Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA INTERLEUKIN 6
TRONG CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT
Mã số:

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. BS NGUYỄN THỊ BĂNG SƢƠNG

Tp. Hồ Chí Minh, 04/2018
Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA INTERLEUKIN 6
TRONG CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN HUYẾT

Mã số:

Chủ nhiệm đề tài
(ký, họ tên)

PGS.TS.BS NGUYỄN THỊ BĂNG SƯƠNG

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

DANH SÁCH NHỮNG THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU
ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH
Thành viên tham gia
PGS. TS Nguyễn Thị Băng Sƣơng

ThS. Nguyễn Hữu Huy
CN. Vi Kim Phong
Đơn vị phối hợp chính
Bệnh viện Đại học Y Dƣợc TP.HCM

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

MỤC LỤC

Trang
TRANG PHỤ BÌA
DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT.......................................................... i
DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................................................ii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.............................................................................................. iii
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ ....................................................................................... iv
THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ ................................... v
CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG ............................................................................................. v
Chƣơng 1. Tổng quan ............................................................................................................ 1
1.1. Ðại cƣơng nhiễm khuẩn huyết ............................................................................................. 1
1.1.1. Ðịnh nghĩa ..................................................................................................................... 1
1.1.2. Dịch tễ học .................................................................................................................... 4
1.1.3 Tác nhân nhiễm khuẩn ................................................................................................... 4
1.1.4 Sinh lý bệnh nhiễm khuẩn huyết .................................................................................... 5
1.2. Tổng quan về Interleukin-6 .................................................................................................. 7
1.2.1. Lịch sử phát hiện Interleukin-6 ..................................................................................... 7
1.2.2. Quá trình sinh tổng hợp ................................................................................................ 8
1.2.3 Sinh lý bệnh của IL-6 trong nhiễm khuẩn huyết.......................................................... 13
Chƣơng 2. Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................. 15
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................................ 15
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................................................... 17
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................................... 17
2.2.2. Cỡ mâu ........................................................................................................................ 17
2.2.3 Kỹ thuật xét nghiệm ..................................................................................................... 17
2.2.4 Xử lý số liệu ................................................................................................................. 20
Chƣơng 3. Kết quả nghiên cứu ............................................................................................ 22
3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ..................................................................................... 22
3.2 Kết quả phân lập vi sinh vật gây bệnh ................................................................................ 23

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm nghiên cứu .......................................................................... 23
3.4 Gía trị chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết của CRP .................................................................. 24
3.5 Gía trị chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết của IL-6................................................................... 25
3.6 Mối tƣơng quan giữa IL-6 và các chỉ số cận lâm sàng ...................................................... 26
4

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Chƣơng 4. kết luận – kiến nghị ............................................................................................ 27

TÀI LIỆU THAM KHẢO

5

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUC : Area Under the Curve (Diện tích dƣới đƣờng cong)
APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
CRP: C-reactive protein
Il-6: Interleukine 6
SIRS: systemic inflammatory response syndrome (Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống)

SOFA: Sequential Organ Failure Assessment
ROC: receiver operating characteristic

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn

i


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [14]....................................... 2
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở ngƣời lớn theo
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) [19] .................................................................................. 2
Bảng 2.1. Thang điểm SOFA ........................................................................................................ 16
Bảng 3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ............................................................................... 22
Bảng 3.2. Kết quả phân lập vi sinh vật gây bệnh ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết ............... 23
Bảng 3.3. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu ............................................................. 23
Bảng 3.4. Gía trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ CRP ............................... 24
Bảng 3.5. Gía trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ IL-6 ............................... 26
Bảng 3.6. Mối tƣơng quan giữa IL-6 và các chỉ số cận lâm sàng ................................................. 26

ii

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Ðƣờng cong ROC cho nồng độ CRP để phân biệt giữa SIRS và nhiễm khuẩn huyết
với AUC = 0.653; p < 0.05 ........................................................................................................... 24
Biểu đồ 3.2. Ðƣờng cong ROC cho nồng độ IL-6 để phân biệt giữa SIRS và nhiễm khuẩn huyết
với AUC = 0.845; p < 0.05 ........................................................................................................... 25

iii

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Biểu đồ của cấu trúc tên miền IL-6 ở ngƣời ................................................................... 9
Hình 1.2. Nguồn gốc và đích tác động của Interleukin-6 ............................................................. 10
Hình 1.3. Cơ chế tín hiệu IL-6 ...................................................................................................... 10
Hình 1.4. Sơ đồ tác động của Interleukin-6 .................................................................................. 12
Sơ đồ 1.1. Trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn ..................................... 7
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ chẩn đoán NKH và sốc NHK theo SEPSIS-3 ................................................... 15
Sơ đồ 2.2. Quy trình ni cấy máu ............................................................................................... 19

iv

Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn



Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ
CƠNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

