BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW

CHƢƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT
TRIỂN CƠNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ
CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG. KC 10/16-20

-----***-----

BÁO CÁO TÓM TẮT
KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử
trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I131 . Mã số KC.10.3/16-20

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Trần Ngọc Lƣơng
Cơ quan chủ trì

: Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, Bộ Y tế

HÀ NỘI - 2019



1
I.ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp (UTTG) biệt hóa bao gồm UTTG thể nhú và thể nang
chiếm hơn 90% các bệnh nhân UTTG. UTTG thể biệt hóa thường có tiên lượng tốt
do bệnh tiến triển chậm, có thể phẫu thuật triệt căn và đáp ứng với điều trị 131I. Tuy

nhiên, 10 – 30% BN UTTG biệt hố có di căn và khoảng 42 % số bệnh nhân này
chết trong vòng 10 năm bắt đầu từ khi được chẩn đoán UTTG di căn xa. Tiên
lượng rất khác nhau giữa các bệnh nhân và phụ thuộc vào tuổi của BN, đặc điểm
mô bệnh học, vị trí và kích thước di căn xa cũng như khả năng bắt giữ và đáp ứng
với điều trị 131I. Mặc dù vai trò của điều trị 131I cịn đang tranh cãi ở những bệnh
nhân có tái phát và di căn xa nhưng đa số nghiên cứu đều cho rằng tính hiệu quả
của phương pháp này có thể bị giảm sút do sự giảm tính biệt hóa của UTTG thể
biệt hóa trong q trình điều trị. Ngun nhân của hiện tượng này chính là do giảm
biểu hiện của gene NIS - một protein quy định sự bắt giữ 131I của tế bào tuyến giáp
. Ở thời điểm hiện tại, chưa có phương pháp điều trị nào thực sự hiệu quả áp dụng
cho những trường hợp BN UTTG mất tính biệt hóa và khơng cịn đặc tính bắt giữ
131
I. Sử dụng hóa trị đem lại hiệu quả rất thấp và khơng cịn được khuyết cáo trong
các hướng dẫn điều trị trên thế giới. Gần đây, khái niệm ung thư tuyến giáp thể biệt
hoá kháng hoặc trơ với 131I (radioiodine-refractory differentiated thyroid
carcinoma) được Hội tuyến giáp Hoa kỳ (2015) định nghĩa khi có bất cứ một trong
các biều hiện gồm (1) tổ chức ác tính/di căn khơng bắt giữ iod trên xạ hình 131I tồn
thân ở vị trí di căn đã biết; (2) tổ chức ung thư mất khả năng bắt giữ iod ở tổn
thương đã tập trung iod trước đó, (3) iod phóng xạ chỉ tập trung ở một số tổn
thương ác tính nhưng các tổn thương khác lại khơng tập trung iod phóng xạ, (4) di
căn tiếp tục tiến triển mặc dù tổ chức ác tính tập trung iod phóng xạ. Trong thực
hành lâm sàng, chúng ta có thể nhận biết các bệnh nhân UTTG kháng 131I khi
những tổn thương di căn đã được xác định không bắt giữ iod, tổn thương ác tính
tiếp tục phát triển mặc dù có bắt giữ và điều trị I-131, di căn tiến triển trong 1 năm
điều trị 131I và tổng liều 131I tích luỹ ≥ 600 mCi.
Việc điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, tái phát, thất bại trong điều
trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đối với các nhà nội tiết học và ung thư học do
i-ốt phóng xạ khơng đem lại lợi ích trong chẩn đốn, điều trị đối với nhóm bệnh
nhân này. Đột biến gen BRAFV600E được phát hiện chủ yếu trong UTTG thể nhú
với tần xuất từ 36 – 69%. Cho đến thời điểm hiện tại, nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ

UTTG thể nhú mang đột biến này thì bệnh tiến triển nặng hơn và coi đột biến này


2
như một dấu ấn tiên lượng ở BN UTTG thể nhú. Cơng trình cơng bố đầu tiên về
mối liên quan giữa đột biến gen BRAFV600E và các gen chuyển hóa i-ốt và biệt
hóa tế bào tuyến giáp bao gồm: NIS (sodium/iodide symporter), TPO
(thyroperoxidase), Tg (thyroglobulin), pendrin và các gen liên quan đến cơ chế
dung nạp đường như: Glut-1 (glucose transporter type 1) và hexokinase I và II trên
các mẫu mô UTTG thể nhú ở những bệnh nhân thất bại trong điều trị với 131I được
cơng bố trên tạp chí Nội tiết học lâm sàng năm 2008. Nghiên cứu cho thấy 23% đột
biến BRAFV600E ở những mẫu mô tái phát so với 9% đột biến BRAF âm tính.
Điều lý thú là 54% số trường hợp dương tính với đột biến gen BRAFV600E so với
một trường hợp âm tính với đột biến này là ở những bệnh nhân thất bại trong điều
trị I-131. Đột biến BRAFV600E đặc biệt được phát hiện liên quan đến sự giảm
biểu hiện của các gen TPO và PDS, bằng xét nghiệm so sánh giữa mẫu mơ lành
tính và các mẫu mô UTTG, cả mẫu mô ung thư tiên phát và di căn, mang gen
BRAF kiểu dại. Kết quả nghiên cứu này khẳng định lại phát hiện từ hai nghiên cứu
trước đó được thực hiện bởi Porra và Giordano thực hiện năm 2005 (Journal of
Clinical Endocrinnology and Metabolism số 90 và Oncogen số 24). Đó là, đột biến
gen BRAFV600E trong mẫu UTTG nguyên phát liên quan đến mất hoặc giảm biểu
hiện của gen NIS (là gen/protein chịu trách nhiệm vận chuyển và dung nạp i-ốt trên
bề mặt tế bào tuyến giáp) và giảm mức độ biểu hiện của protein TPO. Trong một
nghiên cứu in vitro của Riesco-Eizaguirre và cs năm 2006, các tác giả phát hiện khi
chuyển gen đột biến BRAFV600E vào tế bào tuyến giáp nuôi cấy PCCI3, đột biến
này làm ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của NIS. Các nghiên cứu cho thấy hoạt
tính phiên mã của NIS promoter bị giảm, tiếp sau đó NIS hướng đích màng bị suy
yếu, sau cùng mức độ biểu lộ protein NIS bị suy giảm. Bên cạnh đó, sự có mặt của
đột biến BRAFV600E liên quan đến sự tăng biểu hiện của các gen như Glut-1.
Phát hiện này là cơ sở khoa học giải thích cho việc sử dụng FDG-PET cho những

