BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỔ CHÍ MINH
------------------------------------PHAN NGUYỄN LIÊN ANH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ ĐỘT
BIẾN GEN TRÊN BỆNH NHI SUY GIẢM MIỄN
DỊCH TIÊN PHÁT

NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU)
MÃ SỐ: 9720107

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2023


Cơng trình được hồn thành tại:

Người hướng dẫn khoa học:
Người hướng dẫn 1: PGS.TS.Phan Thị Xinh
Người hướng dẫn 2: PGS.TS.Huỳnh Nghĩa

Phản biện 1: ………………………………………………
Phản biện 2 ………………………………………………
Phản biện 3: ………………………………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
họp tại .......
vào hồi

giờ

ngày

tháng

năm

Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp
- Thư viện Đại học


DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA
TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Phan ANL, Pham TTT, Huynh N, et al. Novel
compound heterozygous stop-gain mutations of
LRBA in a Vietnamese patient with Common Variable
Immune Deficiency. Mol Genet Genomic Med.
2020;8(5):e1216. doi:10.1002/mgg3.1216
2. Phan ANL, Pham TTT, Phan XT, et al. CD40LG
mutations in Vietnamese patients with X-linked
hyper-IgM syndrome; catastrophic anti-phospholipid
syndrome as a new complication. Mol Genet Genomic
Med. 2021;9(8):e1732. doi:10.1002/mgg3.1732
3. Phan Nguyễn Liên Anh, Huỳnh Nghĩa, Nguyễn Minh
Tuấn, et al. Đặc điểm di truyền của bệnh nhi suy giảm
miễn dịch tiên phát tại bệnh viện nhi đồng 1. VMJ.
2022;515(2):82-87. doi:10.51298/vmj.v515i2.2762



1

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu
Suy giảm miễn dịch tiên phát (SGMDTP) là nhóm
bệnh di truyền hiếm gặp. Hầu hết các thể kinh điển được
chẩn đoán bằng lâm sàng kèm các biểu hiện về miễn dịch và
sau đó xác định ở mức độ phân tử. Tuy nhiên nhiều đột biến
gen của hệ miễn dịch có biểu hiện kiểu hình thay đổi làm
tiêu chí chẩn đốn bằng lâm sàng và miễn dịch khơng chính
xác. Cùng một gen có thể gặp nhiều kiểu hình khác nhau
hoặc cùng một bệnh có thể do nhiều gen gây ra. Bệnh viện
Nhi đồng 1 là tuyến cuối của toàn miền Nam Việt Nam nên
tiếp nhận điều trị nhiều trường hợp chẩn đốn SGMDTP
trong nhiều năm qua. Do đó câu hỏi nghiên cứu được đặt ra:
“Đặc điểm lâm sàng, sinh học, đột biến gen và tình hình điều
trị bệnh nhân suy giảm miễn dịch tiên phát tại bệnh viện Nhi
đồng 1 như thế nào?” Vì vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu
“Đặc điểm lâm sàng, sinh học và đột biến gen trên bệnh nhi
SGMDTP” để có thơng tin đầy đủ về nhóm bệnh hiếm này.

2. Mục tiêu nghiên cứu
- Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học trong từng phân
nhóm SGMDTP.
- Mô tả kiểu đột biến gen trong từng phân nhóm SGMDTP.


2


- Khảo sát kết quả điều trị và thời gian sống các nhóm
SGMDTP thường gặp.

3. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả hàng loạt ca.
Dân số nghiên cứu: Bệnh nhi đã được chẩn đoán xác định
SGMDTP bằng xét nghiệm gen đang theo dõi và điều trị
tại bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 3/2020 - 6/2022
4. Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận
và thực tiễn
Đây là nghiên cứu lớn nhất với 80 trường hợp bệnh nhi
mắc SGMDTP tại BVNĐ1 từ 2013 đến 2022, xác định
được:
- Phân nhóm chiếm tỷ lệ cao nhất là thiếu hụt kháng thể.
- 40% khởi phát nhiễm trùng trước 6 tháng. Có trường
hợp mắc lao hệ thống sau tiêm chủng mở rộng.
- Đặc điểm giảm lympho máu và khơng có tuyến ức giúp
nhận diện sớm nhóm SGMDTP nặng
- Ứng dụng kỹ thuật mới WES và CNVs góp phần tăng
khả năng phát hiện gen đột biến
- Phát hiện 18 biến thể chưa công bố y văn.
- 50% số ca có chỉ định GTBGTM nhưng chưa thực hiện
được tại miền Nam Việt Nam.
- 5% giảm thính lực nên cần tầm soát thường quy
- Nguy cơ tiến triển lymphoma tăng, đặc biệt trẻ nam.


3

- Giảm các dịng tế bào máu tự miễn có thể là chỉ điểm để

tầm soát SGMDTP sớm.
1.5 Bố cục của luận án
Luận án gồm 136 trang, 40 bảng, 2 hình, 10 biểu đồ, 3 sơ đồ,
150 tài liệu tham khảo. Phân bố luận án hợp lý với phần đặt
vấn đề và mục tiêu nghiên cứu 3 trang, tổng quan tài liệu 39
trang, đối tượng và phương pháp 19 trang, kết quả 35 trang,
bàn luận 33 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 LỊCH SỬ, TẦN SUẤT VÀ PHÂN LOẠI SGMDTP
Trong 65 năm qua, lĩnh vực SGMDTP đã phát triển vượt
bậc. Danh mục IUIS2019 với 10 nhóm hiện được sử dụng
rộng rãi tham khảo trong lâmText
sàng và nghiên cứu.