1. Thơng tin chung:
- Tên đề tài: Nghiên cứu giá trị của Interleukin 6 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
- Mã số:
- Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Nguyễn Thị Băng Sƣơng

Điện thoại: 0913281386

Email:
- Đơn vị quản lý về chuyên môn (Khoa, Tổ bộ môn): Khoa Xét nghiệm, BVĐHYD
- Thời gian thực hiện:Từ 8/2017 đến 3/2018
2. Mục tiêu:
-

Mục tiêu chung:

Nghiên cứu giá trị của xét nghiệm IL-6 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.
-

Mục tiêu cụ thể:

Khảo sát nồng độ IL-6 của huyết tƣơng bệnh nhân có chẩn đốn nhiễm khuẩn.
Tìm ra mối liên quan giữa interleukin-6 huyết tƣơng với các yếu tố tiên lƣợng nhƣ tuổi, giới
tính, CRP, SOFA, APACHE II.
3. Nội dung chính:
 Lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu

Trong thời gian 1 năm nghiên cứu, chúng tôi lựa chọn 30 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán nhiễm
khuẩn huyết, thoả điều kiện nghiên cứu.
 Thực hiện xét nghiệm IL-6, CRP
Chúng tôi sẽ thực hiện xét nghiệm IL-6, CRP đồng thời ghi nhận các thông tin về đặc điểm
dân khẩu học của ngƣời bệnh.
 Phân tích kết quả

v

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Phân tích số liệu thu đƣợc, xác định nồng độ IL-6 trong nhóm nghiên cứu, mối liên quan
giữa nồng độ IL-6 với các yếu tố tiên lƣợng nhƣ tuổi, giới tính, CRP, SOFA, APACHE II.
4. Kết quả chính đạt đƣợc (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng, ...)
Đặc điểm dịch tễ, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu
- Về tuổi: tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân SIRS là 56.3 ± 14.5 và nhóm bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết là 60.1 ± 16.2.
- Về thang điểm APACHE II: điểm APACHE II của nhóm bệnh nhân SIRS là 11.8 ± 6.0
và nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là 20.1 ± 8.2.
- Về thang điểm SOFA: điểm SOFA của nhóm bệnh nhân SIRS là 4.5  ± 1.9 và nhóm
bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là 8.5 ± 4.9.
- Nồng độ CRP giữa nhóm bệnh nhân SIRS và nhiễm khuẩn huyết lần lƣợt là 68 μg/mL
(23–110) và 156 μg/mL (82–218).
- Nồng độ IL-6 giữa nhóm bệnh nhân SIRS và nhiễm khuẩn huyết lần lƣợt là 59.5 pg/mL
(10–154) và 197 pg/mL (19–32822).
Độ nhạy và độ đặc hiệu xét nghiệm

- Ngƣỡng cắt 71.5 μg/mL của CRP có độ nhạy (78%) và độ đặc hiệu (75%) tốt nhất cho
chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.
- Ngƣỡng cắt 98 pg/mL của IL-6 có độ nhạy (83%) và độ đặc hiệu (81%) tốt nhất cho
chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.
- Nồng độ IL6 có tƣơng quan thuận mức độ vừa với thang điểm SOFA, APACHE II và
nồng độ CRP.

vi

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Ðại cƣơng nhiễm khuẩn huyết
1.1.1. Ðịnh nghĩa
Nhiễm khuẩn huyết là một hội chứng lâm sàng gây ra bởi tình trạng nhiễm khuẩn nặng
và đƣợc đặc trƣng bởi q trình viêm tồn thân và tổn thƣơng mô lan rộng [12].
Trong nhiễm khuẩn huyết, các mơ ở xa nguồn nhiễm có biểu hiện các dấu hiệu chính yếu
của một tình trạng viêm, bao gồm sự dãn mạch, gia tăng tính thấm các vi mạch và tích tụ
bạch cầu.
Mặc dù viêm là sự đáp ứng sống còn của ký chủ, nhung các quan điểm hiện nay có
khuynh hƣớng cho rằng sự khởi phát và tiến triển của nhiễm khuẩn huyết là sự rối loạn
điều hòa của một đáp ứng viêm bình thƣờng, làm phóng thích rất nhiều và khơng kiểm
sốt đƣợc các chất trung gian gây viêm, tạo ra một chuỗi các biến cố gây tổn thƣơng mô
lan rộng [20].
Ðịnh nghĩa của ACCP/SCCM [14]:
ễm khuẩn là một hiện tuợng vi sinh đặc trƣng bởi sự đáp ứng viêm đối với sự hiện

diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào mơ ký chủ bình thƣờng vô khuẩn.
ẩn huyết là sự hiện diện của vi khuẩn sống trong máu.
ội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) là đáp ứng viêm lan rộng đối với nhiều tác
động lâm sàng trầm trọng. Hội chứng này về mặt lâm sàng đƣợc nhận biết dựa vào sự
hiện diện của hai hay nhiều hon các tiêu chuẩn sau:
Nhiệt độ > 38oC hoặc < 36oC
Tần số tim > 90 lần/phút
Tần số hô hấp > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg
Số lƣợng bạch cầu > 12000/mm3 hoặc > 10% dạng chƣa trƣởng thành
ễm khuẩn huyết là sự đáp ứng của cơ thể đối với sự nhiễm khuẩn. Do dó, trong
nhiễm khuẩn huyết dấu hiệu lâm sàng của SIRS sẽ hiện diện cùng với một bằng chứng
xác định của sự nhiễm khuẩn.
ễm khuẩn huyết nặng: Nhiễm khuẩn huyết đƣợc xem là nặng khi nó đi kèm với rối
loạn chức năng cơ quan, giảm tuới máu, hoặc hạ huyết áp. Biểu hiện của giảm tƣới máu
có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp.
ốc nhiễm khuẩn là nhiễm khuẩn huyết có hạ huyết áp dù đã đƣợc bồi hoàn dịch đầy
đủ kèm theo có bất thƣờng tuới máu mà có thể bao gồm sự nhiễm toan do lactic, thiểu
niệu, hoặc rối loạn trạng thái tâm thần cấp. Những bệnh nhân đang dùng thuốc vận mạch
và tăng co bóp co tim có thể khơng bị hạ huyết áp vào lúc có bất thƣờng tƣới máu.

1

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

ạ huyết áp đƣợc định nghĩa là khi huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm đi 40
mmHg so với giá trị ban đầu mà không có những những nguyên nhân nào khác gây hạ

huyết áp.
an là sự thay đổi chức năng cơ quan ở những bệnh nhân bệnh cấp tính
trong đó sự cân bằng nội mơi khơng thể đƣợc duy trì nếu khơng đƣợc can thiệp. Hội
chứng rối loạn chức năng đa cơ quan (MODS: multi-organ dysfunction syndrome) đƣợc
phân loại thành nguyên phát hoặc thứ phát.
ết quả của một bệnh lý đƣợc xác định rõ trong đó sự rối loạn
cơ quan xảy ra sớm và có thể quy trực tiếp cho chính bệnh lý đó (thí dụ, suy thận do ly
giải cơ).
ứ phát là RLCN cơ quan không phải do tác động trực tiếp của chính bệnh lý
đó mà là do kết quả của sự đáp ứng của ký chủ đối với một tác nhân gây bệnh khác.
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM [14].
Nhiễm khuẩn huyết nặng = nhiễm khuẩn huyết + giảm tƣới máu mô hoặc rối loạn chức
năng cơ quan với bất cứ tiêu chuẩn nào sau đây đƣợc nghi là do nhiễm khuẩn gây ra:
ụt huyết áp do nhiễm khuẩn
ớn hơn giới hạn trên của giá trị bình thuờng theo phòng xét nghiệm
ợng nƣớc tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất 2 giờ, dù dã hồi sức đủ dịch
ới PaO2/FiO < 250 khi khơng có viêm phổi là ổ nhiễm
ới PaO2/FiO< 200 khi có viêm phổi là ổ nhiễm
Bilirubine > 2mg/dl (34,2 µmol/l)
ảm tiểu cầu (<100000/µl)
ối loạn dơng máu (INR >1,5)
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở ngƣời lớn theo
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) [19]
Nhiễm khuẩn đã đƣợc chứng minh hay nghi ngờ, kèm vài trong các tiêu chuẩn:
*Biến số tổng quát
ốt (>38,3oC)
ạ thân nhiệt (<36oC)
ần số tim >90 lần/phút hoặc >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thuờng theo tuổi
2


Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

ở nhanh
ổi tri giác
ể hay thăng bằng dịch dƣng (>20 ml/kg trong 24giờ)
ờng huyết (đƣờng huyết tƣơng > 140 mg/dl hay 7,7 mmol/l) mà khơng có
đái tháo đƣờng
*Biến số viêm
ạch cầu (>12000/µl)
ảm bạch cầu (<4000/µl)
ạch cầu số lƣợng bình thƣờng với >10% dạng chƣa trƣởng thành
ết tƣơng >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thƣờng
ết tƣơng >2 độ lệch chuẩn trên giá trị bình thƣờng
*Biến số huyết động
ết áp động mạch (Huyết áp tâm thu < 90 mmHg; Huyết áp trung bình < 70
mmHg; Huyết áp tâm thu giảm > 40 mmHg ở ngƣời lớn hay <2 độ lệch chuẩn so với
trị số bình thuờng theo tuổi)
ộ bão hịa ơxy máu tinh mạch trộn (SvO2) >70%
Chỉ số tim >3,5 l/phút/m
*Biến số rối loạn chức năng cơ quan
ảm oxy máu động mạch (PaO2/FiO < 300)
ểu niệu cấp (cung lƣợng nuớc tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất 2 giờ, dù dã hồi
sức dủ dịch)
0,5 mg/dl hay 44,2µmol/l
ất thƣờng về dông máu (INR > 1,5 hay aPTT > 60 giây)
ệt ruột (Không nghe nhu dộng ruột)