bệnh nhân UTTG có xạ hình tồn thân âm tính với 131I. Với các bằng chứng về cơ
chế phân tử, bệnh sinh UTTG và đặc biệt bản chất của hai con đường truyền tín
hiệu trong tế bào của UTTG là MAPK và PI3K-AKT được khám phá, nên dược
phẩm sorafenib đã được FDA phê chuẩn trong điều trị cho nhóm bệnh nhân UTTG
thể biệt hóa, di căn, thất bại trong điều trị với 131I vào cuối năm 2013 (NCCN
Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014).
Tại Việt Nam, đã nhiều nghiên cứu về UTTG nhưng các cơng trình này chỉ
mới đề cập đến các khía cạnh lâm sàng, dịch tễ, phân loại mô bệnh học, điều trị


3
phẫu thuật và 131I ung thư biểu mô tuyến giáp. Cho đến nay, chưa có nhiều cơng
trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp các kỹ thuật tiên tiến, hiện đại, phối hợp
nhiều chuyên khoa đề cập đầy đủ và chi tiết về những biến đổi hình thái mơ bệnh
học, hố mơ miễn dịch, các đột biến gen trong UTTG thể biệt hóa, tái phát, di căn
và tỷ lệ bệnh nhân thất bại trong điều trị với 131I. Cơng trình nghiên cứu này làm
sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của UTTG thể biệt hóa di căn, kháng xạ trị 131I cũng như
xây dựng được các quy trình chẩn đốn lâm sàng, mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch,
y học hạt nhân và sinh học phân tử phát hiện các dấu ấn phân tử liên quan đến
nhóm bệnh nhân này. Từ các bằng chứng về sinh bệnh học và di truyền của nhóm
bệnh nhân UTTG kháng 131I, đề tài đề xuất chiến thuật điều trị thích hợp bằng phẫu
thuật và điều trị đích ở nhóm bệnh nhân UTTG biệt hố kháng xạ trị 131I ở Việt
Nam. Đó chính là lý do chúng tôi đề xuất thực hiện đề tài: “Nghiên cứu ứng dụng
kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử trong chẩn đoán và điều trị bệnh
nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I.
1. Mục tiêu nghiên cứu
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hố mơ miễn dịch của bệnh
nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố kháng I-131
2. Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I-131.

3. Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp
thể biệt hóa kháng
I-131.
4. Xây dựng qui trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I131.
5. Xây dựng quy trình chế tạo bộ sinh phẩm phát hiện đột biến gen, chuyển đoạn
nhiễm sắc thể phục vụ chẩn đoán bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I-131.
2.Cách tiếp cận
Các nghiên cứu gần đây trên thế giới đã thấy có một tỷ lệ đáng kể BN UTTG
thể biệt hóa khơng đáp ứng với I-131, mặc dù xạ hình tồn thân I-131 khơng phát
hiện bằng chứng của di căn và tái phát trong khi nồng độ thyorglobulin (Tg) trong
huyết thanh - một dấu ấn ung thư tái phát, di căn tăng cao. Một vấn đề đặt ra trong
thực hành lâm sàng mà chưa có giải pháp điều trị đối với nhóm bệnh nhân ung thư


4
này vì chưa có phương pháp đánh giá tiên lượng, dự đoán được tiến triển nên nhiều
BN điều trị I-131 khơng đem lại lợi ích mà cịn gây tác dụng khơng mong muốn
trong q trình điều trị. Những BN UTTG biệt hố kháng I-131 thường có tiên
lượng rất xấu do tái phát tại chỗ, xâm lấn, di căn nhanh, tỉ lệ tử vong cao hơn nhiều
so với nhóm BN đáp ứng với I-131. Giải pháp điều trị ở nhóm BN này đang là
thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng ung thư, nội tiết và y học hạt nhân.
Một số nghiên cứu về mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch trên thế giới gần đây đã
bước đầu nhận diện ra một số biến đổi về hình thái cấu trúc tế bào, mơ bệnh học và
các dấu ấn hố mơ miễn dịch của tổ chức ung thư này. Các đặc điểm đó có ý nghĩa
trong phân tầng nguy cơ tái phát, tiên lượng và định hướng điều trị bệnh nhân
UTTG biệt hoá. Gần đây, các dấu ấn phân tử đã được nghiên cứu và sử dụng trong
chẩn đoán, tiên lượng và định hướng điều trị đích ở BN UTTG thể biệt hóa, di căn,
thất bại với liệu pháp điều trị I-131. Việc giảm hoặc làm mất chức năng biểu hiện
của các gen vận chuyển i-ốt chỉ có ở tế bào UTTG là một trong những nguyên

