.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HUỲNH MỸ DUYÊN

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA DARATUMUMAB
SO VỚI PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB/DEXAMETHASONE
TRONG ĐIỀU TRỊ ĐA U TUỶ XƯƠNG THEO QUAN ĐIỂM
CƠ QUAN CHI TRẢ BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

BỘ GIÁOĐẠI
DỤC
VÀ ĐÀO

TẠOTHÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ
HỌC
Y DƯỢC

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN HUỲNH MỸ DUYÊN

NGUYỄN HUỲNH MỸ DUYÊN

PHÂNTÍCH
TÍCH CHI
CHI PHÍ
PHÍ –– HIỆU
PHÂN
HIỆUQUẢ
QUẢCỦA
CỦADARATUMUMAB
DARATUMUMAB
SO VỚI PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB/DEXAMETHASONE

SO VỚI PHÁC ĐỒ CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ

TRONG ĐIỀU TRỊ ĐA U TUỶ XƯƠNG THEO QUAN ĐIỂM

ĐA U TUỶ XƯƠNG THEO QUAN ĐIỂM

CƠ QUAN CHI TRẢ BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM

CƠ QUAN CHI TRẢ BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM


CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC
CHUYÊN NGÀNH:
CHỨC
QUẢN LÝ DƯỢC
MÃTỔ
SỐ:
8720412
MÃ SỐ: 8720412
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN THỊ THU THỦY
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN THỊ THU THUỶ
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan luận văn: “Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với
phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương theo quan điểm cơ
quan chi trả bảo hiểm y tế Việt Nam” là cơng trình nghiên cứu của tơi và chưa từng
được cơng bố trước đây. Kết quả trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan,
và không sao chép của bất cứ cơng trình nghiên cứu nào.

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày


tháng

Người cam đoan

Nguyễn Huỳnh Mỹ Duyên

.

năm 2022


.

Luận văn Thạc sĩ - Khoá 2020 – 2022
Chuyên ngành Tổ chức Quản lý dược

PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA DARATUMUMAB
SO VỚI PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB/DEXAMETHASONE
TRONG ĐIỀU TRỊ ĐA U TUỶ XƯƠNG THEO QUAN ĐIỂM
CƠ QUAN CHI TRẢ BẢO HIỂM Y TẾ VIỆT NAM
Nguyễn Huỳnh Mỹ Duyên
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thuỷ
Mở đầu: Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh ác tính dịng lympho đặc
trưng bởi sự tích lũy các tương bào (tế bào dịng plasmo) trong tủy xương, sự có mặt
của globulin đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các
cơ quan. Liệu pháp miễn dịch được xem là một bước tiến lớn trong điều trị ĐUTX
với hiệu quả đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng, trong đó phải kể
đến daratumumab. Daratumumab (dưới tên biệt dược là Darzalex) được Cục Quản lý
Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) phê duyệt

vào năm 2015 trong điều trị bệnh đa u tuỷ xương (ĐUTX). Trên thế giới đã có nhiều
nghiên cứu phân tích chi phí –hiệu quả của daratumumab được thực hiện. Tuy nhiên,
hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào về tính chi phí – hiệu quả của
daratumumab. Vì vậy, đề tài tiến hành thực hiện nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu
quả của daratumumab so với phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u
tuỷ xương theo quan điểm cơ quan chi trả bảo hiểm y tế Việt Nam nhằm tào cơ sở
khoa học trong lựa chọn thuốc điều trị trong lâm sàng.
Đối tượng: Chi phí – hiệu quả của daratumumab so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương được thể hiện thông qua chỉ
số gia tăng chi phí – hiệu quả ICER (Incremental cost – effectiveness ratio).

.


.

Phương pháp: Mơ hình hóa bằng mơ hình Markov gồm 3 trạng thái là ổn định, tiến
triển và tử vong mơ phỏng tồn thời gian sống của người bệnh với các thơng số đầu
vào (tần số chuyển, chi phí và hiệu quả) được đánh giá dựa trên thử nghiệm lâm sàng
CASTOR, tổng quan y văn, tham vấn ý kiến chuyên gia. Đề tài thực hiện trên quan
điểm của cơ quan BHYT nên chỉ đánh giá chi phí trực tiếp y tế bao gồm: chi phí
thuốc, chi phí quản lý bệnh, chi phí biến cố bất lợi. Tỉ lệ chiết khấu 3% được sử dụng
cho chi phí và hiệu quả. Mức độ khơng chắc chắn của mơ hình được đánh giá dựa
trên độ nhạy 1 chiều và độ nhạy xác suất.
Kết quả: Phác đồ daratumumab làm tăng 2,27 QALYs, đồng thời làm tăng
chi phí hơn 7.039.045.788 VND so với phác đồ bortezomib/dexamethasone. Vì vậy
chỉ số ICER đạt giá trị 3.101.341.306 VND/QALY. Giá trị này cao hơn ngưỡng chi
trả tại Việt Nam (ước tính theo 3 lần GDP) do đó phác đồ daratumumab khơng đạt
chi phí hiệu quả so với phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ
xương. Yếu tố tỉ lệ chiết khấu và chi phí thuốc daratumumab ảnh hưởng nhiều nhất