ảm tiểu cầu (<100000/µl)
ần huyết tuong >4mg/dl hay 70 mmol/l)
*Biến số giảm tuới máu mô
ậm hồi phục màu da hay da nổi bông
Các định nghĩa về các hội chứng nhiễm khuẩn huyết có ý nghĩa quan trọng về mặt tiên
lƣợng. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tử suất thấp hơn nhiều (16%) so với bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết nặng (20-50%) và sốc nhiễm khuẩn (40 - 70%). Tuy nhiên tử suất của
nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn vẫn giảm rất ít trong suốt 30 năm qua cho
dù dã có những tiến bộ về điều trị kháng sinh, chăm sóc hỗ trợ và kỹ thuật ngoại khoa
[18], [24].
3

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

1.1.2. Dịch tễ học
Nhiễm khuẩn huyết thƣờng xảy ra ở những bệnh nhân trung niên và lớn tuổi [13]. Bệnh
nhân nhiễm khuẩn huyết thƣờng có kèm theo bệnh lý làm giảm khả năng đề kháng ký
chủ (ung thu, suy gan, suy thận, AIDS…).
Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có kèm theo những bệnh lý nặng có dự hậu
tử vong mà không liên quan nhiễm khuẩn huyết.
* Nguồn gốc nhiễm khuẩn [21]:
- Ða số định đƣợc nguồn gốc, trừ bệnh nhân ức chế miễn dịch với giảm bạch cầu, nguồn
gốc nhiễm khuẩn thƣờng khơng tìm thấy.
- Nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp: viêm phổi là nguyên nhân thƣờng gặp. Không hẳn chờ đợi
xem phim X quang rồi mới điều trị. Nếu có những biểu hiện mới nhƣ ho khạc đờm hoặc
khó thở, hoặc những dấu hiệu nhƣ ran nổ lúc nghe đủ để nghi ngờ lâm sàng và kèm = 2

tiêu chuẩn của SIRS là chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết do viêm phổi.
- Nhiễm khuẩn ổ bụng: gặp trong 25% trƣờng hợp. Bệnh lý gia tăng nguy cơ nhiễm
khuẩn huyết nặng là: viêm ruột thừa cấp, thủng dạ dày, thiếu máu cục bộ ruột.
- Nhiễm khuẩn đƣờng tiểu: gặp trong 7 -10% nhiễm khuẩn huyết nặng. Chẩn đoán xác
định dựa trên cận lâm sàng thƣờng muộn. Biểu hiên mới nhƣ: rối loạn tiểu tiện, nƣớc tiểu
đục, đau thắt lƣng, tiểu máu là đủ.
- Nhiễm khuẩn xƣơng/khớp, mô mềm: chiếm khoảng 10% trƣờng hợp.
Biểu hiện: viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm cơ, và nhiễm khuẩn vết
thƣơng.
- Nhiễm khuẩn khác: chú ý những catheter tĩnh mạch, những ống dẫn lƣu; viêm màng
não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.
1.1.3 Tác nhân nhiễm khuẩn
Tác nhân nhiễm khuẩn liên quan nhiễm khuẩn tồn thân thay dổi theo tuổi và tình trạng
miễn dịch của bệnh nhân.
- Trẻ sơ sinh: các tác nhân vi khuẩn chiếm da số gồm group B streptococci và enteric
bacilli, nhƣ Escherichia coli. Các tác nhân khác ít gặp hơn gồm enterococci, Listeria
mono-cytogenes, Haemophilus influenzae, và Streptococcus pneumoniae. Nhờ những tiến
bộ trong điều trị và khả năng cứu sống của trẻ sơ sinh rất nhẹ cân cao nên tác nhân gây
bệnh chuyển sang nhiễm khuẩn bệnh viện.
Việc dùng các thiết bị xâm nhập cũng làm cho trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm khuẩn bệnh viện.
Các tác nhân nhiễm khuẩn bệnh viện là coagulase-negative staphylococci,
Staphylococcus aureus, gram-negative bacilli, và Candida spp. Virus cũng có thể gây
sepsis ở trẻ sơ sinh. Nhiễm khuẩn tồn thân do virus có thể giống với vi khuẩn về mặt
4