nhân mà tổ chức ung thư trơ với điều trị I-131. Với việc phát hiện các biến đổi về
gen đã giải thích một phần cơ chế bệnh sinh và những bằng chứng từ các thử
nghiệm lâm sàng gần đây, FDA đã phê chuẩn dược phẩm sorafenib chỉ định cho
nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, thất bại với điều trị với I-131 (NCCN
Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến giáp Hoa Kỳ, Version 2.2014). Như vậy, bản
chất của nhóm ung thư “kháng trị” này được đã được nghiên cứu sâu sắc hơn, các
quy trình chẩn đốn và điều trị cập nhật trên thế giới đã được ứng dụng trong lâm
sàng nhờ sự kết hợp giữa các nhà lâm sàng nội tiết, ung thư gắn liền với sự phát
triển các kỹ thuật giải phẫu bệnh, hố mơ miễn dịch, y học hạt nhân và sinh học
phân tử.
Tại Việt Nam, chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu đa trung tâm, phối hợp các
kỹ thuật tiên tiến, hiện đại đề cập đầy đủ và chi tiết về tỷ lệ bệnh nhân thất bại
trong điều trị với I-131, về những biến đổi hình thái mơ bệnh học, hố mơ miễn
dịch, các đột biến gen trong UTTG thể biệt hóa kháng I-131. Cơng trình nghiên
cứu này làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của UTTG thể biệt hóa kháng I-131 cũng
như xây dựng được các quy trình chẩn đoán lâm sàng, giải phẫu bệnh và đặc biệt là
y học hạt nhân, sinh học phân tử trong phát hiện các dấu ấn phân tử liên quan đến
nhóm bệnh nhân này. Từ các bằng chứng về sinh bệnh học và di truyền của nhóm
bệnh nhân này, đề tài đề xuất chiến thuật chẩn đốn và điều trị thích hợp ở nhóm
bệnh nhân UTTG biệt hố kháng xạ trị I-131 ở Việt Nam.


5
II. Vật liệu, nội dung và phương pháp nghiên cứu
1. Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp và theo dõi dọc
2. Thời gian nghiên cứu: 30 tháng
3. Địa điểm nghiên cứu
- Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
- Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
- Khoa sinh học phân tử, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

- Khoa giải phẫu bệnh, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và Bệnh viện Nội
tiết.
4. Đối tượng nghiên cứu:
Bệnh nhân UTTG biệt hoá đã phẫu thuật cắt giáp toàn bộ tại Bệnh viện Nội
tiết và Bệnh viện Trung ương quân đội 108. Các BN này đã điều trị I-131 và theo
dõi định kỳ tại Khoa Y học hạt nhân, Bệnh viện Trung ương quân đội 108.
5. Các bước tiến hành nghiên cứu:
- Lựa chọn 100 BN UTTG biệt hoá kháng I-131: Khám lâm sàng, xét nghiệm
thường qui (siêu âm vùng cổ, định lượng Tg, anti-Tg, xạ hình I-131 tồn thân,
Chụp FDG PET/CT hoặc/và CT để chẩn đốn, đánh giá và xác định vị trí tái
phát, di căn ở các BN UTTG biệt hoá kháng I-131 …).
- Phẫu thuật điều trị và lấy 100 mẫu bệnh phẩm mô giáp tái phát tại chỗ, di căn
hạch, di căn xa để làm xét nghiệm mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch và sinh học
phân tử.
- Phân tích các đặc điểm mơ bệnh học, hố mơ miễn dịch và các đột biến gen.
Đối chiếu các kết quả trên với 50 mẫu tổ chức tại khối ung thư tuyến giáp
nguyên phát trong số 100 BN kháng I-131 trên.
- Lựa chọn 15 bệnh nhân điều trị đích:


6
+ Chỉ định: các tổn thương ở nhiều vị trí, tình trạng tồn thân và tổn thương
khơng cho phép phẫu thuật, bệnh nhân từ chối phẫu thuật, bệnh nhân đồng ý
tham gia nghiên cứu điều trị đích.
+ Thuốc điều trị đích: sorafenid 200 mg (hoặc các thuốc tương đương) x 3 4 viên/ngày x 45 ngày.
+ Đánh giá kết quả điều trị: Theo dõi đánh giá lâm sàng, các tác dụng không
mong muốn của thuốc.
- Đánh giá đáp ứng điều trị sau mỗi 6 tháng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1.
- Theo dõi thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của 2 nhóm bệnh nhân
được phẫu thuật và điều trị đích trong thời gian nghiên cứu.

III. Kết quả và thảo luận
Nội dung 1: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hố mơ miễn dịch
của bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư biểu mơ
tuyến giáp thể biệt hố kháng I131
1.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hố
kháng I131
- Tuổi trung bình: 48,9 ± 15,8 tuổi (12 - 81); tỷ lệ nữ/nam 3,2/1.
- Trung vị thời gian biểu hiện kháng I131 là 26 tháng (4 - 226 tháng)
- 15,9% kích thước u T4; 60,2% di căn hạch, 4,4% di căn xa tại thời
điểm được chẩn đoán; 31% ở giai đoạn IV; 82,3% thuộc nguy cơ tái phát cao.
- Tái phát, di căn nhiều nhất tại hạch (90,3%); giường tuyến giáp 17,7%.
- Nhóm kháng I131 chủ yếu là nhóm II (chiếm 55,8%), số lần điều trị I131
trung bình 3,06 ± 1,72 lần (1- 9 lần); tổng liều điều trị I131 trung bình 413 mCi
(trung vị 300 mCi, thấp nhất 75 mCi, cao nhất 1800 mCi).
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá
kháng I131


7
- Tại thời điểm được chẩn đoán kháng I131, Tg là 188,6 ng/ml (trung vị
129 ng/ml; 0,3 - 1000 mg/ml), anti-Tg là 164,6 IU/ml (trung vị 25 ng/ml; 10 4000 IU/ml); 23% số BN có xét nghiệm Tg khơng thay đổi.
- Trong việc phát hiện tổn thương tại giường tuyến giáp, siêu âm có độ
nhạy 47,4%; độ đặc hiệu 91%; độ chính xác 82,5%; CT vùng cổ - ngực có
tiêm thuốc cản quang có độ nhạy 83,3%; độ đặc hiệu 96,6%, độ chính xác
94,4%; PET/CT có độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác lần lượt là 100%;
89,2% và 91,5%.
- Trong việc phát hiện tổn thương tái phát, di căn tại hạch vùng cổ: siêu
âm có độ nhậy là 96,6%; độ đặc hiệu 33,3%; độ chính xác 92,5%; CT vùng cổ
- ngực có tiêm thuốc cản quang có độ nhậy 96,6%; độ đặc hiệu 45,5%, độ

