.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

VŨ THỊ MAI HOA

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN
TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ Ở NGƯỜI LỚN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VŨ THỊ MAI HOA

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN
TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ Ở NGƯỜI LỚN

NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

(In hoa, cỡ chữ 14, Times New Roman)

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu riêng của tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

VŨ THỊ MAI HOA


.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................
DANH MỤC VIẾT TẮT .......................................................................................... i
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................. viii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. ix
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................3
TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN .......................................3
TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN .........................10
TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC
KHÁNG TRỊ .............................................................................................................24

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI .............32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................35
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................35

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................35
PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ......................................41
VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...............................................................................................44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................45
ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..........................................................46

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ.......................................................................................53

CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GHI NHẬN ĐƯỢC .................................................68
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................75
BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU ..............................75

BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ...........................................................79
BÀN LUẬN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI ...............................................................89
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.......................................................................96
KẾT LUẬN ..............................................................................................................97
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................99

.


.

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..........................................................................................
PHỤ LỤC .....................................................................................................................

.


.

i

DANH MỤC VIẾT TẮT
TN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ


Tiếng Việt
BCH

Bạch cầu hạt

cs

Cộng sự

GPB

Giải phẫu bệnh

GTBG

Ghép tế bào gốc

HMMD

Hóa mơ miễn dịch

ULKH

U lymphom không Hodgkin

KTTM

Không trung tâm mầm

TTM


Trung tâm mầm

TKTW

Thần kinh trung ương

TMC

Tiêm tĩnh mạch chậm

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TTM

Truyền tĩnh mạch

VN

Việt Nam

Tiếng Anh
AIDS

Acquired Immuno Deficiency Syndrome
(hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)

CR


Complete Response
(đáp ứng hoàn toàn)

CT scan

Computer Tomography scanner
(Chụp cắt lớp vi tính)

.


.

ii

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi)

DFS

Disease-free survival
(Sống cịn khơng bệnh)

DLBCL

Diffuse large B-cell lymphoma
(U lympho lan tỏa tế bào B lớn)


EBMT

European Society for Blood and Marrow Transplantation
(Hiệp hội ghép tế bào máu và tủy của châu Âu )

EBV

Epstein Barr Virus

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group
(Cơ quan hợp tác về ung thư phía Đông Hoa Kỳ)

ESMO

European Society for Medical Oncology
(Hội Nội khoa ung thư châu Âu)

FDG

Fludeoxyglucose

IPI

International Prognostic Index
(Chỉ số tiên lượng Quốc tế)

G-CSF


Granulocyte - Colony stimulating Factor
(Yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt)

HGB

Hemoglobin
(Huyết sắc tố)

HGBLs

High-grade B-cell lymphomas
(U lymphom tế bào B độ ác cao)

HIV

Human Immunodeficiency Virus
(Virus suy giảm miễn dịch ở người)

IPI

International prognostic index
(Chỉ số tiên lượng quốc tế)

.


.

iii


LDH

Lactate dehydrogenase

NCCN

National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)

Natural killer cell

NK

(Tế bào giết tự nhiên)
OS

Overall survival
(Thời gian sống cịn tồn bộ)

PD

Progressive Disease
(Bệnh tiến triển)

PET

Positron Emission Tomography-scanner
(Ghi hình cắt lớp phát xạ positron)


PFS

Progression-free survival
(Thời gian sống cịn khơng tiến triển)

PLT

Platelet
(Tiểu cầu)

PR

Partial Response
(Đáp ứng một phần)

SD

Stable Disease
(Bệnh hằng định)

WHO

World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)

.


.


iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 ...............................6
Bảng 1.2: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và IPI .............................................20
Bảng 1.3: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và aaIPI .........................................20
Bảng 1.4: Hệ thống thang 5 điểm để đánh giá hình ảnh PET ở u lympho (5-PS) ....21
Bảng 1.5: Đánh giá đáp ứng điều trị của u lympho theo NCCN ..............................22
Bảng 1.6: Đánh giá đáp ứng dựa trên CT scan .........................................................23
Bảng 1.7: Các phác đồ điều kiện hóa thường được sử dụng.....................................29
Bảng 2.1: Phác đồ R-ICE ..........................................................................................37
Bảng 2.2: Phác đồ R-ICE cho người bệnh ngoại trú.................................................38
Bảng 2.3: Phác đồ R-DHAP......................................................................................38
Bảng 2.4: Phác đồ R-ESHAP ....................................................................................39
Bảng 2.5: Phác đồ R-GDP ........................................................................................39
Bảng 2.6: Phác đồ R-B ..............................................................................................39
Bảng 2.7: Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các
biến cố bất lợi phiên bản 5.0 (CTCAE v5.0) ............................................................40
Bảng 3.1: Đặc điểm về bệnh lý kèm theo của mẫu nghiên cứu ................................47
Bảng 3.2: Tình trạng bệnh của mẫu nghiên cứu tại thời điểm nghiên cứu ...............48
Bảng 3.3: Thời gian tái phát trung bình trong mẫu nghiên cứu ................................48
Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng của người bệnh lúc tái phát hoặc kháng trị ...........48
Bảng 3.5: Vị trí tổn thương của mẫu nghiên cứu ......................................................49
Bảng 3.6: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG .........................................50

.


.


v

Bảng 3.7: Đặc điểm sinh học lúc chẩn đoán tái phát hoặc kháng trị ........................51
Bảng 3.8: Thay đổi đặc điểm GPB lúc tái phát hoặc kháng trị .................................52
Bảng 3.9: Phân nhóm nguy cơ theo IPI của mẫu nghiên cứu ...................................53
Bảng 3.10: Các phác đồ điều trị lúc tái phát hoặc kháng trị của mẫu nghiên cứu ....54
Bảng 3.11: Mức độ đáp ứng điều trị chung của mẫu nghiên cứu (%) ......................55
Bảng 3.12: Tỉ lệ đáp ứng điều trị của nhóm tái phát sớm/kháng trị và tái phát muộn
...................................................................................................................................55
Bảng 3.13: Tỉ lệ đáp ứng điều trị bệnh DLBCL được hóa trị liều cao kèm GTBG tự
thân và không GTBG (%) .........................................................................................56
Bảng 3.14: Mức độ đáp ứng theo từng phác đồ hóa trị.............................................56
Bảng 3.15: Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn cuối liệu trình theo các đặc điểm của mẫu ......63
Bảng 3.16: Tỉ lệ sống cịn tồn bộ 2 năm và tỉ lệ sống cịn khơng tiến triển 2 năm
theo các đặc điểm của mẫu........................................................................................65
Bảng 3.17: Tỉ lệ người bệnh tái phát/tiến triển và tử vong của mẫu nghiên cứu ......67
Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của mẫu nghiên cứu ............................................67
Bảng 3.19: Đặc điểm nhóm bệnh tái phát sau đạt lui bệnh với phác đồ hóa trị lần 2
...................................................................................................................................67
Bảng 3.20: Đặc điểm nhóm bệnh kháng trị với phác đồ hóa trị lần 2 ......................68
Bảng 3.21: Mức độ các biến cố bất lợi theo các phác đồ hóa trị (%) .......................70
Bảng 3.22: Biến chứng trong quá trình GTBG tự thân (%) ......................................71
Bảng 3.23: Đặc điểm của nhóm người bệnh tử vong có liên quan điều trị ..............72
Bảng 3.24: Đặc điểm nhóm người bệnh tử vong có liên quan điều trị .....................73
Bảng 4.1: Đặc điểm thiếu máu độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) ..........90
Bảng 4.2: Đặc điểm giảm BCH độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) .........91

.



.

vi

Bảng 4.3: Đặc điểm giảm tiểu cầu độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) .....91
Bảng 4.4: Đặc điểm nhiễm trùng của một số nghiên cứu liên quan (%) ..................93

.


.

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố độ tuổi của mẫu nghiên cứu ...................................................46
Biểu đồ 3.2: Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu. ........................................46
Biểu đồ 3.3: Các vùng hạch tổn thương của mẫu nghiên cứu (%). ..........................49
Biểu đồ 3.4: Các vị trí tổn thương ngồi hạch của mẫu nghiên cứu (%). .................50
Biểu đồ 3.5: Giai đoạn bệnh theo Ann Arbor. ..........................................................53
Biểu đồ 3.6: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn khơng tiến triển. .................................57
Biểu đồ 3.7: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn tồn bộ ................................................58
Biểu đồ 3.8: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn khơng tiến triển ở nhóm tái phát
sớm/kháng trị và tái phát muộn. ................................................................................58
Biểu đồ 3.9: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn tồn bộ của nhóm nhóm tái phát sớm/
kháng trị và tái phát muộn. ........................................................................................59
Biểu đồ 3.10: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn khơng tiến triển ở nhóm GTBG tự thân
và không GTBG. .......................................................................................................60
Biểu đồ 3.11: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn tồn bộ ở nhóm GTBG tự thân và không
GTBG. .......................................................................................................................60