đến chỉ số ICER. Phân tích độ nhạy xác suất cho thấy hầu hết trường hợp dự phòng
bằng emicizumab khơng đạt chi phí – hiệu quả ở ngưỡng chi trả nhỏ nhất và lớn nhất.
Kết luận: Phác đồ daratumumab khơng đạt chi phí – hiệu quả so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương.
Từ khóa: daratumumab, bortezomib/dexamethasone, đa u tuỷ xương, chi phí – hiệu
quả.

.


.

Specialized Pharmacist of Master thesis – Academy course 2020
– 2022
Speciality: Pharmaceutical Organization and Administration
COST - EFFECTIVENESS ANALYSIS OF DARATUMUMAB
COMPARED TO BORTEZOMIB/DEXAMETHASONE IN
THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA FROM
HEALTHCARE INSURANCE’S PERSPECTIVE IN
VIETNAM
Nguyễn Huỳnh Mỹ Duyên
Supervisor: Associate Professor Ph. D. Nguyễn Thị Thu Thuỷ
Background and objectives: Multiple myeloma (DUTX, Kahler) is a lymphoid
malignancy characterized by the accumulation of plasma cells (plasmo-clonal cells)
in the bone marrow, the presence of monoclonal globulins in serum and/or in water.
Urinary damage to organs. Immunotherapy is considered a major step forward in the
treatment of UC with proven efficacy in many clinical studies, including
daratumumab. Daratumumab (under the brand name Darzalex) was approved in 2015
by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of multiple myeloma
(MS). In the world, there have been many cost-effectiveness analysis studies of

daratumumab conducted. However, at present, in Vietnam, there is no research on
the cost-effectiveness of daratumumab. Therefore, the study conducted a costeffectiveness analysis study of daratumumab compared with the regimen
bortezomib/dexamethasone in the treatment of multiple myeloma from the point of
view of the Vietnamese health insurance paying agency in order to build muscle.
scientific basis for drug selection in clinical practice.
Subjects:

Cost-effectiveness

of

daratumumab

compared

with

bortezomib/dexamethasone in patients with multiple myleoma as shown by the costeffectiveness increase index ICER (Incremental cost-effectiveness ratio).

.


.

Methods: The modeling method has been used with the Markov model with 3 states,
simulating the entire lifetime of patients of treatment with input parameters (transfer
frequency, cost, and effectiveness) was evaluated based on the CASTOR clinical
trial, literature review, expert consultation. From the health insurance agency's
perspective, direct medical costs were assessed with drug costs, disease management
costs, adverse event costs, and joint surgery costs. A 3% discount rate is used for cost

and efficiency. The model uncertainty is evaluated based on 1-way sensitivity and
probabilistic sensitivity.
Results: daratumumab increased concomitant 2,27 QALYs (21.07 and 15.16 years,
respectively)

costs

more

than

7.039.045.788

VND

compared

to

the

bortezomib/dexamethasone. Therefore, the ICER index reached the value of
3.101.341.306 VND/QALY. This value is higher than the payment threshold in
Vietnam (estimated at 3 times GDP). The factors of discount rate and quality of life
coefficient have the most influence on the ICER index. Probabilistic sensitivity
analysis showed that most of the cases of daratumumab were not cost-effective at the
minimum and maximum coverage thresholds.
Conclusion: daratumumab regimen is not cost-effective compared with
bortezomib/dexamethasone in patients with multiple myeloma.
Keywords: daratumumab, bortezomib/dexamethasone, multiple myeloma, cost –

effectiveness.

.


.

i

MỤC LỤC
MỤC LỤC .................................................................................................................. i
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT .......................................................... iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................3
1.1. Tổng quan về bệnh đa u tuỷ xương......................................................................3
1.2. Tổng quan về daratumumab...............................................................................10
1.3. Tổng quan về phân tích chi phí – hiệu quả ........................................................14
1.4. Tổng quan nghiên cứu liên quan đến đề tài .......................................................22
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................29
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................29
2.3. Thống kê và xử lý số liệu ...................................................................................42
2.4. Y đức ..................................................................................................................43
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................44
3.1. Xây dựng mơ hình phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương ............................44

.