129
chính xác 88,6%; PET/CT có độ nhậy, độ đặc hiệu, độ chính xác lần lượt là
95,1%; 50% và 89,4%.
2. Đặc điểm mô bệnh học và hố mơ miễn dịch trong ung thư biểu mơ
tuyến giáp thể biệt hố kháng I131
2.1. Đặc điểm mơ bệnh học trong ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hố
kháng I131
- Số lượng hạch trung bình di căn: 4,2 ± 3,2 (1 - 15 hạch); di căn hạch II
chiếm tỷ lệ cao nhất (71,3%), ít gặp di căn hạch nhóm I, nhóm V, VII.
- Thể nhú thơng thường chiếm tỷ lệ cao nhất 54,0%, tiếp đến là biến thể
tế bào cao chiếm 17,7%; xâm nhập mạch máu chiếm 17,7%; hoại tử u chiếm
15,9%; xâm nhập xơ mỡ ngoài hạch chiếm 65,7%; 36% trường hợp chuyển
sang thể tiến triển hơn so với mẫu u nguyên phát.
- Các thể bệnh trong UTBMTGBH kháng I131 liên quan đến tuổi, giới
tính, giai đoạn bệnh III-IV, xâm nhập xơ mỡ ngoài hạch.
2.2. Đặc điểm nhuộm hố mơ miễn dịch của ung thư biểu mơ tuyến giáp


8
thể biệt hoá I131
- Các dấu ấn CK19, Thyroglobulin, TTF1, HBME1 dương tính cao
tương đồng ở cả mẫu nguyên phát và tái phát, di căn tương ứng với CK19
(76,7% - 85,7%), Thyroglobulin (91,1% - 97,7%), TTF1 (79,1 - 82,3%),
HBME1 (93,0% - 95,5%) ; Ki67 và p53 dương tính thấp
- Biểu hiện của các dấu ấn Thyroglobulin, TTF1, HBME1 và CK19 phần
lớn lan toả và cường độ biểu hiện chủ yếu là mạnh và vừa.
- NIS âm tính trong UTBMTGBH kháng I131.
- Galectin-3 và Thyroglobulin dương tính thấp cịn Ki67 tăng ở biến thể
nhú tiến triển so với biến thể nhú trung gian trong UTBMTGBH kháng I131
3. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan BRAF V600E với

một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trong ung thư biểu mơ tuyến
giáp thể biệt hố kháng I131
130
3.1. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E trong ung thư biểu mơ tuyến giáp thể
biệt hố kháng I131
- Tỷ lệ đột biến BRAF V600E ở UTBMTGBH kháng I131 là 80,4%, ở thể
nhú là 84,1% chủ yếu ở biến thể tế bào cao (95,0%), thể nang âm tính.
- Khơng có sự biểu hiện khác biệt về tình trạng đột biến gen BRAF
V600E ở mẫu nguyên phát và tái phát.
3.2. Mối liên quan đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng và mô
bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá kháng I131
- Đột biến gen BRAF V600E liên quan đến liều điều trị I131, di căn xa
nhưng khơng thấy có mối liên quan đặc điểm lâm sàng như tuổi, giới, giai
đoạn bệnh, kích thước u và tình trạng di căn hạch ở thời điểm u nguyên phát.
- Đột biến BRAF V600E liên quan đến xâm nhập xơ mỡ ngồi hạch,
khơng liên quan đến xâm nhập mạch máu, thành phần mô bệnh dạng nhú hay


9
đặc, đặc điểm canxi
Nội dung 2: Xây dựng quy trình chẩn đốn bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể
biệt hóa kháng I-131
Định nghĩa về kháng 131I được chấp nhận rộng rãi trên lâm sàng là tổn thương
cấu trúc không bắt phóng xạ trên xạ hình sau khi được điều trị liều 131I lớn hơn 30
mCi.
Các nghiên cứu cho thấy các yếu tố sau đây liên quan đến việc bắt i-ốt
phóng xạ không tốt của các tổn thương di căn do ung thư tuyến giáp theo Michael
Tuttle và CS [40]:
- Đo liều trực tiếp tại tổn thương: liều điều trị được dự báo hấp thu tại tổn
thương < 8.000cGy

- Các yếu tố gián tiếp đánh giá khả năng bắt 131I tại tổn thương:
. Xạ hình tồn thân sau điều trị i-ốt phóng xạ âm tính: sau khi bệnh nhân đã
ngừng hormon tuyến giáp, đảm bảo điều kiện điều trị (TSH > 30 µIU/ml), liều
điều trị phù hợp (> 30 mCi)
. Khi có tổn thương được phát hiện trên lâm sàng hoặc chẩn đốn hình ảnh và
các tổn thương này khơng bắt 131I trên xạ hình tồn thân chẩn đốn,
. 18FDG PET dương tính
. Liều 131I tích lũy > 500-600 mCi
- Đáp ứng đối với lần điều trị i-ốt phóng xạ trước:
. Tiến triển bệnh có thể đánh giá bằng lâm sàng hoặc chẩn đốn hình ảnh 612 tháng sau điều trị 131I
. Tăng Tg huyết thanh 6-12 sau lần điều trị 131I trước
Theo tác giả Schlumberger năm 2014 [39], sau khi loại trừ các trường hợp xạ
hình tồn thân với

131

I âm tính do I ốt (khơng thực hiện chế độ kiêng i-ốt hoặc

chụp CT tiêm thuốc cản quang trong vòng 4 tuần trước khi chụp xạ hình) hoặc


10
TSH chưa đủ cao (< 30 µIU) thì có các tình huống sau:
- Bệnh nhân có di căn nhưng khơng bắt i-ốt phóng xạ tại thời điểm điều trị
ban đầu.
- Bệnh nhân mất khả năng bắt i-ốt sau một thời gian điều trị i-ốt phóng xạ.
- Bệnh nhân có tổn thương bắt giữ i-ốt ở một số vùng nhưng những vùng khác
thì khơng.
- Bệnh nhân có di căn tiến triển mặc dù vẫn bắt i-ốt.
- Không đạt được đáp ứng tồn bộ khi liều tích lũy 131I > 600 mCi.