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM


lâm sàng, gồm herpes simplex virus, enteroviruses, respiratory syncytial virus, và
influenza virus.
- Trẻ ngoài sơ sinh: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, và H. influenzae
type b là những tác nhân gây bệnh thuờng gặp ở trẻ khỏe mạnh. Các vi khuẩn khác nhƣ
Staphylococcus aureus, group A streptococcus, Salmonella spp., và rickettsiae ở các vùng
dịch tễ (sốt phát ban Rocky Mountain và ehrlichiosis). Ðối với trẻ nằm viện, thƣờng gặp
coagulase-negative staphylococci (nếu có dụng cụ xâm nhập), Enterobacteriaceae, S.
aureus, và nấm (đặc biệt Candida spp.).
- Ðối với trẻ suy giảm miễn dịch cũng có tác nhân gây bệnh giống nhƣ trẻ bình thuờng;
tuy nhiên, tùy tình trạng chúng có thể nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn thêm vào.
Bệnh nhân giảm bạch cầu có nguy co nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm (Pseudomonas
aeruginosa), alpha-hemolytic streptococci, và cytomegalovirus. Viridans group
streptococci là nguyên nhân nhiễm khuẩn huyết quan trọng ở những ngƣời bệnh ác tính
giảm bạch cầu, thuờng liên quan với hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS).
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) hoặc có nguy co cao của vi khuẩn huyết
do Streptococcus pneumoniae, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, và Hib. Bệnh nhân
vơ lách có nguy cơ nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn có vỏ, nhƣ Streptococcus
pneumoniae, Salmonella spp., Hib, và N. meningitidis.
- Nhiễm khuẩn bệnh viện (nosocomial, hospital-acquired) là một nguy cơ cao đối với
bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Catheter động mạch và tĩnh mạch, catheter tiết niệu, và
ống nội khí quản là những đƣờng vào gây nhiễm khuẩn bệnh viện. Nhiễm khuẩn vi
khuẩn gram âm (e.g., Escherichia coli, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia) và nấm (e.g., Candida, Aspergillus) thƣờng gặp ở bệnh nhân suy
giảm miễn dịch và nằm viện.
- Nhiễm khuẩn toàn thân da chủng xảy ra ở bệnh nhân có nguy cơ cao và có liên quan
đến catheter, bệnh tiêu hóa, giảm bạch cầu, và bệnh ác tính. Nghi ngờ các tác nhân khơng
thƣờng gặp ở bệnh nhân đi du lịch hoặc tiếp xúc với sản phẩm hoặc ngƣời ở vùng xa
(distant lands) hoặc ngƣời suy giảm miễn dịch thứ phát sau bệnh ác tính, khiếm khuyết tế
bào T hoặc B, hoặc vơ lách (bẩm sinh hay mắc phải) [21].

1.1.4 Sinh lý bệnh nhiễm khuẩn huyết
Nhiễm khuẩn huyết một chuỗi các phản ứng, các q trình giống nhƣ một dịng thác.
Muốn có dịng thác này phải có tổn thƣơng tế bào nội mạch và các hóa chất trung gian.
ột q trình phức tạp, đƣợc bắt đầu bởi sự hiện diện của vi khuẩn trong máu.
Ðáp ứng đầu tiên của cơ thể là huy động những tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu đa nhân
trung tính (BCÐNTT) và đại thực bào (ÐTB) đến vị trí nhiễm khuẩn. Những tế bào viêm
này phóng thích những chất gây viêm vào tuần hoàn, quan trọng nhất là các cytokines,
5

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

kích hoạt những hóa chất trung gian khác gây nên đáp ứng toàn thân. Sự tổng hợp hóa
chất trung gian ngày càng nhiều, một khi chúng khơng đƣợc kiểm sốt thích hợp, NKH sẽ
xảy ra. Ðộc tố đƣợc phóng thích kéo dài, đáp ứng viêm cũng sẽ kéo dài cùng với sự hoạt
hóa hóa chất trung gian gây tổn thƣơng mô, sốc, suy đa cơ quan, và tử vong.
ễm khuẩn huyết là một quá trình viêm diễn ra trong nội mạch. Khi mô bị tổn
thƣơng hay bị viêm, các cytokine tiền viêm và kháng viêm sẽ đƣợc phóng thích. Hậu quả
quan trọng của phản ứng viêm là tổn thƣơng nội mạch, rối loạn chức năng vi tuần hồn,
giảm tình trạng cung cấp oxy cho mơ và tổn thƣơng cơ quan. Hậu quả của quá trình
kháng viêm là tình trạng giảm năng luợng và ức chế miễn dịch. Bên cạnh đó, q trình
tiền viêm và kháng viêm cũng tƣơng tác với nhau tạo nên rối loạn miễn dịch [15].