.

ii

3.2. Kết quả phân tích các thơng số của mơ hình .....................................................59
3.3. Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương và phân tích độ
khơng chắc chắn của mơ hình xây dựng ........................................................70
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN........................................................................................78
4.1. Xây dựng mơ hình phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương ............................78
4.2. Phân tích các thơng số đầu vào của mơ hình .....................................................82
4.3. Phân tích các chỉ số chi phí hiệu quả của daratumumab so với phác đồ chuẩn
trong điều trị đa u tuỷ xương .........................................................................83
4.4. Ưu và nhược điểm của đề tài .............................................................................84
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHI ..................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................88
PHỤ LỤC 1 ..............................................................................................................95

.


.

iii

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt


Tiếng Anh

Tiếng Việt

BHYT

Bảo hiểm y tế

BYT

Bộ y tế

CBA

Cost – benefit analysis

Phân tích chi phí - lợi ích

CEA

Cost – effectiveness analysis

Phân tích chi phí - hiệu quả

CMA

Cost – minimizations analysis

Phân tích tối thiểu hóa chi phí


CP

Chi phí

CPTT

Chi phí trực tiếp

CPGT

Chi phí gián tiếp

CUA

Cost – utility analysis

ĐUTX

Phân tích chi phí - hiệu lực
Đa u tuỷ xương

FDA

Food and Drug Administration

Cơ quan Quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ

ICER


Incremental Cost –
Effectiveness Ratio

Chỉ số gia tăng
chi phí – hiệu quả

LYG

Life – years gained

Số năm sống đạt được

Mab

Monoclonal antibody

Kháng thể đơn dòng

QALY

Quality – adjusted life
– years gained

Số năm sống được điều chỉnh
bởi chất lượng sống

WHO

World Health Organization


Tổ chức y tế thế giới

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng phân nhóm bệnh đa u tủy xương theo hệ thống phân loại Durie ..... 6
Bảng 1.2. Phân loại đa u tuỷ xương theo Hệ thống phân loại Quốc tế ISS ............... 8
Bảng 1.3. Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn................................................. 23
Bảng 1.4. Tổng hợp các kết quả nghiên cứu lựa chọn ............................................. 25
Bảng 2.1. Câu hỏi nghiên cứu theo tiêu chí PICOS................................................. 30
Bảng 2.2. Mơ hình sơ bộ .......................................................................................... 32
Bảng 2.3. Bảng tiêu chí lựa chọn và tiêu chí ngoại trừ ............................................ 33
Bảng 2.4. Nội dung tham vấn chuyên gia lâm sàng ................................................ 33
Bảng 2.5. Các thơng số của mơ hình ....................................................................... 35
Bảng 2.6. Các thơng số thống kê của mơ hình ........................................................ 37
Bảng 3.1. Kết quả đánh gía các chất lượng nghiên cứu........................................... 45
Bảng 3.2. Đặc điểm mơ hình của các nghiên cứu được lựa chọn ............................ 47
Bảng 3.3. Đặc điểm của mô hình sơ bộ ................................................................... 50
Bảng 3.4. Tổng hợp tham vấn ý kiến chun gia về mơ hình sơ bộ ........................ 54
Bảng 3.5. Thông số đầu vào và đầu ra của mơ hình hồn thiện .............................. 57
Bảng 3.6. Đặc điểm dân số đưa vào mơ hình .......................................................... 59
Bảng 3.7. Hệ số chất lượng sống ............................................................................. 60

.



.

v

Bảng 3.8. Phác đồ điều trị đa u tuỷ xương ............................................................... 62
Bảng 3.9. Chi phí tính tốn cho mỗi lần sử dụng của các thuốc (tính trên mỗi người
bệnh với cân nặng trung bình 54,88 kg và diện tích bề mặt trung bình 1,55 m2) .... 63
Bảng 3.10. Chi phí một chu kỳ điều trị của các phác đồ (tính trên mỗi người bệnh
với cân nặng trung bình 54,88 kg và diện tích bề mặt trung bình 1,55 m2) ............. 64
Bảng 3.11. Thời gian tiêm truyền tĩnh mạch của các thuốc trong phác đồ điều trị . 66
Bảng 3.12. Chi phí ngày giường các thuốc điều trị ................................................. 66
Bảng 3.13. Bảng chi phí quản lý bệnh ..................................................................... 67
Bảng 3.14. Chi phí biến cố bất lợi ........................................................................... 69
Bảng 3.15. Kết quả chi phí điều trị trung bình mỗi người bệnh trên toàn thời gian 70
Bảng 3.16. Kết quả gia tăng chỉ số chất lượng sống ................................................ 74
Bảng 3.17. Giá trị gia tăng cho 1 năm chất lượng sống đạt được ............................ 75

