ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

LÊ VIẾT NGUYÊN SA

ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN,
CHUYỂN HĨA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ INOSITOL
Ở PHỤ NỮ VƠ SINH CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 9 72 01 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ - NĂM 2023


ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

LÊ VIẾT NGUYÊN SA

ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH, NỘI TIẾT SINH SẢN,
CHUYỂN HĨA, TÁC ĐỘNG CỦA METFORMIN VÀ INOSITOL
Ở PHỤ NỮ VƠ SINH CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 9 72 01 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. LÊ MINH TÂM
GS.TS. CAO NGỌC THÀNH

HUẾ - NĂM 2023


Lời Cảm Ơn
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại
học Y Dược, Đại học Huế, phòng Đào tạo Sau đại học đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học
tập, nghiên cứu và hồn thành luận án này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến:
- Ban chủ nhiệm Bộ môn Phụ Sản, quý Thầy Cô trong Bộ
môn đã dạy dỗ, giúp đỡ tôi trong thời gian học tập.
- Ban Giám đốc trung tâm Nội tiết, Sinh sản và Vô
sinh, Bệnh Trường Đại học Y Dược, cùng quý bác sĩ, nữ hộ
sinh và nhân viên tại Trung tâm đã giúp đỡ và hỗ trợ tôi
trong suốt quá trình thu thập số liệu.
- Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Ban Giám
đốc trung tâm Sản phụ khoa, ban Giám đốc Trung tâm hỗ
trợ sinh sản Bệnh viện Trung ương Huế là đơn vị chủ quản
đã luôn ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hồn
thành chương trình đào tạo này.
Đặc biệt, tơi xin chân thành bày tỏ lịng biết ơn sâu
sắc và kính trọng đến Thầy PGS.TS. Lê Minh Tâm và Thầy
GS.TS. Cao Ngọc Thành, những người thầy đã tận tình dạy
dỗ, trực tiếp hướng dẫn tôi và giúp tôi tháo gỡ những
vướng mắc khi thực hiện nghiên cứu bằng kiến thức quý
báu và kinh nghiệm của quý Thầy.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân, gia
đình bệnh nhân đã nhiệt tình tham gia nghiên cứu.
Cuối cùng, xin được bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình
đã ln là chỗ dựa tinh thần và hậu phương vững chắc để
con yên tâm cơng tác và hồn thành luận án. Xin cảm ơn
q anh chị đồng nghiệp, bạn bè và người thân đã động
viên, giúp đỡ cho tơi trong q trình học tập và nghiên
cứu. Xin tri ân với những tình cảm sâu sắc nhất.
Thừa Thiên Huế, tháng 10 năm 2022
Lê Viết Nguyên Sa


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của chính bản thân tơi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai cơng
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

LÊ VIẾT NGUYÊN SA


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACOG

:

TIẾNG ANH


TIẾNG VIỆT

American College of

Hiệp hội Sản phụ khoa

Obstetricians and

Hoa Kỳ

Gynecologists
AES

:

Androgen Excess Society

Hiệp hội Cường Androgen

AES-PCOS

:

The Androgen Excess and

Hiệp hội Cường Androgen

PCOS Society


và hội chứng buồng trứng
đa nang

AI

:

Aromatase Inhibitors

AMH

:

Anti-Mullerian Hormone

ASRM

:

American Society for

Chất ức chế men thơm hóa
Hiệp hội Sinh sản Hoa Kỳ

Reproductive Medicine
AUC

:

Area under the curve


Diện tích dưới đường cong

BMI

:

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

DHEA

:

Dehydroepiandrosterone

ESHRE

:

European Society of

Hiệp hội Sinh sản và Phôi

Human Reproduction and

học Châu Âu

Embryology

FDA

:

Cục quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ

FSH

:

Follicle Stimulating

Hormone kích thích nang

Hormone

nỗn

G0

:

Đường máu đói

G2

:

Đường máu sau 2 giờ

uống đường

GnRH
HCBTĐN

:
:

Gonadotropin releasing

Hormone giải phóng

hormone

Gonadotropin
Hội chứng buồng trứng đa
nang


HCCH
hCG

Hội chứng chuyển hóa
:

Human chorionic

Hormone nhau thai người

gonadotropin

HDL -Cholesterol :
HOMA

:

High density lipoprotein

Lipoprotein Cholesterol tỉ

cholesterol

trọng cao

Homeostasis Model

Mơ hình HOMA

Assessment
The International Diabetes

Liên đoàn Đái tháo đường

Federation

quốc tế

Insulin Resistance

Đề kháng insulin


IU

International Unit

Đơn vị đo lường quốc tế

IUI

Intra Uterine Insermination

Bơm tinh trùng vào buồng

IDF
IR

:
:

tử cung
IVF

:

In vitro fertilization

Thụ tinh trong ống nghiệm

LDL- Cholesterol

:


Low density lipoprotein

Lipoprotein cholesterol tỉ

cholesterol

trọng thấp
Hormone hồng thể hóa

LH

:

Luteinizing Hormone

LET

:

Letrozole

mFG

:

Modified Ferriman –

Thang điểm Ferriman –


Gallwey score

Gallwey cải tiến

National Cholesterol

Chương trình Giáo dục

Education Programme

Cholesterol Quốc gia về điều

Adult Treatment Panel III

trị tăng Cholesterol máu ở

NCEP-ATP III

:

người lớn lần thứ III
NIH
ROC

:

National Institutes of

Viện Sức khỏe Quốc gia


Health

Hoa Kỳ

Receiver operating

Đường cong ROC

characteristic
SHBG
WHO

:
:

Sex Hormone Binding

Globulin liên kết hormone

Globulin

sinh dục

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC
Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3
1.1. Đại cương về hội chứng buồng trứng đa nang.............................................................. 3
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh ................................................................................. 3
1.3. Các triệu chứng của hội chứng buồng trứng đa nang................................................... 5
1.4. Chẩn đốn, kiểu hình và khía cạnh di truyền của hội chứng buồng trứng đa nang .... 15
1.5. Vô sinh và hội chứng buồng trứng đa nang ................................................................ 22
1.6. Một số biện pháp điều trị vô sinh ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang ... 25
1.7. Các biến chứng trung hạn và dài hạn của hội chứng buồng trứng đa nang ......... 38
1.8. Các nghiên cứu về hội chứng buồng trứng đa nang trong và ngoài nước ................ 41
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 44
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................... 44
2.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................................. 45
2.3. Thu thập và xử lý số liệu .............................................................................................. 61
2.4. Đạo đức nghiên cứu ...................................................................................................... 63
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 65
3.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vơ sinh có hội chứng
buồng trứng đa nang ............................................................................................................ 65
3.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng
đa nang .................................................................................................................................. 87
Chƣơng 4. BÀN LUẬN......................................................................................... 104
4.1. Đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa ở phụ nữ vơ sinh có hội chứng
buồng trứng đa nang .......................................................................................................... 104
4.2. Hiệu quả một số biện pháp can thiệp ở phụ nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng
đa nang ................................................................................................................................ 126
KẾT LUẬN............................................................................................................ 145
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 147
CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .. 148
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các tổ chức và hiệp hội có đề xuất định nghĩa về hội chứng chuyển hóa ..... 10
Bảng 1.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán của hội chứng chuyển hóa ....................................... 11
Bảng 1.3. Các định nghĩa của HCBTĐN ........................................................................... 17
Bảng 1.4. Các bệnh lý khác cần phải được xem xét loại trừ trước khi chẩn đoán
HCBTĐN theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ ACOG......... 18
Bảng 1.5. Đặc điểm các kiểu hình chính của HCBTĐN [132] .......................................... 20
Bảng 1.6. Các gen nhạy cảm với GWAS của HCBTĐN................................................... 21
Bảng 2.1. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner ................................................................ 51
Bảng 2.2. Các nhóm kiểu hình của hội chứng buồng trứng đa nang ................................. 54
Bảng 2.3. Phân loại BMI của WHO cho người châu Á ..................................................... 59
Bảng 2.4. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán HCCH theo NCEP ATP III 2005 ....... 60
Bảng 2.5. Các tiêu chuẩn và điểm cắt chẩn đoán hội chứng đề kháng insulin.................. 61
Bảng 2.6. Ý nghĩa của diện tích dưới đường biểu diễn ROC (AUC) ................................ 63
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu ................................................................................. 65
Bảng 3.2. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..................................................... 66
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................... 67
Bảng 3.4. Đặc điểm nội tiết của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ....................................... 68
Bảng 3.5. Đặc điểm siêu âm tử cung phần phụ các bệnh nhân vô sinh mắc HCBTĐN .... 69
Bảng 3.6. Sự phân bố kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................ 70
Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vô sinh mắc
HCBTĐN.............................................................................................................. 70
Bảng 3.8. Đặc điểm nội tiết theo phân nhóm kiểu hình của phụ nữ vơ sinh mắc
HCBTĐN ............................................................................................................. 71
Bảng 3.9. Đặc điểm chuyển hóa theo phân nhóm kiểu hình phụ nữ vơ sinh mắc
HCBTĐN.............................................................................................................. 73
Bảng 3.10. Đặc điểm chuyển hóa của phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN ............................... 74

Bảng 3.11. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ HCBTĐN theo nhóm
HCCH ................................................................................................................... 75


Bảng 3.12. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo hội chứng
chuyển hóa ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN ............................................................ 78
Bảng 3.13. Giá trị dưới đường cong ROC của cân nặng, BMI, vòng bụng, vịng mơng
trong dự báo HCCH ở phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN .................................... 79
Bảng 3.14. Giá trị dưới đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol
và HDL-Cholesterol trong dự báo HCCH ở phụ nữ HCBTĐN....................... 81
Bảng 3.15. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo HCCH ở phụ nữ
vô sinh HCBTĐN ................................................................................................ 82
Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa của các phụ nữ vơ sinh mắc
HCBTĐN theo phân nhóm đề kháng insulin ..................................................... 82
Bảng 3.17. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố dự báo đề kháng
insulin ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................................................ 85
Bảng 3.18. Giá trị dưới đường cong ROC của Testosterone trong dự báo đề kháng insulin
ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ........................................................................ 86
Bảng 3.19. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm bệnh
nhân vơ sinh mắc HCBTĐN và các dưới nhóm có thừa cân/béo phì và khơng
thừa cân/béo phì.................................................................................................... 87
Bảng 3.20. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết chuyển hóa sau 3 tháng điều trị metformin ở nhóm
bệnh nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và khơng thừa
cân/béo phì............................................................................................................. 88
Bảng 3.21. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị
metformin ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ............................................... 89
Bảng 3.22. Sự thay đổi đặc điểm lâm sàng sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm bệnh
nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì và khơng thừa
cân/béo phì ........................................................................................................... 91
Bảng 3.23. Sự thay đổi đặc điểm nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị inositol ở nhóm

bệnh nhân vơ sinh HCBTĐN và các dưới nhóm thừa cân/béo phì - khơng thừa
cân/béo phì ............................................................................................................ 92
Bảng 3.24. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố dự báo có thai sau điều trị
inositol ở các phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN .................................................... 93


Bảng 3.25. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết và chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với
metformin và inositol ........................................................................................... 96
Bảng 3.26. Tác dụng ngoại ý, tính dung nạp và tỷ lệ có thai tự nhiên với metformin và inositol ... 97
Bảng 3.27. Đặc điểm và kết cục chu kỳ IUI .......................................................................... 98
Bảng 3.28. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vô sinh mắc
HCBTĐN đáp ứng và không đáp ứng với KTPN ............................................. 99
Bảng 3.29. Giá trị dưới đường cong ROC của BMI trong dự báo không đáp ứng với LET
ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ...................................................................... 101
Bảng 3.30. So sánh đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân vơ sinh mắc
HCBTĐN có thai và khơng có thai................................................................... 102
Bảng 3.31. Đặc điểm các chu kỳ IUI có thai và khơng có thai .......................................... 103
Bảng 4.1. So sánh tuổi bệnh nhân giữa các nghiên cứu.................................................... 106
Bảng 4.2. So sánh nồng độ LH và tỷ số LH/FSH giữa các nghiên cứu .......................... 109
Bảng 4.3. So sánh nồng độ FSH và nồng độ Testosterone toàn phần với các nghiên cứu khác ..... 110
Bảng 4.4. Giá trị nồng độ AMH trung bình ở các nghiên cứu ......................................... 111
Bảng 4.5. So sánh thể tích buồng trứng giữa các nghiên cứu........................................... 112
Bảng 4.6. Tỷ lệ phân bố kiểu hình hội chứng buồng trứng đa nang ................................ 113
Bảng 4.7. Tóm tắt các tác động có lợi của MI lên chuyển hóa, nội tiết và rối loạn phóng
nỗn ở phụ nữ HCBTĐN .................................................................................. 133