- Tổn thương bắt 18FDG mạnh trên hình ảnh PET/CT.
- Bệnh nhân ở giai đoạn muộn không thể thực hiện phẫu thuật cắt bỏ tuyến
giáp.
Từ năm 2008 đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của các
thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor - TKI) trên các bệnh nhân
UTTG thể biệt hóa kháng 131I.
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trong nghiên cứu DECISION, nghiên cứu phase
III về hiệu quả của sorafenib [37]:
(i)

Có ≥ 1 tổn thương đích khơng bắt i- ốt phóng xạ

(ii) BN có tổn thương bắt i- ốt phóng xạ đáp ứng các tiêu chí
- Tiến triển sau 1 lần điều trị i-ốt phóng xạ trong vòng 16 tháng
- Tiến triển sau 2 lần điều trị i- ốt phóng xạ mỗi lần cách nhau khơng q
16 tháng
- Tổng liều i- ốt phóng xạ trong ≥ 600mCi
Cịn đối với thử nghiệm SELECT (2015) [41], thử nghiệm lâm sàng pha 3 của
thuốc Levantinib trên các BN UTTG thể biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ có các tiêu
chuẩn chọn bệnh nhân như sau:
(i) BN có 1 hay nhiều tổn thương có thể lượng giá được khơng bắt i- ốt
phóng xạ (nhóm khơng bắt i-ốt phóng xạ)


11
(ii) BN có 1 hay nhiều tổn thương có thể lượng giá được tiến triển trong vòng
12 tháng sau khi điều trị i-ốt phóng xạ (nhóm bệnh nhân tiến triển mặc dù có bắt iốt phóng xạ)
(iii)BN đã điều trị tổng liều i- ốt phóng xạ trong > 600mCi với lần cuối
điều trị dưới 6 tháng khi được nhận vào nghiên cứu (nhóm phơi nhiễm phóng xạ
quá mức)

Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ (ATA) năm 2015 đưa ra tiêu chuẩn kháng i-ốt
phóng xạ gồm có 4 thể sau [9]:
- BN có di căn nhưng khơng bắt i-ốt phóng xạ tại thời điểm điều trị ban đầu.
- BN mất khả năng bắt i-ốt sau một thời gian điều trị i-ốt phóng xạ.
- BN có tổn thương bắt giữ i-ốt ở một số vùng nhưng những vùng khác thì khơng.
- Bệnh nhân có di căn tiến triển mặc dù vẫn bắt i-ốt.
Tuy nhiên, theo Hiệp hội Tuyến giáp Mỹ, các tiêu chuẩn này còn nhiều vấn
đề cần bàn luận và trong trường hợp các tổn thương khơng đáp ứng hồn tồn sau
một số lần điều trị i-ốt phóng xạ (đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST) và một số
trường hợp các tổn thương bắt FDG mạnh khi chụp PET/CT cũng cần được cân
nhắc các phương pháp điều trị khác tránh các tác dụng phụ của 131I.


12
UTTG thể biệt hóa đã phẫu thuật, điều trị I131

XHTT với I131 âm tính

Tg cao > 10 ng/ml

Tìm ngun nhân

Tg dương tính giả

Siêu âm
cổ

UTTG tái phát, di căn

CT,

MRI

Khơng phát hiện tổn thương

Điều trị I131
liều kinh nghiệm

Ức chế TSH
Theo dõi

XHTT âm tính giả

FDG PET/CT

SPECT MIBI

Phát hiện tổn thương

Khơng triệu
chứng

Có triệu chứng,
tiển triển nhanh

Phẫu
thuật
Xạ trị ngồi

Điều trị tại
chỗ, tại vùng


Điều trị đích
TKIs

RFA,
PEI

Sơ đồ 1.1. Xử trí BN UTTG thể biệt hóa có hội chứng NIS [Error! Reference
source not found.],[Error! Reference source not found.]


13

Ung thư tuyến giáp đang có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới. Mặc dù tỷ lệ
tử vong giảm nhưng vẫn còn tỷ lệ tái phát, di căn khoảng 5-30%. Bệnh nhân ung
thư tuyến giáp sau khi được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, vét hạch cổ sẽ được
điều trị 131I bổ trợ với mục đích xố mơ giáp còn và điều trị di căn. Phần lớn bệnh
nhân có tiên lượng tốt với thời gian sống thêm tới 30 năm. Tuy nhiên, có khoảng 515% bệnh nhân kháng với i-ốt phóng xạ. Những bệnh nhân tái phát, di căn, kháng
i-ốt có biểu hiện Tg cao, xạ hình tồn thân sau điều trị âm tính, bệnh nhân cần
được chỉ định chụp CT, MRI hoặc PET/CT để phát hiện các tổn thương. Những
trường hợp này bệnh thường tiến triển, di căn và tiên lượng xấu. Để quản lý bệnh
nhân ung thư tuyến giáp tốt, sớm phát hiện các BN kháng i-ốt phóng xạ, tránh điều
trị phóng xạ quá mức các nhà lâm sàng, nhà y học hạt nhân có kế hoạch theo dõi
cho từng bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh hố Tg, anti-Tg hay chẩn đốn hình
ảnh như xạ hình tồn thân, siêu âm vùng cổ, chụp CT, MRI, PET/CT khi có chỉ
định thích hợp. Chính vì vậy, hệ thống lại các phương pháp chẩn đoán và các tiêu
chuẩn chẩn đốn ung thư tuyến giáp kháng i-ốt phóng xạ là việc làm cần thiết giúp
các nhà lâm sàng, y học hạt nhân, sinh hố và giải phẫu bệnh có cái nhìn tổng quan
để theo dõi, quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp được tốt hơn.
Nội dung 3: Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung

thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131.