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Bệnh học của ĐUTX được mơ tả bởi hai quá trình tuần tự ....................... 4
Hình 1.2. Thuốc mới trong điều trị đa u tủy xương ................................................. 11
Hình 1.3. Mơ hình cây quyết định ........................................................................... 19

Hình 1.4. Mơ hình Markov ...................................................................................... 20
Hình 2.1. Trình tự các bước xây dựng mơ hình ....................................................... 30
Hình 2.2. Mơ hình biểu đồ Tornado ........................................................................ 41
Hình 2.3. Biểu đồ phân tích độ nhạy xác suất ......................................................... 42
Hình 3.1. Sơ đồ lựa chọn nghiên cứu PRISMA....................................................... 44
Hình 3.2. Mơ hình Markov dựa trên kết quả tổng hợp trong tất cả các nghiên cứu
được lựa chọn........................................................................................................... 50
Hình 3.3. Cấu trúc mơ hình sơ bộ ........................................................................... 52
Hình 3.4. Mơ hình phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị ĐUTX được thiết lập trên phần mềm
Microsoft Excel........................................................................................................ 59
Hình 3.5. Chi phí điều trị theo năm tính trên mỗi người bệnh của phác đồ chứa
daratumumab ........................................................................................................... 71
Hình 3.6. Chi phí điều trị theo năm tính trên mỗi người bệnh của phác đồ
bortezomib/dexamethasone daratumumab .............................................................. 71

.


.

vii

Hình 3.7. Chi phí điều trị tích luỹ trên tồn thời gian sống của người bệnh phác đồ
daratumumab ........................................................................................................... 73
Hình 3.8. Chi phí điều trị tích luỹ trên tồn thời gian sống của người bệnh phác đồ
bortezomib/dexamethasone ..................................................................................... 73
Hình 3.9. Biểu đồ Tornado ...................................................................................... 76
Hình 3.10. Mặt phẳng phân tán chỉ số ICER ........................................................... 77


.


.

1

MỞ ĐẦU
Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh ung thư huyết học phổ biến thứ hai trên toàn
thế giới với độ tuổi chẩn đốn trung bình 65–70 tuổi 1. Từ một căn bệnh không thể
điều trị được, hiện nay với sự phát triển của các phương pháp điều trị mới, tuổi thọ
của người mắc bệnh ĐUTX đã tăng lên đáng kể 2. ĐUTX được đặc trưng bởi sự tăng
sinh vô tính của các tế bào huyết tương tạo ra globulin miễn dịch đơn dòng 3. Sự tăng
sinh của các tế bào này trong tủy xương gây ra tổn thương xương, một dấu hiệu đặc
trưng của bệnh ĐUTX, có tới 95% bệnh nhân phát triển tổn thương xương do tiêu
xương trong suốt giai đoạn bệnh 4. ĐUTX còn được đặc trưng bởi thiếu máu, rối loạn
chức năng thận và miễn dịch. Những biến chứng này có thể làm giảm nghiêm trọng
chất lượng cuộc sống và tuổi thọ của bệnh nhân ĐUTX 5.
Theo báo cáo của tổ chức Nghiên cứu ung thư quốc tế GLOBOCAN, năm
2020 có 176.404 trường hợp mới mắc ĐUTX chiếm 0,91% bệnh lý ung thư nói chung
và có 117.077 trường hợp tử vong trên toàn thế giới 6. Riêng tại Việt Nam, cũng trong
năm 2020, có 550 bệnh nhân mới mắc ĐUTX và 471 trường hợp tử vong 7.
Mặc dù ĐUTX chỉ chiếm một tỷ lệ tương đối nhỏ trong tất cả các loại ung thư,
nhưng chi phí liên quan đến việc quản lý bệnh khá cao 8. Sự ra đời của các liệu pháp
miễn dịch đã tạo ra các lựa chọn mới quan trọng trong điều trị ung thư nói chung và
góp phần vào sự phát triển của các phương pháp điều trị bệnh lý ĐUTX nói riêng. Đi
kèm với hiệu quả, chi phí điều trị của các liệu pháp mới thường có giá thành cao.
Tháng 11 năm 2015, Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (U.S. Food and
Drug Administration - FDA) đã cấp phép lưu hành đối với hoạt chất daratumumab
cho điều trị đa u tuỷ xương 9. Tại Việt Nam, daratumumab được cấp giấy phép và đưa

vào sử dụng từ năm 2019 10. Daratumumab giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian
sống không bệnh tiến triển của bệnh nhân ĐUTX trên cả 2 nhóm đối tượng có nguy
cơ cao và nguy cơ chuẩn về mặt di truyền tế bào (cytogenetic) 11. Hiệu quả của
daratumumab trên lâm sàng đã được minh chứng qua nhiều nghiên cứu lâm sàng trên
thế giới 12. Tuy nhiên chi phí cho một liệu trình điều trị daratumumab rất cao so với

.