1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG SGMDTP
Đa số bệnh nhân SGMDTP bị nhiễm trùng từ nhẹ đến đe
dọa tính mạng. Nhóm SCID có thể mắc nhiễm trùng cơ hội
dẫn đến biến chứng hoặc tử vong. Các rối loạn tự miễn và tự
viêm thường gặp ở một số phân loại SGMDTP. Các rối loạn
huyết học cũng thường thấy. Bệnh nhân SGMDTP có tỷ lệ
lưu hành cao và/ hoặc phổ rộng của các khối u ác tính.

1.3 CẬN LÂM SÀNG CHẨN ĐOÁN SGMDTP
Định lượng IgG, IgA, IgM, IgE xác định tình trạng giảm
gammaglobulin máu. Định lượng lympho T có thể phản ánh
khả năng miễn dịch tế bào. Số lượng và sự biệt hoá bạch


4


cầu giúp đánh giá các rối loạn thực bào. Chức năng thực bào
có thể được đánh giá bằng xét nghiệm NBT hoặc DHR123.
Bổ thể được đánh giá bằng cách đo số lượng hoặc chức năng
các protein bổ thể. Chẩn đoán di truyền giúp bác sỹ điều trị
tư vấn cho bệnh nhân và gia đình rõ ràng hơn về nguồn gốc
của bệnh, nguy cơ và tiên lượng bệnh cụ thể. Phân tích đơn
gen hay bảng gen, WGS hoặc WES, phân tích micoarray giải
trình tự CNVs có những ưu khuyết điểm riêng.

1.4 ĐIỀU TRỊ SGMDTP VÀ TIÊN LƯỢNG
Điều trị SGMDTP gồm ngăn ngừa và kiểm soát nhiễm
trùng tái phát, tăng cường khả năng miễn dịch, điều trị
nguyên nhân cơ bản của khiếm khuyết miễn dịch. Bệnh lý
liên quan đến SGMDTP như tự miễn hoặc ác tính cũng cần
được quản lý. Liệu pháp thay thế Ig rất quan trọng.
GTBGTM là lựa chọn để chữa khỏi một số loại SGMD đe
dọa tính mạng như SCID. Tiên lượng tùy thuộc căn nguyên
của từng rối loạn. Trẻ sơ sinh SCID sẽ chết trong 2 năm đầu
đời nếu không GTBGTM hoặc liệu pháp gen.

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI
Nghiên cứu của Lee năm 2011 trên 215 ca ở Đài Loan ưu
thế là CID-S, 74% khởi phát trước 3 tuổi. Nghiên cứu năm
2012 của Al-Herz trên 176 ca có 48 ca tử vong. Ngun nhân
tử vong chính là nhiễm trùng huyết. Tỷ lệ sống thêm 2 và 4
năm là 76 và 73%. Yếu tố tiên lượng tử vong là cha mẹ kết


5


hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết. Nghiên cứu của
Shabestari năm 2015 gồm 32 nam và 18 nữ, ghi nhận 13 ca
bất thường thính lực. Nghiên cứu của Paul năm 2017 trên
3844 ca cho thấy nguy cơ lymphoma cao gấp 10 lần ở nam
và 8,34 lần ở nữ giới mắc SGMDTP. Nghiên cứu của Wu
trên 112 trẻ Trung Quốc, nhiều nhất là SCID. 60,7% số ca
khởi phát trước 6 tháng. 17,8% có tiền sử gia đình. Tác dụng
ngoại ý sau khi chích ngừa lao là 20,5%. 47 bệnh nhân được
GTBGTM và tỷ lệ sống thêm 2 năm là 78,7%. Tỷ lệ tử vong
38,4%. Ngun nhân tử vong chính là suy hơ hấp, biến
chứng sau ghép. Nghiên cứu năm 2019 của Al-Herz trên 264
ca, 86% nhiễm trùng trước 5 tuổi. Tỷ lệ kết hôn cận huyết
81%. Xét nghiệm gen cho 78% ca và 70% tìm ra đột biến.
Phương pháp ban đầu tìm ra đột biến là Fish, Sanger, WES,
WGS lần lượt 30, 99, 44 và 11/184. Đột biến được xác định
ở 46 gen và hơn 90% di truyền AR. 57% là đột biến sai
nghĩa. Nghiên cứu năm 2020 của Tengsujaritkul trên 36 ca
được thực hiện WES tìm ra đột biến 18 ca với 20 biến thể, 6
biến thể novel, 8/20 biến thể sai nghĩa. Nghiên cứu năm 2020
của Massaad trên 286 trẻ, ưu thế là CID. 19,9% biểu hiện
109 biến chứng tự miễn, 57% biến chứng tự miễn 1 cơ quan,
30% 2 cơ quan. Biến chứng tự miễn thường gặp nhất là giảm
các dòng tế bào máu. Nghiên cứu của Esenboga năm 2021
trên 26 ca mắc SARS-CoV-2. 2 ca tử vong đều có biến chứng


6

1.6 CÁC NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM

Nghiên cứu năm 2011 của Lâm Thị Mỹ trên bệnh nhân
thiếu gammaglobulin máu tại BVNĐ1 ghi nhận 4 ca XLA.
Tuổi chẩn đoán là 3 tuổi; tuổi khởi phát nhiễm trùng 10
tháng. Nghiên cứu năm 2010 của Hoàng Anh Vũ trên 22 ca
phát hiện 13 ca đột biến BTK gồm 8 mất đoạn, 4 điểm và 1
đột biến chèn. Đột biến làm mất vùng chức năng quan trọng
của BTK. Nghiên cứu năm 2018 của Lương Thị Xuân Khánh
với 7 ca đột biến WASP, thang điểm 2 – 4, đáp ứng kém với
corticoid, có đáp ứng với IVIG. Nghiên cứu của Nguyễn
Ngọc Quỳnh Lê năm 2020 báo cáo GTBGTM thành công
trên ca SCID 5 tháng mang đột biến RAG2 dị hợp tử kép.
Tác giả này cũng báo cáo tại Hội nghị GTBGTM năm 2023
trên 20 ca mắc SGMDTP. Mẫu nghiên cứu gồm 8 ca SCID,
10 ca WAS, 1 ca CGD và 1 ca LAD. 10 ca ghép thuận hợp
hồn tồn trong đó có 9 ca mọc mảnh ghép. 10 ca ghép nửa
thuận hợp, trong đó 6/10 ca thành công, 2 ca tử vong.