6

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn



Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Sơ đồ 1.1. Trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn

và RLCN đa cơ quan.
1.2. Tổng quan về Interleukin-6
1.2.1. Lịch sử phát hiện Interleukin-6
Vào cuối những năm 1960, vai trò thiết yếu do các tế bào T trong sản xuất kháng
thể đã đƣợc báo cáo. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng, các phân tử nhất định sẽ phải
đƣợc phát hành từ các tế bào T để thực hiện việc kích thích các tế bào B sản xuất kháng
thể. Giả thuyết này đã đƣợc chứng minh là đúng. Có một số yếu tố hiện trong việc nuôi
cấy các tế bào T gây tăng sinh và biệt hóa tế bào B. Các yếu tố tác động lên các tế bào B
để sản xuất globulin miễn dịch ban đầu đƣợc đặt tên là yếu tố-2 kích thích tế bào B (BSF2).
7

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Các cDNA mã hóa các yếu tố-2 kích thích tế bào B (BSF-2) đã đƣợc nhân bản vào
năm 1986. Đồng thời, IFN-β2 và một protein 26 kDa trong các ngun bào sợi đã đƣợc
nhân bản vơ tính một cách độc lập và đƣợc tìm thấy là giống với yếu tố-2 kích thích tế
bào B (BSF-2). Sau đó, một yếu tố tăng trƣởng hybridoma / plasmacytoma và một yếu tố
tế bào gan kích thích cũng đã đƣợc chứng minh là các phân tử tƣơng tự nhƣ yếu tố-2 kích
thích tế bào B. Tên khác nhau đã đƣợc sử dụng cho phân tử này vì nhiều hoạt động sinh
học của nó, nhƣng tất cả đƣợc thống nhất và phân tử này bây giờ đƣợc gọi là

Interleukin-6. Bây giờ, chúng ta biết rằng, IL-6 là một cytokine đa chức năng
(pleiotropic) với một loạt các hoạt động sinh học trong việc điều hòa miễn dịch, tạo máu,
viêm và sự phát sinh ung thƣ (oncogenesis).
Kể từ khi phát hiện ra IL-6, cùng với sự tiến bộ nhanh chóng về khoa học kỹ thuật
đƣợc thực hiện trong sự hiểu biết của chúng ta về hoạt động của IL-6, cũng nhƣ về hệ
thống thụ thể IL-6 (IL-6R) và các cơ chế IL-6 truyền tín hiệu. Quan trọng hơn, IL-6 đã
đƣợc chứng minh có liên quan đến một số bệnh nhƣ viêm khớp dạng thấp và bệnh
Castleman. Khi tính đến tất cả các nghiên cứu cơ bản đƣợc tích lũy vào các khía cạnh
khác nhau của phân tử này, dƣờng nhƣ việc ngăn chặn các hoạt động của IL-6 là một
phƣơng pháp trị liệu mới có tính khả thi đối với các bệnh viêm mãn tính [7].
1.2.2. Q trình sinh tổng hợp
Interleukin-6 (IL-6) là một glycoprotein, có gen đƣợc tìm thấy trên nhiễm sắc thể
số 7, gồm 184 acid amin có trọng lƣợng phân tử khoảng 26 kD, gồm 4 chuỗi xoắn kiểu α.
Cấu trúc này đƣợc giữ ổn định nhờ các cầu nối disulphide nội phân tử [8],[9].

8

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Hình 1.1. Biểu đồ của cấu trúc tên miền IL-6 ở ngƣời
IL-6 thuộc hệ thống cytokine, đóng vai trò cực kỳ quan trọng và là yếu tố kích
động chính trong việc sản xuất các protein pha cấp, ví dụ nhƣ CRP, cũng nhƣ kiểm sốt
mức độ của đáp ứng gây viêm và chống viêm.
IL-6 đƣợc phóng thích bởi nhiều loại tế bào: nguyên bào sợi, tế bào lympho T, tế
bào nội mạc, bạch cầu đơn nhân, tế bào biểu mơ, tế bào hình sao, và một số tế bào ung
thƣ [6]… Tuy vậy, nguồn chủ yếu của IL-6 là từ bạch cầu mono và đại thực bào tại các

vị trí viêm trong giai đoạn viêm cấp và trong các tế bào T trong giai đoạn viêm mạn.

9

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Hình 1.2. Nguồn gốc và đích tác động của Interleukin-6

Không giống nhƣ một số cytokine khác, IL-6 có thể kích hoạt các tế bào thơng qua
cả hai thụ thể màng bị ràng buộc (IL-6R) và hòa tan (SIL-6R), do đó mở rộng số lƣợng
các loại tế bào đáp ứng cytokine này [5].