.

2

thu nhập bình quân của người dân Việt Nam dẫn đến hạn chế trong việc chỉ định điều
trị daratumumab trên lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả của
daratumumab đã được thực hiện tại một số quốc gia như Mỹ, Trung Quốc

13, 14, 15

nhưng ở Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào tương tự. Chính vì vậy,
đề tài “Phân tích chi phí – hiệu quả daratumumab so với các phác đồ chuẩn trong
điều trị đa u tuỷ xương theo quan điểm cơ quan chi trả bảo hiểm y tế Việt Nam”
được thực hiện nhằm tạo cơ sở lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu nhất cho người bệnh
và từ đó có thể đề xuất các chính sách y tế để giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh,
xã hội và cho ngân sách y tế. Đề tài được tiến hành với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu tổng quát:
Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương theo quan điểm cơ quan chi
trả bảo hiểm y tế Việt Nam.
Mục tiêu cụ thể:

1. Xây dựng mơ hình phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác
đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương.
2. Phân tích các thơng số của mơ hình xây dựng.
3. Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác đồ
bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương và độ khơng chắc chắn
của mơ hình xây dựng.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Tổng quan về bệnh đa u tuỷ xương

1.1.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh
Theo thống kê của Tổ chức Nghiên cứu ung thư quốc tế GLOBOCAN năm
2020 ước tính có khoảng 19,3 triệu ca ung thư mới mắc và 10 triệu ca tử vong do ung
thư. Trong đó, có 176.404 bệnh nhân mới mắc (0,91%) và 117.077 trường hợp tử
vong do ĐUTX (1,2%) 6. Tại Việt Nam, cũng trong năm 2020 có 550 bệnh nhân mới
mắc ĐUTX và số bệnh nhân tử vong do căn bệnh này là 471 bệnh nhân 7.
Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc, tỷ lệ người da đen cao gấp 2-3 lần so với
người da trắng, nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn với tỷ lệ nam/nữ 1,44:1 2, 16, 17.
Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người cao tuổi với độ tuổi trung bình ở nam
giới là 69 tuổi và nữ giới là 71 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh dưới 40 tuổi nhỏ hơn 5 % 16. Người
bệnh với chẩn đốn ĐUTX khơng được điều trị có thời gian sống thêm khoảng 6

tháng 19.
1.1.2. Sinh bệnh học của đa u tuỷ xương
Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của
tế bào ác tính có nguồn gốc tủy xương. Hiện nay giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất
là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng gammaglobumin đơn dòng khơng điển hình
(Monoclonal gammopathy of undetermined significance - MGUS) 20.
Bệnh ĐUTX tiến triển qua 2 quá trình tuần tự bắt đầu với khởi phát MGUS và
sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX. Các tế bào tương bào phát triển bất thường dẫn
đến MGUS, trong quá trình diễn tiến của bệnh có phát sinh các bất thường di truyền
mới đi kèm với thay đổi môi trường tủy xương ở cấp độ vi mơ, điều này dẫn đến tình
trạng MGUS tiến triển thành ĐUTX 21. Chi tiết về mặt bệnh học của quá trình hình
thành ĐUTX được trình bày qua hình 1.1.
Nguy cơ phát triển của bệnh ĐUTX tăng lên cùng với khối lượng cơ thể 22.
Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh, liều xạ càng cao và thời gian tiếp

.


.

4

xúc càng lâu làm tăng tần số mắc bệnh 23, các yếu tố như rượu và thuốc lá có mối liên
hệ khơng chặt chẽ tới bệnh ĐUTX.

Hình 1.1. Bệnh học của ĐUTX được mơ tả bởi hai q trình tuần tự
1.1.3. Tổn thương cơ quan đích do đa u tuỷ xương
Tổn thương xương
Tổn thương xương là đặc trưng của bệnh do sự mất cân bằng hoạt động giữa
các tế bào tạo xương và tế bào tiêu xương, các tế bào tương bào ác tính ức chế sản

xuất các cytokine và giảm sản xuất Osteoprotegerin dẫn đến giảm hoạt động của tế
bào tạo xương đồng thời gia tăng hình thành và thúc đẩy hoạt động của các tế bào
tiêu xương 24.
Yếu tố NF Kappa điều chỉnh hoạt động và làm tăng hoạt tính tế bào tiêu xương
bởi sự gia tăng RANKL kèm theo giảm mức độ thụ thể decoy, osteoprotegerin. Một
số cytokine như IL-1, IL-3, IL-5, và IL-6, TNFα, TNFβ góp phần làm tăng tạo tế bào
tiêu xương và ức chế hoạt động tạo xương. Tín hiệu điều chỉnh tăng biểu hiện
RANKL từ tiền tế bào tiêu xương dẫn đến tăng hoạt động hủy xương và giảm tạo
xương liên quan đến kiểm soát do RANKL 25, 26, 27.