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca.
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhi được chẩn đoán xác định
SGMDTP bằng xét nghiệm gen đang theo dõi tại BVNĐ1.
Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tất cả bệnh nhi đã chẩn đoán xác
định SGMDTP từ 1/2013 – 6/2022 tại BVNĐ1; có đầy đủ


7

thông tin về lâm sàng, tiền căn, kết quả cận lâm sàng liên
quan, kết quả đột biến gen, điều trị và kết quả điều trị; được

cha/mẹ/ người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân q 16 tuổi hoặc khơng có
đầy đủ thơng tin về lâm sàng, kết quả cận lâm sàng, đột biến
gen, điều trị.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Nhi Đồng 1,
từ 03/2020 đến 06/2022
Cỡ mẫu: SGMDTP là bệnh hiếm nên lấy tất cả các ca đủ
tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. BVNĐ1 là tuyến cuối
của toàn miền Nam, tiếp nhận hầu hết các bệnh hiếm nên cỡ
mẫu dự kiến trong 9 năm ước lượng 60 ca.
Chương 3. KẾT QUẢ – BÀN LUẬN
Kết quả thu thập từ 80 bệnh nhân, có 2 nhóm khơng có ca

Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu chung

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC TRONG
TỪNG PHÂN NHĨM SGMDTP
Phân nhóm nhiều nhất là thiếu hụt kháng thể khác của Lee
do cỡ mẫu khác nhau. Tuổi khởi phát 7,5 tháng; trễ hơn của


8

Tengsujaritkul. 57% khởi phát nhiễm trùng trước 1 tuổi. Tỷ
lệ này thấp rõ trong nhóm rối loạn điều hồ miễn dịch và
thiếu hụt kháng thể, nhấn mạnh vai trò 6 tháng đầu tiên
kháng thể từ mẹ qua giúp phòng ngừa tốt tác nhân nhiễm
trùng. 21,3% ca có tiền sử gia đình, nhưng khơng có ca nào
có cha mẹ kết hơn cận huyết, cao hơn của Wu, thấp hơn của
Gupta tại các quốc gia có tỷ lệ kết hơn cận huyết cao

M.bovis phân lập từ 1 ca MSMD thuộc nhóm thiếu hụt
YTNT/MDTN, mắc lao hạch và lao phổi lan tỏa sau chích
ngừa lao tương tự 2,3% của Lee. Việt Nam và Đài Loan đều
có chương trình chủng ngừa lao ngay sau sanh nhưng thiếu
chương trình tầm sốt SGMDTP trong dân số nên nhiều ca
SGMD tiềm ẩn tiến triển lao sau chủng ngừa và cũng nên
được xem là cảnh báo cần tầm sốt SGMDTP. 1 trường hợp
XLA nhóm thiếu hụt kháng thể được chẩn đốn và điều trị
dự phịng muộn sau 5 tuổi nên đã biến chứng dãn phế quản
nặng, giảm thính lực và tử vong sau viêm phổi nặng do
SARS-CoV-2. Báo cáo của Meyts ghi nhận các ca tử vong trải
dài nhiều độ tuổi và nhóm thiếu hụt kháng thể cũng có độ
nặng tương tự các nhóm khác chứng tỏ vai trị các thành phần
trong hệ thống miễn dịch có tác động qua lại. Cysticercose
thể não ở 1 ca XLA gây chèn ép hệ TKTW và 1 ca giảm
BCTT nặng nhiễm Sero Fasciola ở gan, gây áp xe đa ổ
chứng tỏ hệ miễn dịch phản ứng yếu ớt với ký sinh trùng.


9

Tủy đồ ghi nhận bất thường ở 43,8% số ca. Các ca giảm
BCTT nặng trong tủy ngừng phát triển tại giai đoạn tiền tủy
bào và là đặc trưng giúp chẩn đốn sớm nhóm giảm BCTT
bẩm sinh, tương tự báo cáo của Newburger. Giảm lympho
máu chỉ có trong nhóm CID, khiếm khuyết YTNT/ MDTN,
rối loạn điều hoà miễn dịch cho thấy đây là đặc điểm quan
trọng giúp nhận diện sớm nhóm SGMDTP nặng tương tự của
Kwan. Tỷ lệ khơng có tuyến ức cao trong nhóm CID (40%)
và CID-S (22,2%) là các nhóm SGMDTP nặng nên có thể

được xem là đặc điểm quan trọng cần tầm soát sớm
SGMDTP. Tương tự báo cáo của Collins có 50 tiểu bang của
Mỹ lấy đặc điểm khơng có tuyến ức là dấu hiệu đầu tiên để
tầm soát SCID sớm. Ghi nhận giảm cả lympho T_CD4+ và
T_CD8+ giúp chẩn đoán sớm SCID và GTBGTM kịp thời.

4.2 KIỂU ĐỘT BIẾN GEN TRONG TỪNG PHÂN
NHÓM SGMDTP
51,3% số ca phát hiện đột biến ban đầu bởi WES, rồi đến
Sanger. Trước 2017, tại Việt Nam, phân tích di truyền chủ
yếu giải trình tự Sanger cho 1 gen đã biết BTK hoặc WAS;
hoặc FISH trong hội chứng DiGeorge nên tỷ lệ phát hiện đột
biến còn thấp và chỉ tập trung trong 3 nhóm bệnh này. Từ
2017, WES bắt đầu phát triển, đến 2019 được ứng dụng rộng
rãi làm tăng rõ rệt số ca tìm thấy đột biến. Vì vậy, trong mẫu
nghiên cứu 80 ca của chúng tơi, khi trích lục hồ sơ từ tháng


10

1/2013 đến 3/2020 chỉ ghi nhận 31/82 hồ sơ có đột biến gen.
Còn lại 49/90 ca phát hiện đột biến sau thời gian này, gồm
ca mới và các ca trước đây chưa thực hiện phân tích gen hoặc
phân tích Sanger chưa tìm thấy đột biến. Điều này cho thấy
WES và CNVs là cơng cụ hữu ích giúp tăng khả năng phát
hiện đột biến. Các đột biến ở 32 gen, kiểu di truyền XL
chiếm 47,5%; khác của Al-Herz di truyền AR ưu thế do đây
là nước có tỷ lệ kết hơn cùng huyết thống cao. Trong nhóm
AR, các ca chỉ đột biến một allen với triệu chứng lâm sàng
điển hình gồm 3 ca FHL đột biến một allen gen UNC13D

hoặc STXBP2. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các
biến thể dị hợp tử cũng có thể gây ra FHL. Nghiên cứu của
Ahmari có 18% bệnh nhân FHL đột biến một allen. Đột biến
mới gần 19,3%, thấp hơn của Tengsujaritkul.
Bảng 3.1. Phân loại, tiên đoán “in silico” đột biến mới
Gen

Thay đổi DNA

Thay đổi AA

Loại

PVS1, PM2
PVS1, PP5, PM2
PP3, PM1, PM2
PM1, PM2
PVS1
PM1, PM4, PM2
PM1, PM4, PM2
PVS1, PM2
PM2, PP3
PM1, PM2

Likely Pathogenic
Pathogenic
Uncertain Significance 4 pts
Uncertain Significance 4 pts
Likely Pathogenic
Likely Pathogenic

Likely Pathogenic
Likely Pathogenic
Uncertain Significance 4 pts
Uncertain Significance 4 pts

Tiên đoán "in silico"
theo Mutation Taster/
SIFT//PROVEAN/DANN
ND
U/U/U/U
U/P/P/U
U/U/U/U
ND
ND
ND
U/U/U/U
U/U/P/U
U/U/U/U

PVS1, PM2

Likely Pathogenic

ND

Exon Phân loại ACMG

BTK
c.1382_1383dup
G462MfsX23 frameshift exon 15

CD40L
c.156+2 T>A
splicing intron 1
ADA
c.867C>A
N289K
missense exon10
TOP2B
c.4516C>T
P1506S
missense exon 34
WAS
c.1148_1149insC
P348fsX494 frameshift exon10
WAS c.402_403insGAGGCC A134_Q135insEA in frame exon 4
WAS
c.298_312del
E100_Q104del in frame exon 3
WAS
c.913C>T
Q305X
nonsense exon 9
WAS
c.847G>A
D283N
missense exon 9
WAS
c.404A>C
Q135P
missense exon 4

c.968_969insTAGGCT
UNC13D CATTCATTTCTCT
W323CfsX15 frameshift exon 12
AACAGCAGTAATA
SH2D1A
c.1A> G
M1V
start loss exon 1
RAB27A
c.244C>A
T75K
missense exon 5
RAB27A
c.377delC
P126QfsX3 frameshift exon 6
LRBA
c.1933C >T
R465X
nonsense exon 15
LRBA
c.949C > T
R317X
nonsense exon 8
AIRE
c.473delT
L158RfsX220 frameshift exon 4
TCIRG1
c.238delC
P81RfsX84
frameshift exon 4


Tiên đoán theo ACMG

PVS1, PP5, PM2
Pathogenic
PM5, PP3, PM2 Uncertain Significance 5 pts
PVS1, PP5, PM2
Pathogenic
PVS1, PP5, PM2
pathogenic
PVS1, PP5, PM2
pathogenic
PVS1, PM2
Likely Pathogenic
PVS1, PP5, PM2
Pathogenic

U/U/U/U
U/P/P/U
ND
U/U/U/U
U/U/U/U
ND
ND


11

Có 4 đột biến từ lúc nghiên cứu bắt đầu đang là đột biến
mới, nhưng đến giữa 2022 thì đã được công bố gây bệnh tại

Clinvar, cho thấy lượng biến thể mới phát hiện ngày càng
nhiều và nhanh chóng được chứng minh chức năng gây bệnh
giúp hoàn chỉnh dữ liệu di truyền học. Năm 2015,
ACMG/AMP công bố các tiêu chuẩn và hướng dẫn giải thích
các biến thể. như Mutation Taster, SIFT, PROVEAN hay
DANN giúp đánh giá phân loại biến thể. 18 biến thể mới đều
được phân loại gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh ngoại
trừ 5 biến thể phân loại khơng chắc chắn lên đến 4/6 hoặc
5/6 điểm có khả năng gây bệnh. Các công cụ. Ngoại trừ 3
biến thể đã được chúng tôi báo cáo và các đột biến dịch
khung đọc khơng tiên đốn “in silico” được thì 10 biến thể
cịn lại đều có tiên đốn gây bệnh hoặc không chắc chắn
điểm cao. 2 biến thể mới gen LRBA: c.1933C>T (p.R645X)
và c.949C>T (p.R317X) được chúng tôi báo cáo năm 2020
gây CVID kèm nhiều biến chứng tự miễn và xác định gây
bệnh theo ACMG là PVS1, PM2, PM3, PP3. Đột biến mới
còn lại c.156+2T>A (IVS1+2T>A), thuộc vùng nối trên gen
CD40L được chúng tôi báo cáo cùng 2 biến thể đã biết năm
2022. Đột biến này thuộc intron 1, gần nhiều đột biến đặc
trưng (c.154A>T, c.156+1G>T). Một đột biến ở cùng vị trí,
c.156+2T>C đã được báo cáo. Phân tích Western blot chiết