Biểu đồ 3.12: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn khơng tiến triển với các phác đồ hóa trị.
...................................................................................................................................61
Biểu đồ 3.13: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn tồn bộ với các phác đồ hóa trị ........62
Biểu đồ 3.14: Đường biểu diễn tỉ lệ sống cịn tồn bộ của các phác đồ hóa trị nhóm
điều trị phác đồ có Rituximab và khơng Rituximab. ................................................63

.


.

viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ về sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào lympho B bình thường và
những biến đổi phân tử có thể dẫn đến cơ chế bệnh sinh của DLBCL.....................11
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ phân loại TTM và -KTTM theo HANS. .......................................18
Sơ đồ 1.3: Sơ đồ điều trị người bệnh u lympho lan tỏa tế bào B lớn tái phát hoặc
kháng trị theo NCCN ................................................................................................26
Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu ........................................................................45

.


.

ix

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Nguồn gốc của các tân sinh dịng lympho B và T liên quan với q trình

biệt hóa ........................................................................................................................3

.


.

1

MỞ ĐẦU
Bệnh u lympho khơng Hogkin (ULKH) là nhóm bệnh tăng sinh ác tính của mơ
lympho, thuộc nhóm 10 ung thư phổ biến nhất theo Globocan 2020. Bệnh được phân
chia nhiều nhóm, trong đó u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là nhóm bệnh
thường gặp nhất, chiếm khoảng 30%1. Tỉ lệ nam:nữ mắc bệnh là 1,3:1. Mặc dù u
lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) có thể xảy ra ở bất cứ độ tuổi nào nhưng tuổi
thường mắc là tuổi trung niên và người lớn tuổi. Ngày nay, những hiểu biết trong sinh
bệnh học u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) ngày càng sáng tỏ. Từ đó đưa ra
những phác đồ điều trị hiệu quả hơn, từ đa hóa trị liệu dựa trên anthracycline và ngày
nay là thời đại của rituximab với phác đồ R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine và prednisone). Khoảng 50-70% người bệnh đạt đáp ứng hồn tồn và
khoảng 30-40% người bệnh sẽ khơng đáp ứng hoặc tái phát2,3.
Ở những người bệnh DLBCL kháng trị hoặc tái phát, hóa trị bước hai sau đó ghép
tế bào gốc tự thân vẫn là lựa chọn hàng đầu, mang lại cơ hội chữa khỏi thứ hai cho
khoảng một nửa số người bệnh4-6. Các phác đồ hóa trị bước hai thường được sử dụng
bao gồm DHAP (dexamethasone, cytarabine, cisplatin), ESHAP (etoposide,
methylprednisolone, cytarabine, cisplatin), ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide)
và GDP (Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin). Các phác đồ này cho tỷ lệ đáp
ứng toàn bộ khoảng 50% và người bệnh được ghép tế bào gốc tự thân sau đó7. Tuy
nhiên, hiện chưa có bằng chứng chắc chắn phác đồ nào ưu việt hơn8,9. Một nghiên
cứu đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn III, Collaborative Trial in Relapsed Aggressive

Lymphoma (CORAL), đề cập đến việc lựa chọn hóa trị cứu vớt ở người bệnh DLBCL
cho thấy hiệu quả tương tự giữa R-ICE và R-DHAP8.
Khoảng 50% người bệnh DLBCL tái phát hoặc kháng trị đáp ứng với hóa trị bước
hai và được tiến hành ghép tế bào gốc tự thân7. Khoảng 30 đến 40% người có bệnh
không tiến triển trong 3 năm sau ghép5,10,11. Thời gian sống trung bình đối với DLBCL
kháng trị và tái phát là 5–7 tháng11.

.


.

2

Tại Việt Nam, đã có những tác giả nghiên cứu về đặc điểm của ULKH. Nghiên
cứu của tác giả Phạm Xuân Dũng (2012) về đánh giá kết quả điều trị ULKH người
lớn với 406 người bệnh, trong đó người bệnh được điều trị với các phác đồ khơng có
Rituximab như CHOP, CEOP, CVP, COPP, ở nhóm diễn tiến nhanh tỉ lệ sống cịn
tồn bộ 2 năm là 47%, 5 năm là 8,5%12. Cho đến hiện tại chưa có khảo sát riêng biệt
về u lympho lan tỏa tế bào B tái phát hoặc kháng trị. Câu hỏi đặt ra là đặc điểm lâm
sàng, sinh học, hình ảnh học của người bệnh DLBCL tái phát và kháng trị như thế
nào và hiệu quả điều trị trên người bệnh ra sao? Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên
cứu này nhằm đánh giá đáp ứng điều trị ở DLBCL tái phát hoặc kháng trị, góp phần
giúp lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh chính xác.
MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Mơ tả đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh u lympho lan tỏa tế bào B lớn tái
phát hoặc kháng trị.
2. Xác định tỉ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống cịn tồn bộ, thời gian sống cịn
khơng tiến triển của u lympho lan tỏa tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị ở
người lớn.

3. Xác định tỉ lệ biến chứng cấp, mãn của các phác đồ điều trị u lympho lan tỏa
tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị ở người lớn.

.


.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO KHƠNG HODGKIN

1.1.1 Đại cương
U lympho khơng Hodgkin (ULKH) là bệnh ác tính đơn dịng xuất phát từ tế bào
lympho B, T và rất hiếm gặp tế bào NK. Đây là nhóm bệnh lý phức tạp, nhiều loại
nhóm mơ học và bệnh cảnh lâm sàng. Tính phức tạp này có giá trị tiên lượng quan
trọng và tác động đến điều trị13. Tùy theo các đặc điểm ác tính và tăng sinh khơng
kiểm sốt trong q trình biệt hóa, mỗi giai đoạn tương ứng với mỗi loại u lympho.

Hình 1.1: Nguồn gốc của các tân sinh dòng lympho B và T liên quan với q trình
biệt hóa14

.


.

4


1.1.2 Dịch tễ
U lympho không Hodgkin (ULKH) là một trong 10 loại ung thư thường gặp nhất
trên thế giới. Theo GLOBOCAN, ước tính có khoảng 544.352 trường hợp u lympho
khơng Hodgkin (ULKH) mới được chẩn đốn trên tồn cầu vào năm 2020, chiếm
2,8% các ca ung thư trên toàn thế giới. Nguy cơ mắc u lympho không Hodgkin
(ULKH) theo tuổi là 6,9 ở nam và 3,3 ở nữ, tương ứng với 0,73% và 0,52% nguy cơ
tích lũy suốt đời ở nam và nữ. Tỷ lệ mắc bệnh ở các quốc gia có chỉ số phát triển con
người cao là 7,9/100.000 ở nam và 5,5/100.000 ở nữ. Tương tự, tỷ lệ mắc bệnh ở các
quốc gia có chỉ số phát triển con người thấp/trung bình lần lượt là 4,0/100.000 ở nam
và 2,8/100.000 ở nữ. Ước tính có khoảng 259.793 ca tử vong trên toàn cầu là do
ULKH vào năm 2020, chiếm 2,6% tổng số ca tử vong do ung thư15.
Tại Hoa Kỳ ghi nhận từ 2013-2017, tỉ suất mắc bệnh ULKH là 19,6 trường
hợp/năm/100.000 dân và tỉ suất tử vong là 5,5 trường hợp/năm/100.000 dân. Bệnh
gặp ở nam nhiều hơn nữ, tăng cao ở người lớn tuổi, nhóm tuổi thường gặp nhất của
ULKH là 56-74 tuổi, tuổi trung vị là 67 tuổi15,16.
Tại Việt Nam, thống kê tại TP HCM năm 2009 cho thấy tỉ suất mắc bệnh ở nam
là 4,5/100.000 dân (xếp hạng 8) và ở nữ là 1,9/100.000 dân (xếp hạng 10 trong các
loại ung thư)17. Theo tác giả Phạm Xuân Dũng ULKH thường gặp ở nam nhiều hơn
nữ và tuổi trung bình là 50 tuổi12.