.


.

5

Đau xương
Đau xương là triệu chứng lâm sàng rất phổ biến của bệnh, tỷ lệ người bệnh
đau xương tại thời điểm chẩn đoán lên đến hơn 70% ở hầu hết các nghiên cứu. Ngoài
bản chất tiêu hủy xương gây đau và làm tăng nguy cơ gãy xương, bệnh ĐUTX còn
gây tổn thương hoặc đau dây thần kinh do khối u chèn ép và xâm lấn, các khối u
tương bào còn có thể gây chèn ép tủy sống, gây đau lưng và yếu cơ. Ngồi ra cơ chế
đau xương cịn có do bệnh lý này thúc đẩy quá trình tăng sản xuất các interleukin (ILIβ; TNF β; IL-6) 25.
Tăng calci huyết thanh
Tăng calci là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương do sự hoạt động mạnh
mẽ của tế bào tế bào tiêu xương dưới xuất hiện của một số tác nhân lymphotoxin, IL6, yếu tố tăng trưởng của gan và hoạt hóa thụ thể tế bào B ligand dẫn đến dự ly giải
một lượng lớn calci từ tổ chức tủy xương 27, 28, 29.
Suy thận
Hai nguyên nhân chính gây ra suy thận là việc tăng protein đơn dòng và calci

máu 28. Sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương
tổ chức lọc cầu thận, làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận dẫn đến suy thận 28.
Sự gia tăng calci trong máu làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng calci, giảm lượng
máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn 29, 30.
Giảm các dòng máu ngoại vi
Sự xâm lấn tế bào tương bào ác tính dẫn đến giảm các dịng tế bào máu do phá
hủy vi môi trường tủy xương, chèn ép làm giảm sản xuất các dịng máu bình thường,
thiếu máu còn do tổn thương thận làm giảm sản xuất yếu tố tăng trưởng hồng cầu
(Erythropoietin) 31. Các phác đồ hóa chất gây ức chế tủy xương dẫn đến hiện tượng
giảm các tế bào máu ngoại vi 32. Ngồi ra có thể do hiện tượng pha loãng máu trong
trường hợp protein M tăng cao. Xuất huyết do giảm tiểu cầu thường ít gặp, giảm bạch
cầu và suy giảm miễn dịch dẫn đến nguy cơ nhiễm trùng 33.

.


.

6

Bệnh Amyloidosis và bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ
Lắng đọng amyloidosis và lắng đọng chuỗi nhẹ có thể xảy ra ở các cơ quan
như tim, thận, tiêu hóa, và phế quản phổi,... nguyên nhân gây tử vong thường gặp
nhất là suy tim. Bệnh thường gặp ở những người bệnh suy thận chạy thận chu kỳ do
gây ra suy nhiều cơ quan 34, 35.
Tăng độ nhớt huyết tương
Có 20-40% người bệnh đa u tuỷ xương có tăng độ nhớt huyết tương do sự sản
xuất protein đơn dịng bất thường được tích lũy trong huyết tương và sự gia tăng
chuỗi nhẹ gây nên các triệu chứng lâm sàng 36, 37.
Bệnh trụ thân (Cast neropathy)

Bệnh trụ thận là bệnh của chuỗi nhẹ tự do (Free light chain - FLC) Kappa hoặc
Lambda. Lắng đọng chuỗi nhẹ ở cầu thận là một nguyên nhân gây tổn thương thận
cấp tính ở người bệnh đa u tuỷ xương. Sự kết tủa các chuỗi nhẹ tự do trong ống thận
gây ra tắc nghẽn thận gây tổn thương thận cấp và mạn tính 37.
1.1.4. Chẩn đốn đa u tuỷ xương
Hiện nay có 2 hệ thống phân chia giai đoạn bệnh ĐUTX.
Đa u tủy xương được chia thành ba phân nhóm tiên lượng khác nhau theo Hệ
thống phân đoạn Durie 38.
Bảng 1.1. Bảng phân nhóm bệnh đa u tủy xương theo hệ thống phân loại Durie
Giai

Tiêu chí

Số lượng tế bào

đoạn
I

Tất cả những đặc điểm sau:
•

giá trị hemoglobin > 10 g/dL

•

giá trị calci huyết thanh bình
thường < 12 mg/dL

.