12

xuất tế bào T_CD4+ đã hoạt hóa cho thấy khơng mất biểu
hiện CD40L hòa tan ở tất cả các bệnh nhân.
Bảng 3.2. Đặc điểm đột biến nhóm thiếu hụt kháng thể
PHÂN NHÓM


GEN

DT

SL

cDNA

PROTEIN

Mất gammglobulin liên kết X

BTK

XL

1

c,862C>T

R288W

1

c,1350_1631del282

N451fsX566

1


c,1061C>T

T354I

1

c,1205T>C

L402P

1

c,92_768del

del exon 2-8

1

c,1567_1631del

A523fsX527

1

c,1027C>T

Q343X

1


c,393-1124del

del exon 6-13

1

c,1855C>A

P619T

1

c,763C>T

R255X

1

c,1745C>A

A582D

1

c,1608_1609insA

V537fsX3

1


c, 1898G>T

C633F

1

c,1489C>T

Q497X

1

c,1921 C>T

R641C

1

c,1382_1383dup

**G462MfsX23

Hội chứng BILU

TOP2B

AD 1

c,4516C>T


**P1506S

Thiếu hụt NFKB1

NFKB1

AD 2

c,406G>A

G136S

Thiếu hụt NFKB2

NFKB2

AD 1

c,2557C>T

R853X

Trong 20 ca thiếu hụt kháng thể, 16 ca đột biến BTK, trải
dài từ exon 2 đến exon cuối (Bảng 3.2), chủ yếu miền TK,
khác của Abolhassani chủ yếu miền TH nhưng đều chưa thấy
liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Một bé gái có đặc điểm
của nhóm mất gammaglobulin gồm viêm phổi tái phát, giảm
tất cả các loại Ig, khơng có tế bào B nhưng khơng mang đột
biến theo IUIS2017. Nhưng khi cập nhật theo IUIS2019
thêm hơn 100 gen và tìm thấy đột biến TOP2B gây hội chứng

BILU. Việc cập nhật hội chứng hay gen mới gây bệnh, tái


13

phân tích các ca khơng thấy đột biến trước đó rất cần thiết. 1
ca là bé nhiễm trùng hô hấp tái phát, agammaglobulin và tế
bào B bằng 0, nhưng khi phân tích Sanger khơng phát hiện
đột biến; khi phân tích WES ghi nhận đột biến gen NFKB2
có cùng biểu hiện lâm sàng và miễn dịch. 1 ca mang khởi
phát nhiễm trùng sau 2 tuổi, giảm IgG và IgA, IgM bình
thường nên được chẩn đốn CVID chỉ cần dùng IVIG, khơng
cần GTBGTM. Khi phân tích gen phát hiện đột biến CD40L
gây triệu chứng ban đầu tương tự CVID nhưng thuộc phân
nhóm CID cần được GTBGTM sớm để tránh nguy cơ tử
vong sớm và nhiều biến chứng tự miễn và ác tính.
Trong nhóm CID, đột biến gen CD40L nằm rải rác nhưng
exon 5 là phổ biến nhất. Đột biến p.T254M và p.R11* được
báo cáo “nhẹ hơn” và “khởi phát muộn” hơn. Trong nghiên
cứu có 3 ca đột biến gen này (Bảng 3.3), có độ nặng và khởi
phát bệnh khác nhau nhưng ca đột biến trên exon 5 khởi phát
sớm hơn. Đột biến CARD11 gây ra 3 kiểu hình rối loạn miễn
dịch khác nhau: thiếu CARD11 di truyền lặn tương tự SCID;
tăng sinh tế bào B kèm giảm tế bào T và NF-κB (hội chứng
BENTA); hội chứng Dominant-negative LoF CARD11. 1 bé
trai đột biến dị hợp tử kép gen CARD11 gây hội chứng
CARD11 di truyền lặn, kiểm tra Sanger xác định cha mẹ là
người mang gen. SCID do đột biến gây ngừng biệt hoá tế
bào T, ảnh hưởng B và NK, gây tử vong sớm do nhiễm trùng



14

nặng. Phân nhóm SCID có thể dựa vào sự hiện diện hay vắng
mặt lympho B và NK mà tách thành 4 nhóm T-B-NK-, T-BNK+, T-B-NK+ và T-B+NK-. 6 ca SCID trong nghiên cứu
biểu hiện 3 kiểu hình, phù hợp gen đột biến liên quan trong
từng phân nhóm tương ứng SCID T-B-NK-(ADA), T-BNK+(RAG1) và T-B+NK-(IL2RG, JAK3).
Bảng 3.3. Đặc điểm đột biến trong nhóm CID (n = 10)
PHÂN NHĨM
Thiếu hụt CD40
ligand

GEN

DT

cDNA

PROTEIN

1

**c,156+2 T>A (splicing)

1

c,654C>A

C218X


1

c,433_435del

Y146del

Thiếu hụt CARD11
CARD11 AR
(AR CARD11 def )

1

c,1601C>A / c,1600G>A

A534D / A534T

SCID T-B-NK-

1

c,532delG (homozygous)