Hình 1.3. Cơ chế tín hiệu IL-6

10

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

IL-6 qua trung gian dẫn truyền tín hiệu thơng qua tín hiệu cổ điển (A) và con đƣờng
xuyên tín hiệu (B). Trong IL-6 xuyên tín hiệu, sIL-6R đƣợc tạo ra bằng cách phân giải
hạn chế protein của thụ thể IL-6 gắn màng (mIL-6R) hoặc bằng cách nối mRNA thay thế.
Trong cả hai con đƣờng cổ điển và xun tín hiệu, đáp ứng đƣợc gợi ra thơng qua kết hợp

với gp130 màng [31].
Interleukin 6 thuộc về gia đình viêm của các cytokine, ban đầu nó đƣợc gọi là
interferon-beta2, yếu tố 26 KDa, yếu tố-2 kích thích tế bào B (BSF-2), yếu tố tăng trƣởng
hybridoma, yếu tố kích thích tế bào gan, yếu tố tạo máu và yếu tố gây độc tế bào biệt hóa
T. Interleukin 6 có nhiều chức năng và tất cả các tên của nó đại diện cho các hoạt động
khác nhau của nó đƣợc kiểm soát qua trung gian bởi các protein. Viêm và tổn thƣơng mơ
gây nên q trình sinh lý thống nhất để bảo vệ cơ thể vật chủ. Các quá trình sinh lý bao
gồm các giai đoạn phản ứng cấp tính, tạo máu và đáp ứng miễn dịch, trong đó interleukin
6 đóng một vai trị rất quan trọng. IL-6 có thể liên kết trực tiếp với các thụ thể thông qua
con đƣờng cổ điển và gián tiếp thông qua con đƣờng xuyên tín hiệu. IL-6 có ba địa điểm
ràng buộc; IL-6 liên kết với các thụ thể IL-6 gắn màng (mIL-6R) ở vị trí liên kết thứ nhất,
các vị trí liên kết thứ hai tham gia vào hiệp hội với các phân tử gp130 và các vị trí liên kết
thứ ba đƣợc kết hợp với phức hợp gp130 / IL-6 / IL-6R khác hình thành hexame. Điều
này dẫn tới sự hoạt hóa của JAKs (Janus kinase) dẫn đến phosphoryl hóa protein STAT
tiếp theo sự nhị khuẩn hóa (dimerization) của nó và sau đó nó di chuyển vào nhân tế bào
để tạo ra phiên mã của các gen đáp ứng cytokine sản xuất IL-6 và chịu trách nhiệm hòa
giải dòng thác của phản ứng viêm. Nhƣ vậy, sự hiện diện của một lƣợng lớn IL-6 đã đƣợc
tham gia vào các bệnh viêm khác nhau nhƣ viêm khớp dạng thấp, hen suyễn mãn tính,
bệnh vẩy nến, các bệnh mãn tính của con ngƣời và cũng bệnh đa u tủy [11].
IL6 đƣợc phóng thích rất nhanh và giảm cũng rất nhanh. Có nhiều hoạt tính sinh
học trên nhiều loại tế bào đích khác nhau và gây ảnh hƣởng chủ yếu trên hệ miễn dịch,
sự tạo máu và phản ứng viêm.
Sự giải phóng IL-6 từ các đại thực bào và các tế bào viêm khác gây nhiều hậu
quả toàn thân và tại chỗ:
Giúp khởi động đáp ứng viêm hệ thống mắc phải
Tác động trên gan kích thích sản xuất và giải phóng protein pha cấp
Tác động lên vùng dƣới đồi gây sốt
Gây tiêu hủy mỡ do đó góp phần vào những thay đổi chuyển hóa trong viêm
Tăng sản xuất IL-6 có thể gây những tác động đến toàn bộ cơ thể dẫn đến nhiều ảnh
hƣởng trên các hệ cơ quan.


11

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

Hình 1.4. Sơ đồ tác động của Interleukin-6

Nồng độ IL-6 thay đổi có thể thấy trong nhiều bệnh lý nhƣ:
– Các loại ung thƣ khác nhau
– Bệnh do viêm nhƣ bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp
– Loãng xƣơng
– Xơ vữa mạch máu
– Thiếu máu cơ tim
– AIDS
– Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) và viêm huyết (sepsis).