<0,6 x 1012 ơ/mm 2


.

7

•

cấu trúc xương bình thường
hoặc một tổn thương xương đơn
độc chỉ trên X quang

•

tỷ lệ sản xuất thành phần M thấp

•

IgG < 5 g/dL

•

IgA < 3 g/dL

•

thành phần chuỗi nhẹ M ‐ trong
nước tiểu trên điện di < 4 g/24
giờ


II

Một hoặc nhiều đặc điểm sau đây:
•

giá trị hemoglobin ≤ 10g/dL và

≥ 0,6 x 1012 ô/mm 2 và ≤
1,2 x 1012 ơ/mm 2

≥ 8,5g/dL
•

giá trị calci huyết thanh bình
thường ≤ 12mg/dL

•

cấu trúc xương bình thường
hoặc một tổn thương xương đơn
độc chỉ trên X quang

•

Tỷ lệ sản xuất thành phần M

•

IgG ≥ 5 g/dL và ≤ 7 g/dL


•

IgA ≥ 3 g/dL và ≤ 5 g/dL

•

Thành phần chuỗi nhẹ M ‐ trong
nước tiểu trên điện di ≥ 4 g/24
giờ và ≤ 12 g/24h

III

Một hoặc nhiều đặc điểm sau đây:
•

.

giá trị hemoglobin < 8,5 g/dL

> 1,2 x 1012 ô/mm 2


.

8

•

giá trị calci huyết thanh > 12

mg/dL

•

tổn thương xương lytic nâng
cao

•

tỷ lệ sản xuất thành phần M cao

•

IgG > 7 g/dL

•

IgA > 5 g/dL

•

thành phần chuỗi nhẹ M ‐ trong
nước tiểu trên điện di > 12 g/24
giờ

Phân loại đa u tuỷ xương theo Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế
(International Staging System – ISS) 39.
Bảng 1.2. Phân loại đa u tuỷ xương theo Hệ thống phân loại Quốc tế ISS
Giai đoạn


Tiêu chí

I

Beta huyết thanh ‐ 2 microglobulin < 3,5 mg/L cộng với albumin huyết
thanh ≥ 3,5 g/dL

II

Không phải giai đoạn I hoặc III
Có hai khả năng xảy ra ở giai đoạn II: beta-2 microglobulin huyết thanh
< 3,5 mg/L và albumin huyết thanh < 3,5 g/dL; hoặc beta-2
microglobulin huyết thanh 3,5 mg/L đến < 5,5 mg/L bất kể nồng độ
albumin huyết thanh.

III

Beta huyết thanh ‐ 2 microglobulin ≥ 5,5mg/L

Sử dụng hệ thống phân loại các giai đoạn ĐUTX theo Durie trong trường hợp
chức năng thận tương đối bình thường với giá trị creatinin huyết thanh ≤ 2,0 mg/dL
và phân loại giai đoạn theo ISS khi chức năng thận bất thường với giá trị creatinin
huyết thanh > 2,0 mg/dL 39.

.


.

9


1.1.5. Điều trị
Liệu pháp điều trị ung thư là một thuật ngữ chung bao gồm các phương thức
khác nhau như hóa trị liệu, một phương thức điều trị truyền thống, cũng như các kỹ
thuật mới hơn bao gồm thuốc nội tiết tố và liệu pháp miễn dịch. Tùy thuộc vào các
tiêu chí lâm sàng khác nhau, các phương thức có thể được kết hợp để tạo ra một
chương trình điều trị thích hợp. Hóa trị với liều cao chứa các loại thuốc gây độc tế
bào, bên cạnh tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư phương pháp hoá trị cũng tiêu huỷ
các tế bào bình thường bao gồm cả những tế bào tủy xương. Vì vậy, sau bước sử dụng
hoá trị liệu thường phải tiến hành cấy ghép tế bào gốc để xây dựng lại tủy xương.
Ngồi ra hố trị liệu cũng gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng khác 40, 41.
Việc điều trị những người bị ĐUTX mới được chẩn đoán phụ thuộc vào giai
đoạn, các triệu chứng của bệnh, kết quả xét nghiệm máu, xét nghiệm tủy xương, tình
trạng sức khỏe tổng quát và mong muốn cá nhân của người bị bệnh. Với một mức độ
thể lực tốt, cá nhân đủ điều kiện sẽ được điều trị tích cực bằng hóa trị liệu liều cao,
sau đó là cấy ghép tế bào gốc 42.
Những người bị ĐUTX mới được chẩn đốn khơng đủ điều kiện để cấy ghép,
do các vấn đề sức khỏe hoặc tình trạng hoạt động kém, được điều trị bằng cách kết
hợp hai, ba hoặc nhiều loại thuốc. Liệu pháp bước 1 được khuyến nghị là thalidomide,
một loại thuốc điều hòa miễn dịch, kết hợp với tác nhân alkyl hóa, chẳng hạn như
melphalan hoặc cyclophosphamide, và corticosteroid, chẳng hạn như prednisolone
hoặc dexamethasone 43.
Nếu có chống chỉ định với thalidomide, cá nhân có thể sử dụng bortezomib
thay thế 44. Sự kết hợp của bortezomib, melphalan và prednisone cho thấy trung vị
thời gian sống cịn tồn bộ (median overall survival) là 53,1 tháng và trung vị thời
gian sống không bệnh tiến triển là 17,3 tháng 45.
Sự kết hợp của bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone có trung vị
thời gian sống cịn tồn bộ là 41,4 tháng và trung vị thời gian sống không bệnh tiến