V178X

1

c,C466T/ c,C867A

R156C / **N289K


1

c,454+1G>A (splicing)

1

c,930G>A

W310X

SCID T-B+NK-

CD40L XL

SL

ADA
IL2RG

AR
XL

SCID T-B+NK-

JAK3

AR

1


c,1763A>C(homozygous)

H588P

SCID T-B-NK+

RAG1

AR

1

c,2521C>T /c,1181G>A

R841W/R394Q

Nhóm CID-S có 10 ca đột biến WAS (Bảng 3.4). Ca tử vong
mang đột biến sai nghĩa, khác của Liu ghi nhận sai nghĩa tiên
lượng tốt. 2 ca đột biến del(11)(qter) gây hội chứng
Jacobsen, phát hiện bằng CNVs. Đây là bệnh mới cập nhật
trong IUIS2019 gây chồng sọ sau sinh, đầu nhỏ, chậm phát
triển tâm vận, tuỷ giảm sản. Nhiễm trùng sớm chủ yếu do
giảm BCTT và lympho. 1 bé gái mang đột biến dị hợp tử
CARD11 bị chàm nặng, nhiễm vi-rút và vi khuẩn gây viêm


15

phổi nặng, tăng sinh lympho trong hội chứng Dominantnegative LoF CARD11 - 1 trong 3 kiểu hình rối loạn miễn
dịch của CARD11. Kết quả làm sáng tỏ phổ kiểu hình liên

quan CARD11 và nhấn mạnh sự cần thiết của các nghiên cứu
chức năng để chứng minh gen phù hợp kiểu hình lâm sàng.
Bảng 3.4. Đặc điểm đột biến nhóm CID-S (n = 18)
PHÂN NHÓM

GEN

Hội chứng DiGeorge

22q11DS

Hội chứng Jacobsen

DT SL
AD 4

del(11)(qter) AD

cDNA
22q11,2del

1

del11q23,1

1

del11q24,2-q24,3

PROTEIN


Hội chứng tăng IgE

STAT3

AR

1 c,172C>T; c,1025G>A

Thiếu hụt CARD11
(LoF; AD)

CARD11

AD

1

c,1600_1601delinsAA

A534N

WAS

XL

1

c,91G>A


E31K

1

c,134C>T

T45M

Hội chứng Wiskott
Aldrich

H58Y; G342D

1

c,1157delC

P368fsX444

1

c,1148_1149insC

**P348fsX494

1 c,402_403insGAGGCC **A134_Q135insEA
1

c,298_312del


**E100_Q104del

1

c,913C>T

**Q305X

1

c,847G>A

**D283N

1

c,631C>T

R211X

1

c,404A>C

**Q135P

15 ca rối loạn điều hòa miễn dịch gồm, đột biến UNC13D
chiếm ưu thế (Bảng 3.5), tương tự của Chen. Có 2 ca đồng
hợp tử mặc dù bố mẹ không kết hôn cận huyết. Biến thể mới
p.W323CfsX15 có ở 2 ca khơng có quan hệ huyết thống.

Nghiên cứu của Yoon cho thấy 83% gen UNC13D là vùng
nối, biến thể c.2831-13G>A trùng với ca của chúng tôi. Kết
quả này góp phần xây dựng thư viện đột biến đặc trưng cho


16

dân số. Đột biến LRBA lần đầu báo cáo thuộc nhóm thiếu hụt
kháng thể nhưng đến 2017 được chứng minh liên quan đến
nhiều biến chứng tự miễn nên xếp vào nhóm rối loạn điều
hồ miễn dịch. Ca duy nhất đột biến STXBP2 c.1A>G:M1V
là đột biến điểm bắt đầu, ngăn không cho sử dụng vị trí dịch
mã bắt đầu nên gây mất hoàn toàn chức năng của gen.
Bảng 3.5. Đặc điểm đột biến nhóm RL điều hồ MD
PHÂN NHĨM
HC FHL loại 3

GEN

DT SL

UNC13D AR

cDNA

PROTEIN

1

c,3151G>A


G1051R

1

c,2831-13G>A (homozygous)

c,968_969insTAGGCTCATTCAT
1 TTCTCTAACAGCAGTAATA
**W323CfsX15
(homozygous)
c,968_969insTAGGC
1
TCATTCATTTCTCTAA
**W323CfsX15 / G1051R
CAGCAGTAATA / c,3151G>A
HC FHL loại 5

STXBP2

AR

1

c,755_756dup/ c,1283T>G

L253TfsX76/ L428R

1


c,1463C>T

P488L

1

c,1430C>T

P477L

1

c,58C>T / c,37+5G>A

R20W

HC tăng sinh
SH2D1A XL
lympho liên kết X

1
1

c,1A> G
c,163C>T

**M1V
R55X

HC Chediak

Higashi

AR

1

c,9449del / del exon 23-53

N3150TfsX35

HC Griscelli loại 2 RAB27A1 AR

1

c,244C>A / c,377delC

**T75K / **P126QfsX3

Thiếu hụt LRBA

1

c,7049G>T / c,2259-82T>C

S2350I

1

c,1933C >T / c,949C > T


**R465X / **R317X

1

c,769C>T / c,473delT

R257X/**L158RfsX220

LYST

LRBA

AR

APECED (APS-1) AIRE

AR

Trong nhóm khiếm khuyết SL/CN thực bào (Bảng 3.6).
Nhóm giảm BCTT bẩm sinh gồm giảm BCTT nặng (SCN)
và giảm chu kỳ (CN) cùng xuất phát từ đột biến ELANE
nhưng nhóm CN có xu hướng đột biến nằm ở exon 2, 3 và


17

4, trong khi nhóm SCN trải dài tồn bộ 5 exon. 3 ca đột biến
ELANE trong nghiên cứu có 2 ca CN đều nằm trên exon 2,
trong khi ca SCN mang đột biến trên exon 5.
Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến nhóm bất thường SL/CN

thực bào ( n=7)
PHÂN NHĨM
Giảm bạch cầu trung
tính bẩm sinh nặng

GEN

DT

SL

cDNA

PROTEIN

ELANE

XL

1

c,640G>A

G214R

1

c,215T>G

V72G


1

c,176T>G

L59R

c,184A>T /
c,297_300delAAGA

K62X /
E99DfsX21

Hội chứng Shwachman
Diamond

SBDS

AR

1

LAD1

ITGB2

AR

1 c,1030G>T/c,59-1G>A(splicing)


E344X

CGD

CYBB

XL

1

c,1390C>T

Q464X

1

c,75del

F26LfsX35

Trong nhóm khiếm khuyết YTNT/MDTN, 1 ca đột biến
NBAS gây suy gan cấp do thiếu NBAS (Bảng 3.7), là gen
mới gây bất thường hệ lưới dẫn đến giảm lympho tương tự
SCID kèm suy gan cấp, khởi phát sớm ở trẻ nhỏ trong báo
cáo của Haack. Phát hiện góp phần tìm ra nguyên nhân của
một nhóm suy gan cấp trước đây được xem là vơ căn, và có
thể điều trị nếu được GTBGTM kịp thời. 2/3 ca mang đột
biến TCIRG1 gây bệnh xương đá là anh em ruột cách nhau
4 tuổi, được chẩn đoán cùng thời điểm, cho thấy việc chẩn
đoán muộn gây khó khăn trong tư vấn di truyền nên khó có

thể chủ động sàng lọc phơi trước sanh.


18

Bảng 3.7. Đặc điểm đột biến trong nhóm SGMD do
khiếm khuyết YTNT/MDTN ( n=6)
PHÂN NHÓM
Suy gan cấp do thiếu NBAS
Xương đá

CMC
MSMD

GEN

DT SL

cDNA

PROTEIN

NBAS

AR

1

c,586C>T/ c,6859G>T


Q196X/D2287Y

TCIRG1 AR

1

c,238delC/c,1305+2T>C

**P81RfsX84

2

c,242del (homozygous)

P81RfsX85

AD

1

c,C1154C>T

T385M

IL12RB1 AR

1

c,632G>C


R211P

STAT1

Nhóm tự viêm gồm 3 ca cùng mang biến thể E148Q gen
MEFV gây sốt Địa Trung Hải. Gen MEFV có kiểu di truyền
AR nhưng gần đây có thêm kiểu AD. Nghiên cứu của
Gershoni thấy biến thể M694I biểu hiện lâm sàng nặng hơn,
thời gian sốt lại kéo dài hơn nhưng đáp ứng với colchicine
tốt hơn E148Q. Cả 3 ca đều có đặc điểm khơng điển hình là
sốt chu kỳ dài hơn 72 giờ và 2 ca cần điều trị thử colchicine
có đáp ứng trước khi chẩn đốn lâm sàng, và phân tích gen
chẩn đốn xác định sau. Chỉ 1 ca đột biến đồng hợp đáp ứng
tốt với colchicine liều chuẩn, 2 ca dị hợp tử chỉ đáp ứng với
liều cao. Kết quả này cần nghiên cứu sâu hơn về chức năng
giúp hiểu rõ hơn về mối liên quan giữa kiểu gen và biểu hiện
lâm sàng, tiên lượng đáp ứng điều trị trên nhóm FMF tại Việt
Nam nói riêng và Châu Á nói chung. Nhóm thiếu hụt bổ thể
1 ca đột biến c.346C>T (p.R116X) gen C9 đã báo cáo gây


19

thiếu hụt C9 di truyền AR. Trên ca này chỉ xác định được 1
đột biến dị hợp bằng WES. Bệnh nhi có nhiễm trùng tái phát
vi khuẩn có vỏ bao, giảm C3, C4 kéo dài. Để tìm biến thể
cịn lại, cần kiểm tra thêm bằng CNVs hoặc WGS để tăng
khả năng phát hiện.

4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ THỜI GIAN SỐNG

TRONG TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP
GCSF được dùng trong 7,7% số ca, cao hơn nghiên cứu của
Lee.Điều trị dự phòng IVIG cho 21,3% số ca, thấp hơn của
Lee. 50% số ca có chỉ định GTBGTM. Kết quả cho thấy sự
tương đồng về khả năng điều trị với các nước trong khu vực
ngoại trừ khả năng GTBGTM cho bệnh nhi SGMDTP chỉ
mới thực hiện tại miền Bắc Việt Nam 7 năm gần đây và cho
nhiều kết quả khả quan.Tỷ lệ tử vong 26,3%, tương đương
của Al-Herz, cao hơn của Lee. Trong đó, nhóm CID chiếm
tỷ lệ cao nhất ở tất cả các nghiên cứu. Tỷ lệ cịn cao trong
nhóm thiếu hụt kháng thể. Trong nhóm này, liệu pháp điều
trị Ig có hiệu quả cao trên 80%. Nên khi liệu pháp chưa được
áp dụng rộng rãi thì tỷ lệ tử vong sẽ cịn cao, tương tự trong
báo cáo của Wu, cũng như Viêt Nam trước năm 2017. Sau
khoảng thời gian này, khi liệu pháp Ig đã được ứng dụng
rộng rãi trong điều trị phịng ngừa, chỉ có 1 bệnh nhân của
nhóm thiếu hụt kháng thể tử vong do suy hô hấp nặng sau
khi mắc SAR-CoV2 trên nền dãn phế quản nặng.


20

Dãn phế quản chiếm 21,3%, cao hơn của Lee. Điểm chung
các ca dãn phế quản đều chẩn đoán muộn nên chưa được
điều trị phù hợp dẫn đến nhiễm trùng hô hấp nặng và tái phát
nhiều lần. Giảm thính lực chiếm 5%, thấp hơn báo cáo của
Shabestari. Giảm thính lực có tỷ lệ cao ở bệnh nhân
SGMDTP nên cần lưu ý tầm soát để can thiệp kịp thời. Nguy
cơ tiến triển lymphoma cao gấp 10 lần ở nam giới bị
SGMDTP và gấp 8,34 lần ở nữ giới so. Trong nghiên cứu

của chúng tơi, có 1 trường hợp Chediak Higashi thuộc nhóm
rối loạn điều hòa miễn dịch, tiến triển HLH kết hợp EBV, sau
1 năm thì tiến triển lymphoma, nhấn mạnh nguy cơ cao tiến
triển lymphoma trong nhóm SGMDTP, đặc biệt ở nam giới.
25 ca tiến triển bệnh tự miễn với 32 biến cố tự miễn, cao hơn
của Massaad. Nhóm cơ quan biểu hiện tự miễn nhiều nhất là
giảm tế bào máu. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Massad
khơng có các trường hợp có viêm khớp dạng thấp như của
chúng tơi. Đây là một trong những biến chứng chiếm tỷ lệ
cao SGMDTP, tương tự của Fischer. Nhóm nghiên cứu cũng
đã lần đầu báo cáo biến chứng hội chứng kháng phospholipid
trên bệnh nhân CID-S mang đột biến CD40L. Biến chứng
này trước đây chưa từng báo cáo trên bệnh nhân SGMDTP,
góp phần mở rộng sự hiểu biết phổ tự miễn trên bệnh nhân
SGMDTP. Giảm tế bào máu tự miễn là biểu hiện tự miễn
phổ biến nhất ở bệnh nhân SGMDTP và có thể là triệu chứng


21

điển hình đầu tiên. Phân tích liên quan giữa thời gian chẩn
đốn với yếu tố tiền sử gia đình chưa khác biệt có ý nghĩa
thống kê, tương tự của Al-Herz cho thấy vấn đề tư vấn di
truyền chưa được chú trọng nên các ca đã có tiền sử gia đình
nhưng vẫn chưa được chẩn đốn sớm.
Đặc điểm nhóm tử vong
Yếu tố tiên đoán tử vong là nhiễm nấm tạng và nấm miệng,
khác của Al-Herz là kết hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết,
phân nhóm CID hay rối loạn điều hồ miễn dịch, bất thường
SL/CN thực bào và nhiễm trùng trước 6 tháng. Nguyên nhân

tử vong cao nhất là suy hô hấp do viêm phổi, khác của AlHerz là nhiễm trùng huyết. Nhận biết dấu hiệu tiên lượng tử
vong có thể làm tăng khả năng cứu sống bệnh nhi SGMDTP.
Thời gian sống thêm tồn thể các phân nhóm chính
4 phân nhóm chính có mẫu từ 10 ca trở lên gồm nhóm thiếu
hụt kháng thể, CID, CID-S và rối loạn điều hòa miễn dịch có
thời gian sống thêm OS 1, 2 và 5 năm là 76,6; 70,7%,;
58,7%, thấp hơn Al-Herzt. Sự khác biệt do trong nghiên cứu
bao gồm nhóm đã GTBGTM, là hướng điều trị triệt để cho
các ca SCID mà chúng tôi chưa thực hiện được.

4.4 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU
Mẫu nghiên cứu tương đối thấp, số ca trong mỗi phân nhóm
chưa đủ lớn và khơng đều, có phân nhóm chỉ có 1 ca nên khi
phân tích số liệu các kết quả chưa mang tính đại diện, ảnh


22

hưởng đến tính chính xác của các kiểm định và phân tích.
Mẫu nghiên cứu có gần ½ ca hồi cứu trên hồ sơ nên lựa chọn
phương pháp phân tích gen ban đầu chưa đồng nhất. Ngoài
ra, thời gian theo dõi chưa lâu và chưa đều giữa các phân
nhóm nên kết quả phân tích cũng chưa khách quan.

KẾT LUẬN
1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học trong từng phân nhóm
- Phân nhóm thiếu hụt kháng thể chiếm tỷ lệ cao nhất (25%)
Tiền sử gia đình chiếm tỷ lệ cao trong nhóm bất thường
SL/CN thực bào và thiếu hụt YTNT/MDTN.
- 40% khởi phát nhiễm trùng trước 6 tháng, chủ yếu là nhóm

CID, thiếu hụt YTNT/MDTN và CID-S.
- Viêm phổi tái phát là vị trí nhiễm trùng thường gặp nhất.
Có 1 trường hợp mắc lao hệ thống sau chủng ngừa lao theo
chương trình tiêm chủng mở rộng mà thiếu sàng lọc
SGMDTP ở trẻ sơ sinh.
- Giảm BCTT chiếm 32,5% số ca, cao nhất là nhóm CID, rối
loạn điều hồ miễn dịch và khiếm khuyết SL/CN thực bào
- Giảm lympho máu là đặc điểm quan trọng giúp nhận diện
sớm nhóm bệnh nhi mắc SGMDTP nặng
- Trẻ khơng có tuyến ức là đặc điểm quan trọng cần tầm soát
SGMD nặng
2. Đặc điểm đột biến gen theo từng phân nhóm SGMDTP
- WES phát hiện đột biến ban đầu hơn ½ số ca.