12

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

1.2.3 Sinh lý bệnh của IL-6 trong nhiễm khuẩn huyết
Interleukin-6 (IL-6) là một cytokine đa chức năng với tính chất ủng hộ và chống

viêm rõ ràng. Mặc dù chỉ có một lƣợng nhỏ trong phạm vi picogram có thể đƣợc phát
hiện ở ngƣời khỏe mạnh, IL-6 biểu hiện là rất cao và tăng thoáng qua đƣợc quy định
trong gần nhƣ tất cả các quá trình sinh lý bệnh. IL-6 gây ra con đƣờng truyền tín hiệu nội
bào sau khi gắn vào thụ thể màng ràng buộc của nó (mIL-6R), mà chỉ đƣợc thể hiện trên
các tế bào gan và nhóm quần thể nhất định của bạch cầu (con đƣờng truyền tín hiệu cổ
điển). Dẫn truyền tín hiệu đƣợc trung gian bởi các thụ thể-β glycoprotein 130 gắn màng
(gp130). Con đƣờng thứ hai, đƣợc gọi là xuyên tín hiệu, IL-6 liên kết với hình thức hịa
tan của IL-6R (sIL-6R), và chủ vận phức hợp IL-6 / sIL-6R này có thể về ngun tắc kích
hoạt tất cả các tế bào do các biểu thống nhất của gp130. Quan trọng hơn, một số dạng hịa
tan của gp130 (sgp130) đƣợc tìm thấy trong máu của con ngƣời, đƣợc coi là các chất ức
chế tự nhiên của IL-6 xuyên tín hiệu. Hầu hết các vai trò trợ viêm của IL-6 đã đƣợc quy
cho các con đƣờng xuyên tín hiệu, trong khi tín hiệu chống viêm và tái tạo, bao gồm cả
những phản ứng giai đoạn cấp tính chống vi khuẩn của gan, qua con đƣờng truyền tín
hiệu cổ điển. Theo quan điểm đơn giản này, chỉ có một số loại tế bào biểu lộ IL-6R và do
đó có đáp ứng với IL-6 theo con đƣờng truyền tín hiệu cổ điển, trong khi gp130 hiện diện
ở hầu hết các tế bào trong cơ thể con ngƣời. Tuy nhiên, một số báo cáo chỉ hƣớng tới một
tình huống phức tạp hơn nhiều. Có rất nhiều yếu tố, bao gồm cả các protease, cytokine,
thuốc hóa học, và con đƣờng truyền tín hiệu nội bào, có thể điều chỉnh các biểu hiện của
tế bào trong các hình thức của các thụ thể màng ràng buộc và hịa tan của IL-6R và
gp130 [10].
IL-6 đƣợc phóng thích bởi nhiều loại tế bào: nguyên bào sợi, tế bào lympho T, tế bào nội
mạc, bạch cầu đơn nhân, tế bào hình sao, và một số tế bào ung thƣ…Tuy vậy, nguồn chủ
yếu của IL-6 là từ bạch cầu mono và đại thực bào tại các vị trí viêm trong giai đoạn viêm
cấp và trong các tế bào T trong giai đoạn viêm mạn. IL6 đƣợc phóng thích rất nhanh và
giảm cũng rất nhanh, có nhiều hoạt tính sinh học trên nhiều loại tế bào đích khác nhau và
gây ảnh hƣởng chủ yếu trên hệ miễn dịch, sự tạo máu, và phản ứng viêm [28].
Ở ngƣời bình thƣờng nồng độ IL-6 rất thấp <7 pg/mL, nhƣng sẽ tăng rất cao trong các
trƣờng hợp nhiễm khuẩn. IL-6 là thông số đầu tiên đáp ứng với phản ứng viêm và cũng
bao gồm cả nhiễm khuẩn. IL-6 kích hoạt sản xuất các protein pha cấp nhƣ CRP - protein
trong máu tăng đáp ứng với viêm nhiễm. CRP đƣợc tổng hợp ở gan, nhƣng không liên

quan đến protein C. CRP bình thƣờng ở ngƣời khỏe mạnh nhỏ hơn 10 mg/L, tăng nhẹ
theo tuổi. CRP 10-40mg/L gặp ở phụ nữ mang thai, viêm nhẹ, nhiễm siêu vi. CRP mức
13

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn


Bản quyền tài liệu này thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

cao hơn 40-200mg/L gặp ở bệnh nhân có viêm, nhiễm khuẩn đang hoạt động, và tăng
>200mg/L trong nhiễm khuẩn và bỏng nặng. nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tăng
CRP cũng là yếu tố nguy cơ đái tháo đƣờng, tăng huyết áp và bệnh mạch máu [17].
Chỉ định chính hiện nay của IL-6 là phát hiện sớm phản ứng viêm hệ thống trên những
bệnh nhân có nguy cơ SIRS (hội chứng đáp ứng viêm hệ thống) và sepsis (nhiễm khuẩn
huyết). Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết duợc báo cáo đầu
tiên vào năm 1989. Nhiều nghiên cứu thấy sự gia tăng nồng độ IL-6 liên quan với mức độ
nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và có thể dự đốn tiên lƣợng tử
vong ở nhóm bệnh nhân này.

14

Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn