệ tìm mạch, thuốc mê hô hấp làm giảm cung lượng tim và khả
năng co bóp tim bình thường; gây giảm áp lực trung bình máu động mạch phụ
thuộc liều và gây giãn mạch hệ thống. Do đó, desflurane và sevoflurane cũng

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mifh{

làm giảm huyết áp động mạch do làm giãn mạch, giảm sức cản hệ thống mạch,

cũng như giảm sức co bóp cơ tim phụ thuộc vào liều lượng. Desflurane làm
tăng nhịp tim, tăng huyết áp khi duy trì nồng độ desflurane cao. Sự gia tăng
huyết áp và nhịp tim không xảy ra với nồng độ desflurane ở mức 0.55 MAC
mà chỉ ở mức 1.66 MAC. Sự kích thích này là thống qua và có kèm theo tăng

nồng độ epinephrine và norepinephrine trong máu. Dé giam thiểu nguy cơ kích
thích trên tim mạch, nên tăng nồng độ desflurane từ từ, sử dụng opioids hoặc

clonidine trước để làm giảm ảnh hưởng của kích thích giao cảm [34]. Sự khác
biệt chính giữa sevoflurane và desflurane là nhịp tim ổn định hơn, khơng làm
tăng tác dụng kích thích giao cảm và catecholamin máu khi khởi mê hoặc khi

thay đổi nhanh nồng độ thuốc mê trong khí thở vào so với gây mê bằng

desflurane. Cả sevoflurane và desflurane đều gây giãn mạch vành, nhưng khơng
có bằng chứng về dấu hiệu cắp máu mạch vành. Một số nghiên cứu cho thay
desflurane ổn định huyết động tốt hơn sevoflurane [34].

1.15.2.

Tác dụng lên hô hấp

Desflurane và sevoflurane đều gây ức chế hô hấp liên quan đến liều, khi

nồng độ thuốc mê tăng làm giảm đáp ứng thơng khí đối với sự gia tăng thán
khí. Do đó, có thể gây ứ thán khí và suy hơ hấp.
Desflurane có mùi hăng cay nên có thẻ gây kích thích đường thở và
khơng thích hợp để khởi mê ở

trẻ em. Trong khi sevoflurane có mùi dễ chịu,

khơng gây kích ứng đường thở nên thích hợp cho khởi mê hô hấp ở trẻ em và

người lớn [34].
Desflurane cho phép phục hồi phản xạ đường hô hấp sớm hơn so với
sevoflurane.

1.1.5.3.

Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Nồng độ cao có thể làm giãn mạch máu não, tăng lưu lượng máu não,

thể tích máu não và áp lực nội sọ. Nhung hau hết các nghiên cứu cho thay ảnh


Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mint

hưởng này là ít khi nồng độ thuốc mê xung quanh các giá trị 1 MAC. Phan img
của não đối với những thay đổi PaCO¿ vẫn được duy trì. Do đó, áp lực nội sọ

có thể được giảm xuống bằng cách tăng thơng khí. Desflurane và sevoflurane

cho phép phục hồi nhanh nhận thức nên tạo điều kiện cho việc đánh giá tri giác
sau phẫu thuật sọ não.

1.1.5.4.

Tác dụng trên gan và thận

Halogen làm giảm dòng máu tĩnh mạch cửa, nhưng làm tăng dòng máu
qua gan, đo đó duy trì được dịng máu qua gan và sự cung cấp oxi. Cho đến nay
đã có nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sevoflurane và những sản phẩm chuyển
hóa của nó khơng gây độc cho gan. Sevoflurane được chuyển hóa qua gan
khoảng 5%, tạo ra ion fluoride vơ cơ và hexafluroisopropanol. Các nghiên cứu
trên bệnh nhân xơ gan được gây mê bằng sevoflurane không thấy ảnh hưởng
đến chức năng gan [50].
Desflurane chuyển hóa ở gan tạo ra sản phẩm phân hủy cuối cùng là acid

trifluoroacetic va ion fluoride vé co. Acid trifluoroacetic co kha nang gay viém
gan qua trung gian miễn dịch, nhưng do chuyền hóa thấp (0.2%) va tốc độ đào

thải nhanh của desflurane nên khả năng gây viêm gan là rất ít. Các xét nghiệm

chức năng gan sau gây mê bằng desflurane không bị ảnh hưởng kẻ cả thời gian
gây mê kéo dài [9].
Desflurane không độc với thận [34]. Trên bệnh nhân suy thận desflurane

không làm thay đổi chức năng thận trước và sau phẫu thuật. Lượng ion fluoride
vô cơ trong máu và nước tiểu sau khi gây mê bằng desflurane gần như không

thay đổi so với trước gây mê.
Mức độ fluoride vô cơ trong máu 50 tmol/1 được xem là độc hại khi gây
mê bằng sevoflurane. Sevoflurane khong phản ứng với các chất hấp thụ carbon
dioxide dé tạo thành carbon monoxide ở bất kỳ mức độ nào, nhưng nó tạo ra

hợp chất A (CF3=C(CF3)-O-CH2F) gây tổn hại gan. Hợp chất A xuất hiện
Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mif3,

nhiều nhất ở nhiệt độ cao, chất hấp thụ khơ, lưu lượng khí mới thấp và không
xuất hiện khi gây mê với lưu lượng cao [34].

1.1.5.5. Tác dụng phụ
Tất cả các thuốc mê nhóm halogen đều có nguy cơ gây tăng thân nhiệt
ác tính nhưng hiếm gặp với tỉ lệ khoảng 1:250000 đến 1:10000. Tăng thân nhiệt
ác tính do rối loạn gen hệ cơ xương liên quan đến thuốc dẫn đến tăng thân nhiệt

mất kiểm soát, có thể gây tử vong. Biểu hiện trên lâm sàng là tình trạng tăng

EtCO; nhanh chóng khơng đáp ứng với thơng khí là dấu hiệu sớm của tăng thân

nhiệt ác tính. Nhịp nhanh, toan chuyền hóa, cứng cơ dù đã sử dụng thuốc giãn
cơ, giảm oxy máu, loạn nhịp thất, tăng kali máu, sốt, myoglobin niéu.

Ngoài tăng thân nhiệt ác tính, một số tác dụng phụ khơng mong muốn
của thuốc mê hơ hấp có thể bao gồm rối loạn nhịp tim và tụt huyết áp (khi sử
dụng liều cao), buồn nôn, nôn sau phẫu thuật, dị ứng và sốc phản vệ.

1⁄2.

Thức tỉnh sau gây mê

1.2.1. Quá trình phục hồi sau gây mê
Sau cuộc mô, ngay khi ngưng cung cấp thuốc gây mê, nồng độ thuốc mê

trong nhu mô não giảm xuống thì đồng thời hiện tượng tỉnh mê cũng xảy ra.
Thức tỉnh sau gây mê được định nghĩa là tình trạng ý thức của một đối tượng
khi người

đó thức tỉnh hoặc dễ bị kích thích và nhận thức được mơi trường

xung quanh và danh tính của mình [23]. Thức tỉnh sau gây mê khi thuốc mê
được thải trừ khỏi não, bệnh nhân sẽ đáp ứng với lời nói khi nồng độ khi mê
trong phế nang giảm còn 30% của nồng độ phế nang tối thiểu (MAC thie tinh) néu

khơng có các yếu tố bất thường nào khác kèm theo.
Thức tỉnh sau gây mê là quá trình liên tục đảo ngược của quá trình gây

mê. Tuy nhiên, dé dễ đánh giá, quá trình này thường được chia làm 3 giai đoạn

[32]:

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ va Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ ChíMi

1.2.1.1.

Giai đoạn sớm

Đây là giai đoạn phục hồi ý thức, phục hồi các phản xạ bảo vệ đường thở
và phục hồi vận động. Giai đoạn này kéo dài trong một khoảng thời gian ngắn,
bắt đầu từ khi ngưng thuốc mê. Có thẻ theo dõi bệnh nhân trong giai đoạn này
bằng thang điểm Aldrete.
1.2.1.2.

Giai đoạn trung gian

Trong giai đoạn trung gian, bệnh nhân bắt đầu phục hồi khả năng phối
hợp vận động của cơ thẻ và khơng cịn cảm thấy chóng mặt. Giai đoạn này kéo

dài trong khoảng một giờ sau và có thể chuyển bệnh nhân ra khỏi phòng hồi
tỉnh.

1.2.1.3.

Giai đoạn lâu dài


Giai đoạn này kéo dài nhiều giờ hoặc nhiều ngày. Trong giai đoạn này,
các tác dụng cịn lại của phương pháp vơ cảm nếu có chỉ có thể phát hiện bằng
các nghiệm pháp đánh giá chức năng thần kinh.

1.2.2. Theo dõi phục hồi sau gây mê
Do đơn giản và đánh giá nhanh, thang điểm Glasgow được phát triển ban
đầu để đánh giá tiên lượng sau chấn thương đầu và cũng có thể được dùng để
xác định mức độ ý thức sau gây mê. Điểm Glassgow từ 12 trở lên được xem là
đã phục hồi tri giác sau gây mê, trong khi đó điểm Glassgow dưới 8 được xem
là cịn mê [23].
Ngồi thang điểm Glasgow, bảng điểm Aldrete sửa đổi có thể được dùng

để đánh giá phục hồi sau gây mê [6]. Đây là bảng điểm đánh giá sự hồi phục
trên 5 lĩnh vực, bao gồm: vận động, hơ hắp, tuần hồn, tri giác và độ bảo hòa
oxy. Tối đa được 10 điểm và chỉ được xem là an tồn đề chuyển ra khỏi phịng

hồi tỉnh khi đạt được ít nhất 9 điểm. Do đó, bệnh nhân có điểm Aldrete > 9
được xem là đủ tiêu chuẩn để rời khỏi phòng hồi tỉnh. Phục hồi các chức năng
sinh lý diễn ra sau 40 phút ở 40% bệnh nhân. Do đó, khái niệm tỉnh thức có

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minhs

liên quan đến các khía cạnh lớn hơn nhiều so với việc đánh giá tác dụng gây
mê là chấm dứt và đánh giá một bệnh nhân là “đã hồi phục” hoặc “đánh

thức”. Bệnh nhân không thể được coi là hồi phục hoàn toàn cho đến khi họ trở

lại trạng thái sinh lý trước phẫu thuật [23].

1.2.3. Yếu tố ảnh hướng đến hồi tỉnh sau mỗ
Thời gian hồi tỉnh sau gây mê thay đổi tùy theo đặc điểm của từng cá
nhân và một số yếu tố liên quan đến thuốc dùng trong lúc gây mê, đặc điểm
cuộc phẫu thuật và chuyển hóa.

1.23.1.

Đặc điểm của bệnh nhân

Tuổi
Bệnh nhân càng lớn tuổi càng tăng nhạy cảm với thuốc mê toàn thân, đặc
biệt là opioid và benzodiazepine. Và chậm tỉnh do duy giảm dần chức năng

thần kinh trung ương. Nhu cầu về opioid giảm gần 50% ở bệnh nhân lớn tuổi
[23]. Giảm thẻ tích phân phối, tốc độ thanh thải và liên kết với protein huyết
thanh dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương cao.
Bệnh nhân trẻ em, nhỏ tuổi thì cũng tăng nguy cơ tỉnh mê chậm.

Lý do

là trẻ em có diện tích bề mặt cơ thẻ lớn nên bị mắt nhiệt nhiều hơn dan dén dễ
hạ thân nhiệt. Khi giảm thân nhiệt thì q trình chuyển hóa các thuốc chậm lại
gây ra chậm tỉnh mê [23].

Yếu tố di truyền
Ngày càng thấy rõ rằng các biến thể được kiểm sốt về mặt di truyền
trong việc bố trí và đáp ứng thuốc là những yếu tố quan trọng quyết định đến
tác dụng phụ của điều trị bằng thuốc. Các phản ứng khơng mong muốn và tình

trạng buồn ngủ kéo dài sau khi gây mê cụ thẻ thường liên quan đến khiếm
khuyết di truyền của con đường chuyển hóa của tác nhân hoặc thụ thể của nó.
Những thay đổi kiểu hình trong thụ thể gamma-aminobutyric acid 2 có thể ảnh

hưởng đến thời gian hồi phục của thuốc mê propofol. Ngoài ra, sự kéo dài khác

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh

nhau của ngưng thở suxamethonium là do bắt thường hoặc khơng có enzym
cholinesterase huyết tương [23].

Giới tính
Nữ giới có thời gian tỉnh mê nhanh hơn nam giới 1,4 lần [8], Người ta
cho rằng có sự khác biệt này là do hormone sinh dục nữ, làm giảm độ nhạy của

phụ nữ với thuốc mê.
Béo phì

Béo phì với khối lượng mỡ tăng lên đòi hỏi liều thuốc cao hon dé dat
được cùng nồng độ đỉnh trong huyết tương so với người có kích thước tiêu
chuẩn. Liều lượng thuốc dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng được coi là tối
ưu đối với hầu hết các loại thuốc được sử dụng trong gây mê [23].

Bệnh lý đi kèm

Bệnh lý ở phổi làm giảm khả năng đào thải các thuốc mê hô hấp. Tương

tự, suy tim sung huyết và giảm cung lượng tỉm kéo dài thời gian mê [23]. Bệnh
thận hoặc gan có thể kéo dài tác dụng của thuốc gây mê phụ thuộc vào chuyển

hóa ở gan hoặc sự bài tiết của thận. Thuốc giãn cơ không phân cực như
pancuronium và vecuronium bị giảm đào thải trong bệnh suy thận. Suy giáp

dưới lâm sàng, suy tuyến thượng thận cũng có thể làm chậm tinh [23].
Đau sau phẫu thuật
Cơn đau giúp tăng tốc độ hồi phục. Quá trình hồi phục có thể chậm lại
sau phẫu thuật nếu dùng thuốc giảm đau mạnh hoặc tê vùng.

1.2.3.2. Thuốc dùng trước và trong phẫu thuật
Dùng quá liều thuốc mê thường làm kéo dài thời gian hồi tỉnh. Tương
tác thuốc giữa các loại thuốc sử dụng trong gây mê cũng là nguyên nhân làm

thời gian tỉnh mê kéo dài [23]. Tồn dư giãn cơ khiến bệnh nhân bất động và
khó phân biệt với tỉnh mê chậm dù bệnh nhân đã nhận thức được. Điều này xảy

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Mifr7

ra do sử dụng quá liều thuốc giãn cơ hoặc hóa giải khơng hồn tồn thuốc giãn

cơ.
Ngoài dùng quá liều thuốc, tương tác thuốc cũng là nguyên nhân gây
chậm


tỉnh mê.

benzodiaxepin

Một
hoặc

số thuốc
một

tiền mê

số thuốc

hạ

uống
huyết

trước

mổ

như

áp, clonidine,

opioid

thuốc


và

kháng

histamine, kháng sinh nguồn gốc từ penicillin, amphotericin B, ức chế miễn

dịch làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của thuốc mê. Thuốc ức
chế monoamine

oxidase hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc có

thể tương tác với thuốc mê dẫn đến rồi loạn huyết áp và hôn mê sau phẫu thuật.

Bệnh nhân đang dùng aminoglycoside, thuốc lợi tiểu, thuốc đối kháng canxi,
lithium, polymyxin B, thuốc tránh thai... làm kéo dài thời gian tác dụng của

thuốc dãn cơ [23].
1.2.3.3.

Yếu tố liên quan đến rối loạn chuyển hóa

Tăng hoặc hạ đường huyết
Tăng đường huyết trong tình trạng nhiễm toan tăng áp lực thẩm thấu dẫn

đến bài niệu thâm thấu và mất nước nội bào.
Hạ đường huyết sau phẫu thuật có thể do nhịn ăn kéo dài ở trẻ nhỏ, và
cũng có thể gặp ở bệnh nhân suy gan, bệnh thận giai đoạn cuối, nghiện rượu,
nhiễm trùng huyết và sốt rét. Do thiếu đường để cung cấp năng lượng, não
thường phục hồi chậm sau gây mê và có thể gây ra hôn mê, co giật.


Rối loạn cân bằng điện giải
Nồng độ natri huyết thanh <120 mEq/L sẽ gây nhằm lẫn và khó chịu,
trong khi <110 mEq/L có thể gây co giật và hôn mê. Hội chứng tiết hormone
chống lợi tiểu không thích hợp có thể do chắn thương não, xuất huyết dưới nhện
và sử dụng các loại thuốc như opioid, haloperidol và vasopressin. Tăng natri
máu (Na" > 145 mEq/L) cũng có thể cản trở quá trình hồi phục sau gây mê do
mật nước trong tê bào não, vỡ mạch máu và xuât huyệt não.

Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
'Ghi rõ nguồn tài liệu khi trích dẫn.