- Xây dựng quy trình đánh giá sự biến đổi gen ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp
thể biệt hóa kháng I-131 (04 quy trình phát hiện đột biến gen và 01 quy trình phát
hiện chuyển đoạn nhiễm sắc thể).
- Tách ADN tổng số của 180 mẫu nghiên cứu và tách ARN của 150 mẫu (100 mẫu
bệnh phẩm ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 và 50 mẫu khối ung thư
tuyến giáp nguyên phát của những bệnh nhân này) từ khối đúc nến.


14
- Thực hiện phản ứng RealTime PCR phát hiện các đột biến của 04 gen
(BRAF/KRAS/NRAS/HRAS) sử dụng các bộ sinh phẩm thương mại trên 180 mẫu
nghiên cứu.
- Thực hiện phản ứng RealTime PCR phát hiện chuyển đoạn nhiễm sắc thể
RET/PTC & PAX8/PPAR8 trên 150 mẫu (100 mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến giáp
thể biệt hóa kháng I-131 và 50 mẫu khối ung thư tuyến giáp nguyên phát của
những bệnh nhân này) từ khối đúc nến.
- Phân tích kết quả RealTime PCR phát hiện đột biến gen/chuyển đoạn nhiễm
sắc thể trên 180 mẫu nghiên cứu đột biến và 150 mẫu nghiên cứu chuyển đoạn
nhiễm sắc thể.
Nội dung 4: Xây dựng quy trình điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể
biệt hóa kháng I-131
PHẦN I. QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ
Ung thư biểu mơ tuyến giáp đang có xu hướng gia tăng trên toàn thế giới. Mặc
dù tỷ lệ tử vong giảm nhưng vẫn còn tỷ lệ tái phát, di căn khoảng 5-30%. Bệnh
nhân ung thư tuyến giáp sau khi được phẫu thuật cắt tuyến giáp, vét hạch sẽ được
điều trị 131I xoá mơ giáp cịn lại sau phẫu thuật và điều trị di căn. Những bệnh nhân
tái phát, di căn kháng i-ốt phóng xạ biểu hiện Tg cao, xạ hình tồn thân sau điều trị
âm tính, bệnh nhân cần được chỉ định chụp CT hoặc PET/CT phát hiện các tổn

thương về cấu trúc. Những trường hợp này bệnh thường tiến triển, di căn và ít đáp
ứng với i-ốt. Để quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp tốt, các nhà lâm sàng, nhà y
học hạt nhân có kế hoạch theo dõi cho từng bệnh nhân bằng các xét nghiệm sinh
hoá Tg, anti-Tg hay chẩn đốn hình ảnh như xạ hình tồn thân, siêu âm vùng cổ,
chụp CT, MRI, PET/CT khi có chỉ định thích hợp. Khi bệnh nhân có khối tái phát,
di căn sẽ được ưu tiên phẫu thuật, sử dụng các phương pháp điều trị tại chỗ hay
điều trị bằng các biện pháp điều trị toàn thân đặc biệt những trường hợp các tổn
thương tái phát/di căn có khả năng gây chèn ép các cơ quan, có thể ảnh hưởng tới


15
tính mạng người bệnh. Những trường hợp khơng cịn chỉ định phẫu thuật hoặc
không bắt i-ốt bệnh nhân sẽ được điều trị xạ trị giảm nhẹ, xem xét hoá chất hay
điều trị đích. Ngồi ra, bệnh nhân cần được điều trị hệ thống như bổ sung hormone
tuyến giáp, điều trị lỗng xương… Chính vì vậy, hệ thống lại chiến lược điều các
phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng i-ốt phóng xạ tái phát, di
căn là điều kiện cần thiết giúp các nhà lâm sàng, y học hạt nhân, ung thư, các phẫu
thuật viên có cái nhìn tổng quan để theo dõi, quản lý và đưa ra các quyết định điều
phù hợp với các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I.


16


17

PHẦN II
NGHIÊN CỨU PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP TÁI
PHÁT KHÁNG IOD-131
Qua nghiên cứu 104 trường hợp UTTG thể biệt hoá tái phát kháng Iod-131

được điều trị bằng phẫu thuật tại bệnh viện Nội tiết Trung ương và bệnh viện trung
ương quân đội 108 từ T3/2015 đến T3/2019 chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
- Phương pháp phẫu thuật: Phẫu thuật cắt lại TGTB + nạo vét hạch cổ 30,8%;
nạo vét hạch cổ 69,2%.
- Tần suất tai biến 13,5%.
- Biến chứng sau phẫu thuật chủ yếu là khàn tiếng và tê chân tay với tỷ lệ 9,6%
và 15,4%; sau 3 tháng tỷ lệ này là 3,8% và 0% (trong đó 1,9% khàn tiếng từ
trước phẫu thuật).
- Dịch dẫn lưu chủ yếu từ 80 – 100ml (69,2%), đa số BN rút dẫn lưu ≥ 72h
57,7%, thời gian nằm viện từ 6 – 10 ngày chiếm tỷ lệ cao nhất (65,4%).
- 86,5% BN hài lòng sau mổ.
- Kết quả phẫu thuật tốt đạt 86,5%, trung bình 11,5% và xấu là 1,9%.
PHẦN III. ĐIỀU TRỊ ĐÍCH
Nghiên cứu của chúng tôi mới được thực hiện trên 16 bệnh nhân, do vậy các kết
quả chỉ là bước đầu và có ý nghĩa gợi mở cho nghiên cứu tiếp theo với số lượng
bệnh nhân nhiều hơn. UTTG có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng tần suất cao nhất
thường gặp ở lứa tuổi 45 – 49 ở phụ nữ và 65 – 69 tuổi ở nam giới. Tương tự như
tỷ lệ giới tính, tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú và thể nang cũng khơng có sự khác
biệt lớn do nghiên cứu của chúng tơi chỉ có 16 bệnh nhân. Theo thống kê y văn thế
giới tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể nhú chiếm phần lớn với tỷ lệ cao hơn ung thư thể