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vô sinh

HCBTĐN mắc và không mắc HCCH ........................................................... 77
Biểu đồ 3.2. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vô sinh HCBTĐN mắc và không
mắc HCCH ...................................................................................................... 77
Biểu đồ 3.3. So sánh đường cong ROC của cân nặng, BMI, vịng bụng và vịng mơng
trong dự báo HCCH ở phụ nữ vô sinh mắc HCBTĐN ................................ 79
Biểu đồ 3.4. Đường cong ROC của Cholesterol, Triglycerid, LDL-Cholesterol (a) và
đường cong ROC của HDL-Cholestererol (b) trong dự báo HCCH ở phụ nữ
vô sinh mắc HCBTĐN ................................................................................... 80
Biểu đồ 3.5. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo hội chứng chuyển hóa ở phụ
nữ vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang ........................................... 81
Biểu đồ 3.6. Tần suất xuất hiện các bất thường về chuyển hóa ở các phụ nữ vơ sinh mắc
HCBTĐN có và khơng có đề kháng insulin.................................................. 84
Biểu đồ 3.7. Sự hiện diện các yếu tố HCCH ở phụ nữ vơ sinh mắc HCBTĐN có và
khơng có đề kháng insulin .............................................................................. 84
Biểu đồ 3.8. Đường cong ROC Testosterone trong dự báo đề kháng insulin ở phụ nữ vô
sinh mắc HCBTĐN......................................................................................... 86
Biểu đồ 3.9. So sánh sự thay đổi lâm sàng, nội tiết, chuyển hóa sau 3 tháng điều trị với
metformin và inositol ...................................................................................... 95
Biểu đồ 3.10. Đường cong ROC của BMI trong dự báo đáp ứng với LET ở phụ nữ vô
sinh mắc HCBTĐN....................................................................................... 101


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Trang
Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang .................................................. 5
Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm lơng của Ferriman và Gallwey................................................. 7
Hình 1.3. Thang điểm Ludwig ................................................................................................. 8
Hình 1.4. Kiểu hình HCBTĐN dựa trên 3 tiêu chuẩn chẩn đốn Rotterdam ..................... 19
Hình 1.5. Vai trị của MI và DCI trong con đường chuyển hóa glucose điều hịa bởi insulin
nội bào ..................................................................................................................... 26

Hình 1.6. Cơ chế tác động của metformin ............................................................................ 29
Hình 1.7. Cơ chế tác động của letrozole ................................................................................ 32
Hình 1.8. Các phác đồ kích thích phóng nỗn trong HCBTĐN.......................................... 35
Hình 1.9. Hội chứng buồng trứng đa nang: Một căn bệnh kéo dài suốt đời ....................... 41
Hình 2.1. Hệ bảng điểm rậm lơng của Ferriman và Gallwey cải tiến.................................. 49
Hình 2.2. Thang điểm Ludwig ............................................................................................... 50
Hình 2.3. Hình ảnh gai đen ở bệnh nhân HCBTĐN 20 tuổi ................................................ 50
Hình 2.4. Phân độ trưởng thành vú theo Tanner .................................................................. 51
Hình 2.5. Siêu âm hai buồng trứng trên đầu dị âm đạo ....................................................... 53
Hình 2.6. Siêu âm tử cung mặt cắt dọc giữa.......................................................................... 53
Hình 2.7. Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu.................................................................... 64


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang là rối loạn nội tiết thường gặp ở phụ nữ trong độ
tuổi sinh sản. Tần suất của hội chứng thay đổi từ 4 –21% tùy thuộc vào các tiêu chuẩn
chẩn đoán và quần thể nghiên cứu [104], [194]. Phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa
nang có nguy cơ cao với các vấn đề về sinh sản; chuyển hóa; thể chất và tâm lý. Nhiều
tổng quan hệ thống và phân tích gộp chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang liên
quan với sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai sớm, tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa, nguy
cơ tiên triển bất dung nạp đường và đái tháo đường type 2 [100], [115], [196].
Sự khác biệt tồn cầu về kiểu hình và tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa ở các
phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thuộc các nhóm chủng tộc và dân tộc khác nhau
đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu [179]. Một tổng quan hệ thống gần đây bao
gồm 30 nghiên cứu đã đánh giá và so sánh kết quả chuyển hóa của các phụ nữ mắc hội
chứng buồng trứng đa nang thuộc các dân tộc khác nhau trên thế giới, cho thấy phụ nữ
Nam Á, Ấn Độ và Na Uy có nguy cơ mắc Hội chứng chuyển hóa cao hơn trong khi phụ
nữ gốc Tây Ban Nha và Mexico có nguy cơ cao đề kháng insulin [157]. Hướng dẫn

quốc tế năm 2018 khuyến cáo rằng các chuyên gia y tế cần xem xét yếu tố chủng tộc
trong biểu hiện kiểu hình khi quản lý phụ nữ Hội chứng buồng trứng đa nang [168]. Vì
vậy, việc nghiên cứu các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và kiểu hình hội chứng
buồng trứng đa nang ở Việt Nam rất quan trọng để xác định các kiểu hình chính, từ đó
xác định các nhóm nguy cơ chủ yếu, các yếu tố dự báo để có chiến lược điều trị và quản
lý lâu dài nhằm dự phòng các biến chứng dài hạn.
Hội chứng buồng trứng đa nang là ngun nhân thường gặp gây ra rối loạn phóng
nỗn dẫn đến vô sinh. 30% các cặp vợ chồng mong con có ngun nhân là rối loạn
khơng phóng nỗn và khoảng 90% các trường hợp khơng phóng nỗn gây ra bởi hội
chứng buồng trứng đa nang [167]. Vì vậy, điều trị gây phóng nỗn ở các bệnh nhân này
là một vấn đề lớn và thường gặp trong thực hành lâm sàng, trong đó điều trị nội khoa
được ưu tiên chỉ định. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện so sánh hiệu
quả, độ an tồn, tính dung nạp và chi phí của thuốc tăng nhạy cảm insulin, các thuốc
kích thích phóng nỗn như Clomiphene Citrate, chất ức chế men thơm hóa… Phân tích
gộp của Morley và cộng sự gợi ý rằng metformin có thể cải thiện tỷ lệ trẻ sinh ra sống


2
(OR 1,59; 95% CI 1,00 – 2,51); cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,93; 95% CI 1,42 –
2,64); tỷ lệ phóng nỗn (OR 2,55; 95% CI 1,81 – 3,59) và đều đặn chu kỳ kinh nguyệt
(OR 1,72; 95% CI 1,14 – 2,61) so với giả dược [118]. Unfer V. và cộng sự báo cáo rằng
bổ sung inositol có thể cải thiện một vài rối loạn nội tiết và chuyển hóa ở phụ nữ hội
chứng buồng trứng đa nang [175]. Phân tích gộp của Franik và cộng sự (2018) kết luận
tỷ lệ trẻ sinh ra sống và tỷ lệ có thai cao hơn ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa
nang kích thích phóng nỗn bằng letrozole so với clomiphene citrate [53].
Tại Việt Nam tác giả Cao Ngọc Thành và Lê Minh Tâm lần đầu nghiên cứu
trên dân số lớn phụ nữ vô sinh ở miền Trung Việt Nam, bước đầu xác định một vài
đặc điểm cơ bản của nhóm phụ nữ này, nhưng chỉ dừng lại ở quan sát mô tả, chưa
thực hiện các nghiên cứu can thiệp trên nhóm dân số vơ sinh HCBTĐN dường như
có những đặc trưng riêng và khác với quần thể HCBTĐN khác trên thế giới. Ngoài