.



.

10

triển là 16,7 tháng 18. Lựa chọn điều trị bước 1 khác là lenalidomide, một loại thuốc
điều hòa miễn dịch, kết hợp với dexamethasone 1.
Ở các quốc gia có thu nhập cao, những người bị ĐUTX, không đủ điều kiện
để cấy ghép, nhận các liệu pháp dựa trên thalidomide hoặc bortezomib kết hợp với
melphalan và prednisone, hoặc cyclophosphamide và dexamethasone, hoặc
lenalidomide và dexamethasone

46, 47

. Ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình,

những người bị ĐUTX được điều trị bằng melphalan và prednisone, hoặc nếu có sẵn
melphalan, prednisone và thalidomide, hoặc bortezomib, melphalan và prednisone 48.
Mục đích của việc điều trị là đạt được giai đoạn bệnh ổn định, được gọi là giai đoạn
bình nguyên, càng lâu càng tốt.
Daratumumab là một loại thuốc tiêm kháng thể đơn dòng mới được phát triển,
có cơ chế nhắm mục tiêu vào IgG1 CD ‐ 38. Nhiều tế bào u tủy biểu hiện cao với
kháng nguyên CD ‐ 38 (glycoprotein xuyên màng loại II có khối lượng 46 ‐ kDa) trở
thành mục tiêu cụ thể cho daratumumab
1.2.

49

.


Tổng quan về daratumumab

1.2.1. Đại cương về liệu pháp miễn dịch
Hiện nay, liệu pháp miễn dịch ngày càng được quan tâm trong điều trị bệnh
nhân ung thư. Phương pháp này khác biệt với các can thiệp loại bỏ khối u thường
thấy (phẫu thuật, hóa trị hay xạ trị) ở việc nâng cao vai trò hệ thống miễn dịch để
chống lại tế bào ung thư một cách tự nhiên. Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu chú trọng
nghiên cứu trên các thành phần của hệ miễn dịch giúp dễ nhận diện và tăng cường
hiệu quả tiêu diệt các tế bào ung thư. Các phương pháp miễn dịch đặc hiệu có sự tham
gia của phức hợp “kháng nguyên - kháng thể”, tức là với mỗi loại kháng nguyên ung
thư sẽ có các loại kháng thể tương ứng đến tương tác với nó. Ngồi ra, phương pháp
này có thể gọi là phương pháp “thụ động” bởi vì trong phương pháp này cơ thể không
trực tiếp sinh ra kháng thể mà sử dụng những sản phẩm miễn dịch sẵn có, đã xử lý
đặc biệt và đưa từ ngoài vào để tấn cơng các tế bào ung thư. Ngồi việc sử dụng

.


.

11

kháng thể, các sản phẩm của liệu pháp miễn dịch cịn có thể là tế bào miễn dịch của
chính bệnh nhân nhưng đã được biến đổi trong phịng thí nghiệm 48, 50.
Các liệu pháp miễn dịch được sử dụng trong bệnh đa u tuỷ xương
Những năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế
hệ mới thuộc nhóm tác động cơ chế miễn dịch như Thalidomide (1998)

51


,

Lenalidomide (2002) 51, Pomalidomide (2013) 52, các thuốc ức chế proteasome như
Bortezomide (2003)

34

, Carfilzomib (2012)

53

, hay các kháng thể đơn dòng

(Daratumumab, Elotuzumab,...). Ở Việt Nam, do điều kiện kinh tế của người bệnh,
sự phối hợp chi trả của cơ quan bảo hiểm y tế, chính sách quản lý dược phẩm với
thuốc mới còn nhiều hạn chế, dẫn đến việc lựa chọn các thuốc, phác đồ điều trị tái
phát và kháng thuốc cịn nhiều khó khăn.

Hình 1.2. Thuốc mới trong điều trị đa u tủy xương

.