1.1.3 Ngun nhân
Khơng có ngun nhân rõ ràng gây bệnh ULKH. Có một số yếu tố làm gia tăng
nguy cơ mắc bệnh được ghi nhận như sau13,16,18:
-

Suy giảm miễn dịch: Bệnh lý suy giảm miễn dịch bẩm sinh như WiskottAldrich, rối loạn tăng sinh dòng lympho - liên kết NST X; bệnh lý suy giảm
miễn dịch mắc phải như AIDS, dùng thuốc ức chế miễn dịch.

-


Bệnh lý tự miễn: Hội chứng Sjogren, viêm giáp Hashimoto, viêm khớp dạng
thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, viêm đại tràng.

.


.

5

-

Tác nhân nhiễm trùng: Epstein-Barr Virus, Human T-lymphotropic virus type
1, Herpes Virus, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, virus viêm gan B,
viêm gan C.

-

Tác nhân vật lý và hóa học: thuốc hóa trị, thuốc diệt côn trùng phosphate hữu
cơ, clo hữu cơ (dichlordiphenyltrichloroethane, polychlorinated biphenyls,
chlordane), benzene, xylene, toluene, trichloroethylene, thuốc nhuộm tóc, hút
thuốc lá, xạ trị.

1.1.4 Chẩn đoán
Để chẩn đoán ULKH cần phối hợp lâm sàng với cận lâm sàng, trong đó tiêu chuẩn
vàng là xét nghiệm giải phẫu bệnh (GPB) với hóa mơ miễn dịch (HMMD).
Dấu hiệu lâm sàng thường gặp nhất là nổi hạch, gặp ở 2/3 trường hợp. Triệu chứng
B hiện diện trong khoảng 25% trường hợp, gồm: Sốt cao hơn 38oC, đổ mồ hôi ban
đêm, sụt cân không giải thích được > 10% trọng lượng trong 6 tháng18. Những triệu
chứng khác tùy thuộc vị trí và sự lan rộng của bệnh. Hạch có thể phát triển nhanh

hoặc chậm tùy vào nhóm u lymphom độ ác cao hay thấp17. Có thể gặp hạch có đường
kính ≥ 7,5 cm, cịn gọi là khối u “bulky”19. Khi tiếp cận một trường hợp hạch to, cần
khám đầy đủ, loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng và viêm nhiễm, tiếp theo cần loại trừ
ung thư khác di căn hạch. Hạch to có thể chèn ép các cấu trúc lân cận gây khó thở,
nghẹt mũi, nuốt vướng, ù tai, nuốt nghẹn, bán tắc - tắc ruột, đau, yếu liệt...
Nếu nghi ngờ u lympho thì bước tiếp theo là sinh thiết hạch. Cần sinh thiết trọn
hạch để có thể đánh giá đầy đủ và có hệ thống. Chẩn đốn giải phẫu bệnh (GPB) với
hóa mơ miễn dịch (HMMD) thích hợp và phân loại chính xác rất quan trọng. Hạch
ác tính có hình ảnh xóa cấu trúc mơ hạch với nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD)
bằng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu. Các dấu ấn tế bào B: CD19, CD20, CD21,
CD22 và CD79a; tế bào T: CD2, CD3, CD4, CD7 và CD8; tế bào NK: CD16, 56 và
CD57. Tương tự với xét nghiệm tế bào dòng chảy có giá trị phát hiện quần thể tế bào
lympho bất thường trong một hỗn hợp tế bào.
Các xét nghiệm di truyền tế bào và sinh học phân tử có giá trị tiên lượng, giúp phân
nhóm nguy cơ để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp.

.


.

6

1.1.5 Phân loại
Có nhiều phân loại u lymphom được đề xuất:
-

1996 Rappaport: dựa trên hình thái tế bào và mơ học đi kèm với sự biệt hóa và
lan tỏa trong hạch. Phân loại này bị bác bỏ từ 1970 khi xác định được vai trò
của tế bào B và tế bào T.


-

1974 Kiel, Lukes và Collins: các hệ thống phân loại mới hơn khi phân biệt
được các dòng tế bào B, tế bào T và NK dựa vào kháng nguyên bề mặt.

-

1982 Working Formulation: mang ý nghĩa thống nhất phân loại giúp hướng
dẫn điều trị trong giai đoạn này, tuy nhiên bảng này chỉ dựa trên hình thái học.