ra, mặc dù một số thử nghiệm can thiệp đã được thực hiện nhằm đánh giá kết quả
điều trị của thuốc tăng nhạy cảm insulin như metformin ở nhóm phụ nữ hội chứng
buồng trứng đa nang khơng chọn lọc [17] hay ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng
trứng đa nang có đề kháng insulin [10] nhưng cỡ mẫu nghiên cứu còn nhỏ, chủ yếu
nghiên cứu tỷ lệ có thai hoặc sự thay đổi các thơng số liên quan đề kháng insulin
mà chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá toàn diện sự thay đổi các đặc điểm lâm
sàng, nội tiết và chuyển hóa; cũng như chưa có can thiệp nào so sánh với các thuốc tăng
nhạy cảm insulin khác. Nghiên cứu về hiệu quả các phác đồ kích thích phóng nỗn bằng
letrozole cũng ít được thực hiện do một thời gian dài thuốc ức chế men thơm hóa khơng
được ưu tiên sử dụng để kích thích phóng nỗn, các nghiên cứu so sách các phác đồ sử
dụng letrozole khác nhau (letrozole đơn độc, letrozole kết hợp với FSH) cũng còn thiếu
bằng chứng. Với những lý do này, tơi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình, nội tiết
sinh sản, chuyển hóa, tác động của metformin và inositol ở phụ nữ vơ sinh có hội
chứng buồng trứng đa nang” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm kiểu hình, nội tiết sinh sản, chuyển hóa và hình ảnh siêu
âm của phụ nữ vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp can thiệp bằng metformin và inositol;
kích thích phóng nỗn ở bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.


3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được Stein và Leventhal lần đầu
tiên báo cáo trong y văn vào năm 1935, miêu tả bảy phụ nữ có biểu hiện vơ kinh, rậm
lơng, kích thước buồng trứng lớn với nhiều nang noãn [6],[11]. Năm 1958, Mac
Author nhận thấy những bệnh nhân này có nồng độ LH huyết thanh tăng. Năm 1980,

Yen ghi nhận tỷ lệ LH/FSH tăng cao. Năm 1981, với sự hỗ trợ của siêu âm trong y
học, Swanson, Sauerbrei và Cooporberg nhận thấy hình ảnh buồng trứng đa nang trên
siêu âm [11]. Trải qua nhiều thập kỷ, hiện nay hội chứng buồng trứng đa nang là một
trong những bệnh lý nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ, ảnh hưởng đến
khoảng 6,5 – 8% tổng số phụ nữ [22], gây ra các vấn đề sức khỏe ngắn hạn và dài hạn
trong suốt cuộc đời [167]. Tỷ lệ hiện mắc của hội chứng này trong quần thể phụ nữ ở
độ tuổi sinh sản tương đối giống nhau giữa các nước, lần lượt là 6,6; 6,8 và 6,7 phần
trăm ở Đông Nam Hoa Kỳ, Lebos (Hy Lạp) và Tây Ban Nha [22].
Tần suất Hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi tùy theo tiêu chuẩn chẩn đốn.
Năm 2016, một nghiên cứu phân tích gộp dựa trên 55 quần thể nghiên cứu từ Châu Âu,
Châu Á, Úc và Mỹ ghi nhận tỷ lệ hiện mắc hội chứng buồng trứng đa nang chẩn đoán
theo NIH 1999 là 6% (5 đến 8%, 18 nghiên cứu); theo tiêu chuẩn Rotterdam là 10% (8
đến 13%, 15 nghiên cứu), theo AES-PCOS là 10% (7 đến 13%, 10 nghiên cứu) [26].
1.2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
Hội chứng buồng trứng đa nang là một hội chứng liên quan đến các rối loạn chuyển
hóa và nội tiết. Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu rõ và
còn nhiều tranh cãi với các giả thuyết khác nhau. Gần đây, vai trò cường insulin máu và
kháng insulin đã được đa số các tác giả cơng nhận. Chính tình trạng kháng insulin ảnh
hưởng đến tình trạng sản xuất quá mức androgen của buồng trứng [11].
Sự đề kháng insulin ở hội chứng buồng trứng đa nang được cho là nguyên nhân nội
tại trong cơ chế bệnh sinh. Trên lâm sàng, chính sự kháng insulin gây ra rối loạn phóng
nỗn thông qua cơ chế tác động lên trục vùng dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng [61].
Kháng insulin ở ngoại biên gây giảm tiêu thụ glucose, rối loạn chuyển hóa
glucose lại làm insulin máu tăng cao. Insulin tác động đến chuyển hóa ở gan, giảm


4
sản xuất SHBG (sex hormone binding globulin) và IGF-1BP (IGF-1 binding
globulin) khiến nồng độ androgen tự do tăng lên. Nồng độ SHBG tổng hợp ở gan còn
được điều khiển bởi sự cân bằng của các hormone: Testosterone có tác dụng ức chế,

estrogen và Thyroxine có tác dụng kích thích [11].
Mối liên quan giữa cường insulin với đề kháng insulin và cường androgen được
cho là bởi sự khiếm khuyết của các thụ thể insulin. Phosphoryl hoá Serin ở các thụ
thể beta của insulin dẫn đến đề kháng insulin, trong khi phosphoryl hố P450c17
alpha dẫn đến cường androgen [61]. Buồng trứng khơng sản xuất được nhiều
estrogen do hoạt động thơm hóa bị ức chế, nhưng khơng có nghĩa là hồn tồn khơng
có estradiol mà nó vẫn được chế tiết với lượng ít tương đương với giai đoạn sớm của
pha nang noãn. Mặt khác nồng độ androgen tăng cao được chuyển hóa ở ngoại biên
thành estrone làm cho estrogen tổng tăng lên đáng kể. Do nồng độ SHBG giảm nên
estradiol mặc dù có nồng độ thấp nhưng estradiol tự do vẫn tăng lên. Vì thế các hậu
quả lâm sàng của estrogen cũng như tình trạng tăng LH là do estrone và estradiol tự
do. So với phụ nữ bình thường, bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang có nồng
độ LH cao hơn và nồng độ FSH từ thấp đến trung bình. LH tăng lên một phần do
tuyến yên tăng nhạy cảm với kích thích của GnRH, làm tăng cả cường độ và tần số
của LH, nhưng chủ yếu là cường độ. Điều này có thể liên quan đến mơi trường có
estrogen cao tác động lên sự chế tiết LH và ức chế tiết FSH. Chính nồng độ LH cao
sẽ làm tăng hoạt tính sinh học của LH [11].
Dạng nồng độ gonadotropin như thế này (LH cao, FSH thấp) cũng có thể do
tăng tần số chế tiết GnRH. Điều này có thể là kết quả của sự thiếu hụt Progesterone
kéo dài làm giảm ức chế các opioid vùng dưới đồi.
Nồng độ LH cao kéo dài sẽ làm sản xuất quá mức Androstenedione và
Testosterone làm tăng hoạt động P450 cytochrome. Đồng thời, nồng độ SHBG do
gan sản xuất bị giảm đi làm cho androgen tự do trong máu tăng lên, gây ra các triệu
chứng do cường androgen tích tụ trong nang gây thối hóa nang nỗn và khơng
phóng nỗn. Người ta nhận thấy, nồng độ của yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal
growth factor) và yếu tố chuyển đổi tăng trưởng (transforming growth factor) trong
dịch nang buồng trứng người hội chứng buồng trứng đa nang tăng lên gây ức chế
hoạt động thơm hóa và ngăn sự phát triển nang noãn [11].
Nồng độ FSH dù thấp nhưng khơng đủ ức chế hồn tồn vẫn tiếp tục kích thích
các nang nỗn lớn lên, nhưng các nang nỗn này khơng trưởng thành và khơng

phóng nỗn được mà chỉ duy trì thời gian tồn tại đến vài tháng tạo nên các nang nhỏ


5
kích thước 2 – 8 mm. Các nang này được bao quanh bởi các tế bào vỏ quá sản,
thường bị hồng thể hóa dưới ảnh hưởng của LH cao liên tục [11].
Tóm lại, cơ chế bệnh sinh chính của hội chứng buồng trứng đa nang là tình trạng
cường insulin dẫn đến béo phì vì kháng insulin, từ đó gây nên cường androgen, kháng
insulin, mất cân bằng nội tiết và những rối loạn thứ phát ở hệ sinh sản và chuyển hố.

Hình 1.1. Sinh lý bệnh học hội chứng buồng trứng đa nang [28]
1.3. CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
1.3.1. Các triệu chứng lâm sàng
1.3.1.1. Rối loạn phóng nỗn
Rối loạn phóng nỗn được chẩn đốn trên lâm sàng thông qua các biểu hiện của
rối loạn kinh nguyệt. Rối loạn kinh nguyệt thường biểu hiện với kinh thưa (chu kỳ
kinh nguyệt trên 35 ngày hoặc có kinh < 8 lần/năm) hoặc vơ kinh (khơng có kinh
trên 6 tháng) [6]. Đây là hậu quả của tình trạng bất thường nồng độ các hormone sinh
dục do rối loạn chức năng buồng trứng. Ở các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng
đa nang, q trình thơm hóa bị ức chế, sự phóng nỗn khơng xảy ra do các nang nỗn
khơng phát triển làm cho nồng độ Progesterone và Estradiol đều thấp. Hậu quả là nội
mạc tử cung khơng có tác dụng của các hormone này trở nên khơng hoạt động [11].
Ngồi ra, kinh dày (ví dụ chu kỳ kinh xuất hiện với tần suất quá mức, thông thường
định nghĩa là hành kinh với chu kỳ dưới 26 ngày) thường tương đối hiếm, hiện diện
ở khoảng 1,5% trong số 716 bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang không được


6
điều trị liên tục [23]. Kinh nguyệt khơng đều có thể khởi phát tại thời điểm dậy thì.
Một vài bệnh nhân có thể có chu kỳ kinh nguyệt đều đặn trong một giai đoạn ngắn

sau dậy thì, sau đó bệnh nhân mới xuất hiện kinh thưa [23].
Tần suất xuất hiện rối loạn kinh nguyệt trong hội chứng buồng trứng đa nang
thay đổi theo tuổi, giảm ở những bệnh nhân gần mãn kinh, tương quan với sự sụt
giảm nồng độ androgen cũng xảy ra khi họ lớn tuổi hơn. Sự thay đổi liên quan đến
tuổi này có thể làm giảm tần suất kinh thưa trong hội chứng buồng trứng đa nang nếu
khi nghiên cứu chúng ta không xem xét cẩn thận độ tuổi của bệnh nhân [23].
Các dữ liệu gợi ý rằng khoảng 20 – 30% phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa
nang có tiền sử kinh nguyệt đều đặn, mặc dù họ có bằng chứng của phóng nỗn thưa,
70 – 80% phụ nữ cịn lại có bệnh cảnh rối loạn kinh nguyệt thật sự [23].
1.3.1.2. Cường androgen
Rậm lông và râu, hói tóc, da nhờn và mụn là các dấu hiệu lâm sàng của cường
androgen [11]. Trong đó, rậm lơng thường được xem là một chỉ điểm lâm sàng chính
của cường androgen. Đa số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải
tiến để đánh giá tình trạng rậm lơng của bệnh nhân. Tuy nhiên, khi sử dụng “rậm
lông” như một chỉ điểm của cường androgen, một số vấn đề cần được lưu ý như (1)
chưa có trị số tham khảo của dân số bình thường, (2) đánh giá rậm lông khá chủ quan
do quan sát bằng mắt thường, (3) trong thực hành lâm sàng các bác sĩ ít khi sử dụng
hệ thống đánh giá chuẩn Ferriman-Gallwey và (4) rậm lơng thường ít biểu hiện ở phụ
nữ gốc Đơng Á so với các dân số khác [6].
Phụ nữ châu Á thường có mức độ rậm lơng ít hơn châu Mỹ hay châu Âu [11].
Tỷ lệ rậm lông thấp quan sát thấy ở các phụ nữ Đơng Á có nguồn gốc Trung Quốc,
Hàn Quốc, Thái Lan và Nhật Bản, khả năng do hoạt động yếu của enzyme 5-alphareductase trong các nang tóc [74], [75]. Một nghiên cứu trên phụ nữ Thái Lan khỏe
mạnh ghi nhận rằng 97,8% đối tượng nghiên cứu có điểm số mFG là 0, 1 hoặc 2. Các
tác giả đề nghị ngưỡng cắt mFG là 3 để chẩn đốn rậm lơng ở các phụ nữ Thái [32].
Tại Việt Nam, nghiên cứu gần đây nhất của Cao Ngọc Thành và cộng sự thực hiện
trên nhóm bệnh nhân vơ sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang người Việt Nam ghi
nhận chủng tộc Việt Nam dường như rất ít xuất hiện triệu chứng rậm lơng, với điểm
mFG trung bình là 1,4 và đặc biệt thường không xuất hiện lông ở mặt [29].



7

Hình 1.2. Hệ bảng điểm rậm lơng của Ferriman và Gallwey [151]
Tăng tiết bã nhờn xảy ra ở nang chân tóc, các tuyến nhờn trên da là tác động chính
trên da của cường androgen tuần hoàn. Mụn là một bệnh lý viêm mạn tính ở các tuyến
nhờn, xảy ra ở 1/3 các trường hợp hội chứng buồng trứng đa nang. Các tổn thương có thể có
đầu đen (do sắc tố) hoặc trắng, khi có viêm thường gây đau [11]. Mụn trứng cá cũng được
xem là một dấu hiệu của cường androgen, mặc dù trong các nghiên cứu tần suất chính xác
của cường androgen ở những bệnh nhân có mụn trứng cá rất khác nhau, chủ yếu do chưa có
sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [6]. Mụn trứng cá ảnh hưởng đến khoảng
12 – 14% các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang da trắng. Tần suất bất thường về
da này thay đổi tùy theo chủng tộc: mụn trứng cá được báo cáo có tần suất cao ở những
bệnh nhân Ấn Độ, châu Á và thấp ở các đảo Thái Bình Dương [23].
Hói đầu kiểu nam giới cũng là một chỉ điểm của cường androgen nhưng lại được
nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác. Ngồi ra, hói đầu đơn thuần có vẻ khơng đủ
mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ở các bệnh nhân có rối loạn phóng nỗn
[6]. Mặc dù Azziz và cộng sự báo cáo rằng các bệnh nhân mắc hội chứng buồng trứng
đa nang có thể chiếm khoảng 10 – 40% các phụ nữ mắc chứng rụng tóc, y văn định
nghĩa tỷ lệ mắc phải của chứng rụng tóc trong cả phụ nữ bình thường và phụ nữ mắc
hội chứng buồng trứng đa nang đều ít. Trong một nghiên cứu gồm 257 bệnh nhân
đang điều trị và theo dõi, chỉ có 12 (4,7%) than phiền về chứng rụng tóc [23].
Sự hiện diện đơn độc của chứng hói đầu hoặc rụng tóc lan tỏa ở phụ nữ có thể
là triệu chứng về da duy nhất của hội chứng buồng trứng đa nang. Tuy nhiên, ước
tính về tần suất xuất hiện hói đầu trong hội chứng buồng trứng đa nang thay đổi


8
trong khoảng rất rộng, từ 5% cho đến 50% tùy theo nghiên cứu, và cần nhiều nghiên
cứu xa hơn được thực hiện để xác định đúng hơn tỷ lệ hiện mắc [23].
Hiện nay, khuyến cáo dựa trên bằng chứng lâm sàng về quản lý và điều trị hội

chứng buồng trứng đa nang đề nghị nên sử dụng thang điểm Ludwig để đánh giá
mức độ và phân bố của chứng rụng tóc trong hội chứng buồng trứng đa nang [168].

Độ 1: Tóc trên đỉnh đầu mỏng đi rõ rệt, giới hạn phía trước bởi một đường nằm
cách chân tóc phía trước 1-3 cm.
Độ 2: Chỉ cịn một ít tóc lưa thưa trên da đầu trong khu vực quan sát ở độ 1.
Độ 3: Hói hồn tồn (rụng hết tồn bộ tóc) trong khu vực da đầu quan sát ở độ
1 và độ 2.
Hình 1.3. Thang điểm Ludwig [41]
1.3.1.3. Béo phì
Béo phì cũng là một đặc điểm lâm sàng thường được đề cập ở bệnh nhân mắc hội
chứng buồng trứng đa nang, nhất là ở khu vực Châu Âu và Mỹ. Béo phì có thể là biểu
hiện của tình trạng cường androgen hay là một rối loạn thuộc hội chứng chuyển hóa
(HCCH). Béo phì thường theo kiểu trung tâm, được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số
khối cơ thể và tỷ số eo:hơng (Waist Hip Ratio – WHR) [6]. Béo phì trung tâm (béo
bụng) thường kết hợp với cường insulin máu, cường androgen và giảm nồng độ SHBG.
Tuy nhiên, tình trạng béo phì chỉ xảy ra ở 35 – 60% bệnh nhân hội chứng buồng trứng
đa nang và ngược lại, không phải tất cả các phụ nữ béo phì đều rối loạn nội tiết [11].
Mối liên quan chặt chẽ giữa béo phì và hội chứng buồng trứng đa nang được
ủng hộ bởi các dữ liệu dịch tễ học, cho thấy rằng có khoảng 38 – 88% các phụ nữ
mắc hội chứng buồng trứng đa nang bị thừa cân hay béo phì [24]. Một phân tích gộp
các nghiên cứu liên quan được báo cáo trong y văn cho thấy rằng các phụ nữ bị béo
phì dễ phát triển thành hội chứng buồng trứng đa nang hơn so với các phụ nữ không


9
béo phì, với OR là 2,77 (1,88 – 4,10) [101]. Hơn nữa, giảm 5% trọng lượng cơ thể
thường mang lại các cải thiện có ý nghĩa lâm sàng trên các đặc điểm sinh sản, cường
androgen và chuyển hóa ở các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. Các dữ
liệu dịch tễ học ủng hộ mối liên quan giữa béo phì và hội chứng buồng trứng đa nang

càng được củng cố bởi các bằng chứng từ các nghiên cứu di truyền, cho thấy vai trò
quan trọng của các biến thể gen liên quan đến việc xác định khối lượng chất béo
(chẳng hạn như các biến thể trong gen FTO) trong sự phát triển của hội chứng buồng
trứng đa nang. Một phân tích tổng hợp trên tồn bộ gen của hội chứng buồng trứng
đa nang cũng xác nhận rằng hội chứng buồng trứng đa nang, béo phì và nhiều loại
rối loạn chuyển hóa khác đều có chung một cấu trúc di truyền [24].
Gần đây các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các kiểu hình hội chứng buồng
trứng đa nang nặng nề hơn (đặc trưng bởi cường androgen và khơng phóng nỗn mạn
tính) thường có mật độ mỡ nhiều hơn, do đó béo phì làm nặng nề hơn các kiểu hình
sinh sản. Dường như béo phì cũng có mối quan hệ hai chiều với hội chứng buồng trứng
đa nang, bởi vì các phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang có xu hướng tăng cân
và ngược lại, tình trạng tăng cân quá mức làm gia tăng tần suất mắc hội chứng buồng
trứng đa nang. Tuy nhiên điều này vẫn chưa được làm rõ [132].
1.3.1.4. Đề kháng insulin và hội chứng chuyển hóa
Đề kháng insulin là bệnh cảnh nổi trội của hội chứng buồng trứng đa nang.
Kháng insulin được hiểu là sự đáp ứng kém của tế bào đối với insulin nên glucose ít
được hấp thu vào tế bào mơ đích. Người bình thường có khoảng 20.000 thu thể của
insulin ở màng tế bào nên không bị tăng insulin máu. Ở người có kháng insulin chỉ
cịn khoảng 5000 thụ thể của insulin tại màng tế bào [10]. Sinh lý bệnh của đề kháng
insulin cịn nhiều tranh cãi, nhìn chung cơ chế bệnh sinh rất phức tạp với sự đóng
góp của cả yếu tố di truyền và môi trường [167]. Một vài bất thường cụ thể của
chuyển hóa insulin được xác định trong hội chứng buồng trứng đa nang bao gồm
giảm bài tiết insulin, giảm trích xuất insulin từ gan, giảm ức chế quá trình tổng hợp
glycogen ở gan và bất thường dẫn truyền tín hiệu thụ thể insulin. Đặc biệt là đề
kháng insulin trong hội chứng buồng trứng đa nang có biểu hiện trái ngược: trong khi
insulin vẫn duy trì quá trình kích thích sản xuất androgen, vai trị của nó trong
chuyển hóa glucose lại bị suy giảm. Do đó, đề kháng insulin trong hội chứng buồng
trứng đa nang hậu quả là làm cường Insulin máu với các tác động đa dạng và phức
tạp lên sự chuyển hóa lipid, tổng hợp protein và điều hòa sản xuất androgen [167].



10
Đề kháng insulin xảy ra ở khoảng 50 – 80% các phụ nữ mắc hội chứng buồng
trứng đa nang, đặc biệt ở thể nặng hơn theo tiêu chuẩn chẩn đoán NIH 1990 và ở
những bệnh nhân thừa cân. Các phụ nữ gầy và thể nhẹ hơn theo chẩn đoán
Rotterdam dường như ít bị đề kháng insulin nặng [167].
Dần dần, đề kháng insulin có thể dẫn đến bất dung nạp glucose. Rối loạn bất dung
nạp glucose có thể xảy ra ở 40% phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang sau 40 tuổi, và
trong vòng 6 năm, một nửa các phụ nữ này sẽ tiến triển thành đái tháo đường [140].
Moran và cộng sự thực hiện một phân tích gộp, cho thấy nguy cơ tiến triển bất dung nạp
đường và đái tháo đường type 2 cao gấp 2,5 lần và 4,0 lần ở các phụ nữ mắc hội chứng
buồng trứng đa nang so với các phụ nữ ở nhóm chứng có cùng BMI [115]. Do đó, ngay cả
khi có cân nặng bình thường, các phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang có nguy cơ
khơng dung nạp đường và đái tháo đường type 2 và các nguy cơ này sẽ tăng lên nếu béo
phì. Đề kháng insulin hầu hết phổ biến và nghiêm trọng ở các phụ nữ hội chứng buồng
trứng đa nang có kiểu hình liên quan đến cường androgen và khơng phóng nỗn [140].
Hội chứng chuyển hóa đầu tiên được xác định là một bệnh cảnh lâm sàng với sự
hiện diện của đề kháng insulin là trung tâm của cơ chế bệnh sinh. Vì vậy, trước đây định
nghĩa hội chứng chuyển hóa bắt buộc phải có sự hiện diện của đề kháng insulin để chẩn
đoán. Tuy nhiên, các định nghĩa sau này bao gồm nhiều tiêu chí tổng hợp hơn, ví dụ đưa
chu vi vịng bụng được xem là thước đo của béo phì trung tâm vào các tiêu chuẩn chẩn
đoán. Nhiều định nghĩa khác về hội chứng chuyển hóa đã được đề nghị những năm gần
đây, phản ánh sự thay đổi về cơ chế gây bệnh và liên hệ với lâm sàng.
Bảng 1.1. Các tổ chức và hiệp hội có đề xuất định nghĩa về hội chứng chuyển hóa [31]
Dựa trên đề kháng insulin
- Tiêu chuẩn của Tổ chức y tế
thế giới (WHO), 1998
- Nhóm Châu Âu về nghiên
cứu đề kháng Insulin (EGIR),
1999

- Hiệp hội Nội tiết lâm sàng
Hoa Kỳ, 2003

Dựa trên béo phì trung tâm
- Chương trình Giáo dục quốc gia về Cholesterol
hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III của Hoa
Kỳ (NCEP- ATP III), 2001
- Tiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Viện
quốc gia Tim, Phổi và Máu (American Heart
Association/ National Heart, Lung, and Blood
Institute - AHA/NHLBI), 2005
- Tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường thế giới (The
International Diabetes Federation – IDF), 2005.
- Định nghĩa theo Tuyên bố chung tạm thời (Joint
Interim Statement – JIS) phối hợp giữa IDF và
AHA/NHLBI 2009.


11
Bảng 1.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán của hội chứng chuyển hóa [31]
Đo lƣờng

Điểm cắt

≥ 88 cm
≥ 80 cm
≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/L) hoặc phải dùng thuốc
2. Tăng Triglycerid
điều trị
3. Giảm nồng độ HDL< 50 mg/dl (1,3 mmol/L) hoặc phải dùng thuốc điều

Cholesterol
trị
HATT ≥ 140 mmHg hoặc HATTr ≥ 85 mmHg hoặc
4. Tăng huyết áp
điều trị bệnh lý huyết áp đã được chẩn đoán từ trước
≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/L)
5. Tăng nồng độ glucose máu
≥ 110 mg/dl (6,1 mmol/L)
đói
Hoặc phải điều trị bằng thuốc
NCEP: ATP III
AHA/NHLBI
Bất kỳ 3 trên 5 tiêu chuẩn
Bất kỳ 3 trên 5 tiêu chuẩn
IDF
JIS
Tăng vòng bụng với bất kỳ 2 Bất kỳ 3 trên 5 tiêu chuẩn
trên 4 tiêu chuẩn
Đồng thuận về thống nhất tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng chuyển hóa là rất cần
thiết vì việc lựa chọn các định nghĩa hội chứng chuyển hóa khác nhau có thể ảnh hưởng
đến việc xác định các cá nhân có nguy cơ cũng như việc quản lý và điều trị các bệnh lý
được xem là hậu quả của hội chứng chuyển hóa.
Tất cả các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa đều được phát hiện có tỷ lệ lưu
hành cao ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang. Thừa cân và béo phì phổ biến
ở hội chứng buồng trứng đa nang mặc dù tần suất mắc bệnh rất thay đổi ở các chủng
1. Tăng vòng bụng

tộc. Một phân tích gộp và một tổng quan hệ thống cho thấy rối loạn dung nạp glucose
và đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 chịu ảnh hưởng rất lớn từ tình trạng tích trữ mỡ bụng
ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang, ngay cả ở những bệnh nhân có cân nặng

bình thường dựa theo chỉ số BMI. Các bất thường về lipid cũng được chứng minh là
có mối liên quan đáng kể và độc lập với tình trạng hội chứng buồng trứng đa nang, đặc
trưng bởi sự giảm đáng kể HDL-Cholesterol và tăng Triglycerid, và hai thay đổi này
thường liên quan đến thừa cân và béo phì. Mặc dù có ít nghiên cứu chất lượng được
thực hiện nhưng có bằng chứng cho thấy tăng huyết áp nhẹ dường như phổ biến hơn
so với ở các phụ nữ không mắc hội chứng buồng trứng đa nang, và sự tăng tần suất


12
này độc lập với tuổi, BMI hoặc sự hiện diện của ĐTĐ type 2 [138].
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp đầu tiên được Moran và cộng sự thực hiện vào
năm 2010 trên 35 nghiên cứu được đưa vào phân tích cuối cùng. Kết quả ghi nhận phụ nữ
mắc hội chứng buồng trứng đa nang gia tăng tần suất mắc hội chứng chuyển hóa là 2,88
lần (OR 2,88, 95% CI 2,40 – 3,45), nếu chỉ xét các nghiên cứu sử dụng nhóm chứng có
cùng BMI thì tỷ suất chênh là 2,20 (OR 2,20, 95% CI 1,36 – 3,56) [115]. Gần đây nhất,
tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Lim báo cáo rằng phụ nữ mắc hội chứng buồng
trứng đa nang nói chung gia tăng tần suất xuất hiện hội chứng chuyển hóa với OR 3,35
(95% CI 2,44 – 4,59). Đồng thời, nhóm tác giả cũng nhận thấy sự gia tăng tần suất hội
chứng chuyển hóa chỉ xảy ra ở nhóm phụ nữ hội chứng buồng trứng đa nang thừa cân
hoặc béo phì (OR 1,88; 95% CI 1,16 – 3,04) nhưng không xảy ra ở phụ nữ hội chứng
buồng trứng đa nang thể trạng gầy (OR 1,45; 95% CI 0,35 – 6,12) [100].
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Xét nghiệm nội tiết trong máu ngoại vi
Nồng độ androgen tăng cao: tăng nồng độ Testosterone (> 2,5 mmol/L), tăng
Androstenedione. Tuy nhiên, chẩn đoán cường androgen trên lâm sàng được thực
hiện bằng cách định lượng testosterone tự do hay chỉ số Testosterone tự do (Free
Testosterone Index – FTI). Hiện nay, các chỉ số này được xem là các phương pháp
nhạy nhất để đánh giá cường androgen. Định lượng Testosterone tồn phần có độ
nhạy kém trong chẩn đốn cường androgen vì chỉ có Testosterone tự do mới gây ra
tác động sinh học. Định lượng Testosterone tự do có độ chính xác cao hơn nhưng có

nhiều khó khăn trong phương pháp định lượng trực tiếp Testosterone tự do, do đó,
hiện nay, chỉ số Testosterone tự do được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường
androgen. Cơng thức tính FTI như sau:
FTI = Testosterone tồn phần/ SHBG x 100 [6], [11]
Nồng độ tuyệt đối LH trong máu và tỷ số LH/FSH: tăng đáng kể trong phụ
nữ hội chứng buồng trứng đa nang so với nhóm chứng. Điều này do tăng tần số và
biên độ của xung LH. Nồng độ LH tăng (trên bách phân vị 95) xảy ra trong khoảng
60% bệnh nhân, còn tỷ số LH/FSH tăng đến 95% ở bệnh nhân khơng phóng nỗn.
Tuy nhiên, nồng độ LH trong máu có thể bị thay đổi do hiện tượng phóng nỗn
thỉnh thoảng có xảy ra (khi đó, phóng nỗn sẽ làm giảm nồng độ LH tạm thời), bởi
BMI (nồng độ LH thường cao hơn ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang gầy)
và loại xét nghiệm được sử dụng để định lượng LH [49].


13
Nồng độ LH tăng (10 IU/L) và tỷ số LH/FSH tăng > 2 là tiêu chuẩn quan trọng
trong chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang [11]. Tuy nhiên, sự ảnh hưởng của
LH trên khả năng sinh sản vẫn còn bàn cãi. Do đó, một số chuyên gia đề nghị định
lượng LH khơng cần đưa vào tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng buồng trứng đa nang.
Nồng độ LH có thể được sử dụng như là một chỉ số thứ phát trong chẩn đốn ở
những bệnh nhân vơ kinh, gầy hay chỉ dùng trong nghiên cứu [6].
Nồng độ Estradiol tự do và Estrone có thể bình thường hoặc tăng. Nồng độ
SHBG giảm [11].
Tăng Prolactin
Tăng Prolactin máu nhẹ phát hiện ở khoảng 5 – 30% bệnh nhân mắc hội chứng buồng
trứng đa nang. Prolactin thường chỉ cao hơn 50% so với giới hạn trên của giá trị bình
thường. Hơn nữa, cường Prolactin máu thường chỉ thống qua, và có lẽ chỉ có khoảng 3%
đến 7% các bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang tăng Prolactin có nồng độ Prolactin
cao dai dẳng. Do đó hiện nay người ta cho rằng hội chứng buồng trứng đa nang và tăng
Prolactin là những rối loạn độc lập. Nếu xét nghiệm lại Prolactin máu vẫn không trở về bình

thường, cần tìm kiếm các nguyên nhân khác (chụp MRI tuyến yên). Ngược lại, các bệnh
nhân có u tiết Prolactin có thể có hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm [153].
AMH
AMH xuất hiện rất sớm khi các nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ để phát
triển thành các nang noãn sơ cấp nhỏ. AMH tập trung cao nhất trong các nang noãn sơ
cấp và thứ cấp nhỏ, sau đó giảm dần khi có chọn lọc các nang noãn vượt trội và các nang
noãn bước vào giai đoạn thối hóa. Do đó, nồng độ huyết thanh AMH tương quan chặt
chẽ với số lượng nang noãn phát triển. Bởi vì tỷ lệ các nang nỗn phát triển ban đầu liên
quan chặt chẽ với số lượng đoàn hệ nang nỗn ngun thủy, nồng độ AMH huyết thanh
có thể phản ánh gián tiếp dự trữ buồng trứng. Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận có mối
tương quan mạnh giữa nồng độ AMH huyết thanh với số lượng nang noãn thứ cấp trên
mỗi buồng trứng. Bởi vì AMH lưu hành được sản xuất chủ yếu bởi tế bào hạt của các
nang noãn có kích thước từ 2 đến 9 mm (60%), các nang nỗn này chính xác là các nang
được đếm để tính số lượng nang nỗn thứ cấp trên mỗi buồng trứng khi thực hiện siêu âm.
Do đó, nồng độ AMH huyết thanh được nhiều tác giả đề nghị có thể sử dụng thay thế
AFC trong chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang [132]. Nếu kết quả từ y văn hiện tại
đủ đồng nhất, nồng độ AMH chắc chắn có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn so với AFC vì