18
nang từ 2-3 lần [8]. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 vẫn có
một số tranh cãi về tiêu chuẩn giữa các hiệp hội chuyên ngành. Tiêu chuẩn chẩn
đoán kháng I-131 của hiệp hội UTTG Hoa Kỳ 2016 phân thành 4 nhóm. Nghiên
cứu của chúng tơi cho thấy bệnh nhân kháng I-131 chủ yếu rơi vào nhóm I với đặc
điểm: ung thư tuyến giáp có các tổ chức ác tính hoặc di căn khơng bắt giữ I-131
trên xạ hình tồn thân ở vị trí di căn đã biết. Hiện tại cũng chưa có nhiều nghiên
cứu đề cập đến tỷ lệ giữa các nhóm tiêu chuẩn chẩn đốn do các phân loại cịn

nhiều tranh cãi. Các tổn thương di được trong nhiên cứu của chúng tôi chủ yếu là
hạch cổ, phổi, xương và khơng có tổn thương ở các cơ quan khác. Điều này cũng
phù hợp với vị trí di căn hay gặp ở ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
Điều trị I-131 vẫn là phương pháp phổ biến dành cho UTTG biệt hóa nhưng cho
đến nay chưa có phương pháp nào thực sự hiệu quả đối với UTTG kháng điều trị I131. Điều trị gene mới bắt đầu được thực hiện, nhắm vào các đột biến gây ra sự
phát triển, duy trì và tiến triển của tế bào ung thư. Sorafenib là thuốc ức chế đa
tyrosine kinase khôi phục con đường truyền tin MAPK làm giảm sự hoạt động của
các tế bào UTTG đã mất tính biệt hóa và kháng I-131. Nghiên cứu của chúng tơi
lựa chọn các bệnh nhân được khuyến cáo điều trị đích theo hướng dẫn của hiệp
hiệp UTTG Hoa Kỳ 2015. Trong nghiên cứu của mình, chúng tơi bước đầu xác
định vai trò của sorafenib trong thực hành điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa
kháng I-131 mà khơng thể điều trị được bằng các phương pháp tại chỗ như phẫu
thuật và xạ trị. Dựa vào các phương pháp chẩn đốn hình ảnh có vai trị rất quan
trọng đối với việc quyết định sự dụng sorafenib cho bệnh nhân hay không. Điều trị
trúng đích có thể mang lại hiệu quả nhưng độc tính của thuốc lại khơng hề nhỏ.
Nếu khơng xác định được các bệnh nhân đáp ứng sớm thì điều trị đích sẽ khơng
mang lại hiệu quả cho bệnh nhân. Cho đến nay, các nghiên cứu có đề cập đến đáp
ứng điều trị đích ở bệnh nhân UTTG chủ yếu vẫn sử dụng tiêu chuẩn RECIST (tiêu


19
chuẩn đánh giá dựa vào sự thay đổi kích thước khối u). Trong khi đó, tiêu chuẩn
PERCIST có thể đánh giá sớm đáp ứng điều trị thì vẫn cịn chưa được áp dụng
rộng rãi do giá thành chụp PET/CT cao và khả năng ứng dụng thực tế cịn nhiều
khó khăn. Nghiên cứu của Marotta VS và cộng sự thực hiện chỉ trên 17 bệnh nhân,
áp dụng PET/CT để đánh giá sớm đáp ứng sau điều trị cho thấy sorafenib có hiệu
quả ở 71% bệnh nhân [9]. Trong số các bệnh nhân có lợi ích sau điều trị đích thì có
tới 41% bệnh ổn định và 30% bệnh đáp ứng một phần theo tiêu chuẩn PERCIST.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 11/16 (68,75%) bệnh nhân có lợi ích sau điều
trị sorafenib 6 tuần. Tất cả các bệnh nhân có đáp ứng đều đáp ứng một phần về mặt

chuyển hóa. Tỷ lệ đáp ứng một phần trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so
với so với nghiên cứu của Marotta và Cs. Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tơi
cịn phát hiện được 02 bệnh nhân có bệnh tiến triển sau điều trị và khơng cịn chỉ
định tiếp tục điều trị đích và thời gian tử vong trước thời điểm 6 tháng từ khi bắt
đầu điều trị đích. So sánh với các tiêu chuẩn đánh giá RECIST và đáp ứng sinh
học, PERCIST có thể phát hiện sớm hơn sự thay đổi về đáp ứng do cơ chế đánh giá
dựa vào chuyển hóa 18-FDG tại tổn thương. Sự bắt giữ FDG của tổ chức có liên
quan chặt chẽ với số lượng tế bào ung thư trong nó. Cụ thể là, chuyển hóa 18FDG
sẽ tăng nếu số lượng tế bào ung thư, thể tích khối u tăng và ngược lại bởi vì tế bào
ung thư sẽ tiêu thụ nhiều đường (glucose) hơn tế bào bình thường, đặc biệt khi
bệnh tiến triển. Do đó PET (positron emission tomography) phát hiện được những
tổn thương ác tính sớm hơn sự biểu hiện trên hình ảnh giải phẫu của CT. Những
thay đổi về chuyển hóa FDG thường nhanh hơn thay đổi về mặt kích thước tổn
thương sau điều trị. Theo nghiên cứu của Marotta VS và cộng sự, đánh giá định
lượng mức độ hấp thu 18-FDG tại tổn thương sau điều trị sorafenib mang lại lợi
ích lâm sàng nhiều hơn các phương pháp đánh giá khác. Trong nhiên cứu này, nếu
dựa vào Tg thì số bệnh nhân có đáp ứng sẽ thấp hơn so với RECIST và PERCIST.
Hơn nữa, đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST, không phát hiện được các tổn


20
thương không đáp ứng với điều trị nhưng chưa tăng về kích thước mà chỉ biểu hiện
ở mức độ về mặt chuyển hóa.
Bên cạnh đó SUV ban đầu tại tổn thương cũng có ý nghĩa tiên lượng thời gian
sống thêm bệnh không tiến triển. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy thời gian
sống thêm bệnh ở nhóm có đáp ứng sớm sau điều trị dài hơn so với thời gian sống
thêm bệnh khơng tiến triển ở nhóm khơng có đáp ứng. Tuy nhiên, sự khác biệt
chưa có ý nghĩa thống kê và cần tiếp tục nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn
hơn. Thời gian sống thêm khơng có bệnh tiến triển tồn bộ cũng như ở nhóm có
đáp ứng điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một sống nghiên

cứu khác. Nghiên cứu của Capdevilla và cs đánh giá đáp ứng điều trị sorafenib ở
bệnh nhân 34 bệnh nhân kháng I-131 cho thấy thời gian sống thêm không bệnh
tiến triển là 13,5 tháng, của Marotta và cộng sự là 11,5 tháng [10], [9]. Sự khác
biệt giữa thời gian sống thêm khơng bệnh giữa nhóm đáp ứng và khơng đáp ứng
sớm sau điều trị có ý nghĩa thống kê ở nghiên cứu của Capdevilla và Marotta. Sự
khác biệt giữa thời gian sống thêm không tiến triển bệnh ở các nghiện cứu phụ
thuộc vào thể trạng bệnh nhân và chủng tộc. Tuy nhiên, vai trò của FDG PET
trong tiên lượng thời gian sống thêm toàn bộ vẫn cịn chưa được đề cập đến. Cần
phải có các nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn và theo dõi lâu dài.


BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW

CHƢƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT
TRIỂN CƠNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ
CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG. KC 10/16-20

-----***-----

BÁO CÁO TÓM TẮT
KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử
trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I131 . Mã số KC.10.3/16-20

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Trần Ngọc Lƣơng
Cơ quan chủ trì


: Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, Bộ Y tế

HÀ NỘI - 2019


BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
BỘ Y TẾ
BỆNH VIÊN NỘI TIẾT TW

CHƢƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG VÀ PHÁT
TRIỂN CƠNG NGHỆ TIÊN TIẾN PHỤC VỤ BẢO VỆ VÀ
CHĂM SÓC SỨC KHỎE CỘNG ĐỒNG. KC 10/16-20

-----***-----

BÁO CÁO TÓM TẮT
KẾT QUẢ ĐỀ TÀI KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật y học hạt nhân và sinh học phân tử
trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa
kháng I131 . Mã số KC.10.3/16-20

Chủ nhiệm đề tài

Cơ quan chủ trì

PGS. TS. Trần Ngọc Lƣơng

TS. Phan Hƣớng Dƣơng


HÀ NỘI - 2019


1
I.ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến giáp (UTTG) biệt hóa bao gồm UTTG thể nhú và thể nang
chiếm hơn 90% các bệnh nhân UTTG. UTTG thể biệt hóa thường có tiên lượng tốt
do bệnh tiến triển chậm, có thể phẫu thuật triệt căn và đáp ứng với điều trị 131I. Tuy
nhiên, 10 – 30% BN UTTG biệt hố có di căn và khoảng 42 % số bệnh nhân này
chết trong vòng 10 năm bắt đầu từ khi được chẩn đoán UTTG di căn xa. Tiên
lượng rất khác nhau giữa các bệnh nhân và phụ thuộc vào tuổi của BN, đặc điểm
mô bệnh học, vị trí và kích thước di căn xa cũng như khả năng bắt giữ và đáp ứng
với điều trị 131I. Mặc dù vai trò của điều trị 131I cịn đang tranh cãi ở những bệnh
nhân có tái phát và di căn xa nhưng đa số nghiên cứu đều cho rằng tính hiệu quả
của phương pháp này có thể bị giảm sút do sự giảm tính biệt hóa của UTTG thể
biệt hóa trong q trình điều trị. Ngun nhân của hiện tượng này chính là do giảm
biểu hiện của gene NIS - một protein quy định sự bắt giữ 131I của tế bào tuyến giáp
. Ở thời điểm hiện tại, chưa có phương pháp điều trị nào thực sự hiệu quả áp dụng
cho những trường hợp BN UTTG mất tính biệt hóa và khơng cịn đặc tính bắt giữ
131
I. Sử dụng hóa trị đem lại hiệu quả rất thấp và khơng cịn được khuyết cáo trong
các hướng dẫn điều trị trên thế giới. Gần đây, khái niệm ung thư tuyến giáp thể biệt
hoá kháng hoặc trơ với 131I (radioiodine-refractory differentiated thyroid
carcinoma) được Hội tuyến giáp Hoa kỳ (2015) định nghĩa khi có bất cứ một trong
các biều hiện gồm (1) tổ chức ác tính/di căn khơng bắt giữ iod trên xạ hình 131I tồn
thân ở vị trí di căn đã biết; (2) tổ chức ung thư mất khả năng bắt giữ iod ở tổn
thương đã tập trung iod trước đó, (3) iod phóng xạ chỉ tập trung ở một số tổn
thương ác tính nhưng các tổn thương khác lại khơng tập trung iod phóng xạ, (4) di
căn tiếp tục tiến triển mặc dù tổ chức ác tính tập trung iod phóng xạ. Trong thực

hành lâm sàng, chúng ta có thể nhận biết các bệnh nhân UTTG kháng 131I khi
những tổn thương di căn đã được xác định không bắt giữ iod, tổn thương ác tính
tiếp tục phát triển mặc dù có bắt giữ và điều trị I-131, di căn tiến triển trong 1 năm
điều trị 131I và tổng liều 131I tích luỹ ≥ 600 mCi.
Việc điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, di căn, tái phát, thất bại trong điều
trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đối với các nhà nội tiết học và ung thư học do
i-ốt phóng xạ khơng đem lại lợi ích trong chẩn đốn, điều trị đối với nhóm bệnh
nhân này. Đột biến gen BRAFV600E được phát hiện chủ yếu trong UTTG thể nhú
với tần xuất từ 36 – 69%. Cho đến thời điểm hiện tại, nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ
UTTG thể nhú mang đột biến này thì bệnh tiến triển nặng hơn và coi đột biến này