-

1994 Revised European American Lymphoma Classification (REAL): dựa
trên hình thái học, miễn dịch học, di truyền học và đặc điểm lâm sàng.

-

1999 World Health Organization/REAL (WHO/REAL): Hội bệnh lý huyết
học của Mỹ và Châu Âu với sự đóng góp của trên 50 chuyên gia huyết học và
ung bướu, dựa trên phân loại REAL đã thống nhất đưa ra bảng phân loại mới
WHO là phân loại chuẩn, được cải tiến nhiều lần và áp dụng cho tới ngày nay.
Bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 201614

U lympho tế bào B trưởng thành
Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho/u lympho tế bào nhỏ
Tăng sinh lympho đơn dòng tế bào B
Bệnh bạch cầu tiền lympho B (B-cell prolymphocytic leukemia)
U lympho vùng rìa thể lách
Bệnh bạch cầu dịng tế bào tóc

Bệnh bạch cầu/u lympho không Hodgkin lách, không xếp lọai
- U lympho không Hodgkin lan tỏa tế bào nhỏ dòng B vùng tủy đỏ lách
- Bệnh bạch cầu tế bào tóc và các biến thể

.


.

7

U lympho dạng tương bào – lympho bào
- Bệnh Waldenstrom
- Bệnh tăng gamma đơn dịng có ý nghĩa khơng xác định (MGUS), IgM
- Bệnh chuỗi nặng μ/γ/α
- Bệnh tăng gamma đơn dịng có ý nghĩa khơng xác định (MGUS), IgG/A
U tủy tương bào
U tương bào đơn độc ở xương
U tương bào ngồi xương
Bệnh lắng đọng immunoglobulin đơn dịng
U lympho tế bào vùng rìa ngồi hạch vùng mơ lympho dưới niêm mạc (MALT)
U lympho vùng rìa tại hạch
- U lympho vùng rìa tại hạch trẻ em
U lympho dạng nang
- U lympho dạng nang in situ
- U lympho dạng nang loại tá tràng
U lympho dạng nang loại trẻ em
U lympho tế bào B lớn với tái sắp xếp IF4
U lympho trung tâm nang ở da nguyên phát
U lympho tế bào vỏ

- U lympho tế bào vỏ in situ
U lympho lan tỏa tế bào B lớn, loại NOS
- Loại tế bào B trung tâm mầm
- Loại tế bào B hoạt hóa ngoại biên
U lympho tế bào B lớn giàu mô bào/tế bào T

.


.

8

DLBCL thần kinh trung ương nguyên phát
DLBCL ở da nguyên phát, loại chân
DLBCL có nhiễm EBV, loại NOS
Loét da niêm có nhiễm EBV
DLBCL liên quan đến viêm mạn tính
U hạt dạng u lympho
U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát
U lympho tế bào B lớn nội mạch
U lympho tế bào B lớn ALK+
U lympho nguyên tương bào
U lympho gây tràn dịch nguyên phát
DLBCL có nhiễm HHV8+, loại NOS
U lympho Burkitt
U lympho giống Burkitt có bất thường 11q
U lympho độ ác cao với tái sắp xếp MYC và BCL2 và/hoặc BCL6
U lympho độ ác cao, loại NOS
U lympho tế bào B, không phân loại

U lympho tế bào T và NK trưởng thành
Bệnh bạch cầu tiền lympho T
Bệnh bạch cầu tế bào lympho có hạt lớn
- Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tế bào NK
Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanh
Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ ở trẻ em
Hydroa vacciniforme–like lymphoproliferative disorder

.


.

9

U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn
U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, týp mũi
U lympho tế bào T liên quan bệnh đường ruột
Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma
- Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T lành tính của đường tiêu hóa
U lympho tế bào T ở gan, lách
U lympho tế bào T giống viêm mô mỡ dưới da
Bệnh nấm Mycosis fungoides
Hội chứng Sézary
Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T CD30+ ở da nguyên phát
- Lymphomatoid papulosis
- U lympho tế bào lớn khơng biệt hóa ở da nguyên phát
U lympho tế bào lớn tế bào T ở da nguyên phát
- Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell
lymphoma

- Primary cutaneous acral CD8+T-cell lymphoma
- Primary cutaneous CD4+small/medium T-cell lymphoproliferative disorder
U lympho tế bào T ngoại biên, loại NOS
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
- U lympho tế bào T dạng nang
- Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype
U lympho tế bào lớn khơng biệt hóa, ALK+
U lympho tế bào lớn khơng biệt hóa, ALK−
U lympho tế bào lớn khơng biệt hóa liên quan cấy ghép vú

.


.

10

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN
Định nghĩa
U lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là một loại ULKH tế bào B, bao gồm một
nhóm không đồng nhất các khối u độ ác cao của các tế bào B lớn biến đổi gây ra xóa
bỏ lan tỏa cấu trúc hạch bạch huyết bình thường. U lympho lan tỏa tế bào B lớn
(DLBCL) có thể là u lympho độ ác cao ngay từ đầu hoặc là u phát triển từ một u
lympho độ ác thấp như như u lympho tế bào lympho nhỏ (còn gọi là chuyển dạng
Richter), u lympho nang và u lympho vùng rìa. Những trường hợp bắt nguồn từ các
khối u ác tính huyết học trước đó thường diễn tiến nhanh hơn và tiên lượng xấu20. i

Dịch tễ học
1.2.2.1. Xuất độ
U lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là loại ung thư hạch phổ biến nhất và

chiếm khoảng 25% tổng số ULKH ở các nước phát triển14.
1.2.2.2. Chủng tộc
Ở Hoa Kỳ và Anh, tỉ lệ mắc bệnh DLBCL là khoảng 7 trường hợp trên 100.000
người mỗi năm21. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau tùy theo sắc tộc, với người Mỹ da trắng
có tỷ lệ cao hơn người da đen, người châu Á và người da đỏ Mỹ hoặc Alaska, theo
thứ tự tỉ lệ mắc bệnh giảm dần22.
1.2.2.3. Giới tính
Nam giới chiếm ưu thế với tỉ số nam: nữ là 1,19:115.
1.2.2.4. Tuổi
Tỉ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, độ tuổi trung bình là 64 tuổi16.
1.2.2.5. Yếu tố khác
Các chất hóa học như thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, tác nhân alkyl hóa, tia xạ được
coi là yếu tố nguy cơ. Người ta đã tìm thấy mối liên quan giữa DLBCL và các rối
loạn thiếu hụt miễn dịch di truyền như hội chứng Wiskott-Aldrich, một vài suy giảm

.


.

11

miễn dịch B, suy giảm miễn dịch nặng kết hợp. Người bệnh suy giảm miễn dịch mắc
phải như AIDS, bệnh tự miễn hoặc bệnh thấp khớp có tỷ lệ mắc DLBCL cao hơn23.

Cơ chế bệnh sinh

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ về sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào lympho B bình thường
và những biến đổi phân tử có thể dẫn đến cơ chế bệnh sinh của DLBCL24
DLBCL bao gồm các tế bào B lớn lan tỏa phát sinh từ các tế bào B trưởng thành ở

các giai đoạn biệt hóa khác nhau. Sự phát triển bình thường của tế bào B diễn ra trong
tủy xương và dẫn đến sự biến đổi tế bào B tiền thân thành tế bào B trưởng thành. Tế
bào B trưởng thành trải qua quá trình tái sắp xếp gen immunoglobulin VDJ và biểu
hiện một kháng thể IgM hoàn chỉnh trên bề mặt tế bào. Sau khi giải phóng khỏi tủy
xương, các tế bào B ngây thơ tiếp xúc với kháng nguyên trong vùng liên nang của
các mô lympho thứ cấp. Phần lớn các tế bào này sau đó di chuyển vào trung tâm
mầm. Tế bào B trưởng thành đã tiếp xúc với kháng nguyên tăng sinh ở trung tâm của
nang sơ cấp. Các nguyên tâm bào trưởng thành thành các tâm bào khi chúng di chuyển
vào vùng sáng của trung tâm mầm. Ở trung tâm mầm, tế bào B trải qua quá trình tái
tổ hợp chuyển đổi lớp (class-switch recombination) và siêu đột biến (somatic
hypermutation). Nguyên tâm bào được cho là nguyên nhân gây ra DLBCL trung tâm
mầm (TTM). Sau khi di chuyển qua trung tâm mầm (TTM), tế bào B có thể trở thành

.