Chương 6.

PHỨC HỢP PHÙ HỢP MƠ CHÍNH
VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN
MỤC TIÊU HỌC TẬP:
- Trình bày được chức năng, cấu trúc và cơ chế hoạt động
của các phức hợp phù hợp mơ chính (MHC).
- Trình bày được q trình trình diện kháng nguyên.
- Giải thích được tính đặc hiệu của quá trình trình diện
kháng nguyên.
- Trình bày được các cơ chế dung nạp miễn dịch.
- Vận dụng được các quy luật dung nạp miễn dịch trong
việc chọn và xử lý các loại mơ ghép.
6.1. PHỨC HỢP PHÙ HỢP MƠ CHÍNH (MHC)
6.1.1. Các loại MHC
Các kháng ngun phù hợp mơ chính, hay kháng ngun MHC, là
những yếu tố đóng vai trị dấu hiệu phân biệt giúp các tế bào lympho
T nhận biết tế bào “của mình” hay “khơng phải của mình” trong q
trình rà sốt và phản ứng để duy trì sự hằng định nội môi của cơ thể.
Các tế bào T có chức năng rà sốt các tế bào trong cơ thể để phát
hiện những tế bào mang kháng nguyên khơng phải của mình và xử lý
chúng một cách khác biệt so với các tế bào của mình. Đóng vai trị là
dấu hiệu để phân biệt tế bào “của mình” hay “khơng phải của mình”
có các phân tử kháng ngun bề mặt chun biệt là kháng ngun phù
hợp mơ chính, hay kháng nguyên MHC. Do phát hiện đầu tiên trên tế
bào bạch cầu nên ở người kháng nguyên này được gọi là HLA, tức
kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen), tương tự, ở
chuột nhắt được gọi là H2, ở khỉ vàng là RhL-A, ở tinh tinh
(chimpanzee) là ChL-A, ở bò là BoL-A, ở lợn là SL-A, ở cừu là VL-A, ở
chó là DL-A, ở thỏ là RL-A, ở chuột lang là GPL-A, ở chuột đồng là
RT-1, ở gà là B. Các kháng nguyên này được gọi chung là MHC và có

hai loại (lớp): MHC lớp I (MHC-I) và MHC lớp II (MHC-II), trong đó
198


tất cả các tế bào động vật đều biểu hiện MHC-I, cịn sự biểu hiện
MHC-II phụ thuộc mơi trường nội mơi tại vị trí giải phẫu và điều kiện
cụ thể.
6.1.1.1. MHC lớp I
MHC lớp I (MHC-I) có trên bề mặt của tất cả các tế bào có nhân
của động vật. Chúng gắn với các peptide được hình thành do phân giải
các kháng nguyên tạo ra trong tế bào, bao gồm cả các protein của
chính tế bào đó (bình thường cũng như trường hợp tế bào ung thư),
hoặc các protein của virus hay vi khuẩn hay vi sinh vật khác ký sinh
nội bào.
Về cấu tạo, phân tử
MHC-I gồm một chuỗi
nặng xuyên màng (chuỗi
α), liên kết khơng đồng
hóa trị với một chuỗi
nhẹ ngoài màng β2microglobulin. Khối lượng
của chuỗi α khoảng 44
kDa, chuỗi β2-microglobulin
khoảng 12 kDa. Phần
ngoại bào của chuỗi
Hình 6.1. Mơ hình cấu trúc phân tử của MHC-I (trái) nặng
gồm 3 miền
và MHC-II (phải).
(domain): α1, α2 và α3,
Ngoài tương tác của peptide “siêu kháng nguyên” trên mỗi domain khoảng 90
rãnh giữa miền α1 và α2 ở MHC-I hoặc “siêu kháng

nguyên” trên rãnh giữa α1 và β1 ở MHC-II với các amino acid. Phần xun
TCR đặc hiệu cịn có các tương tác giữa trình tự α3 màng gồm 25 - 26
của MHC-I với phân tử CD8 (của Tc) và giữa trình tự amino acid và phần nội
β2 của MHC-II với CD4 (của Th) để thực hiện trình bào 30 - 35 amino acid.
diện kháng nguyên.
Vị trí gắn mẩu peptide ở
giữa hai miền α1 và α2 (là những domain ở xa màng tế bào nhất) là
những chuỗi có tính đa hình (tức khác biệt giữa các tế bào, tương ứng
với cấu trúc mỗi loại “siêu kháng nguyên”, tức đoạn peptide dài
khoảng 9 - 24 amino acid của kháng nguyên có thể được MHC giữ lại
nhờ tương thích về cấu trúc khơng gian, tương tự giữa kháng nguyên
199


với kháng thể). Khác với chuỗi α, chuỗi β2-microglobulin là chuỗi
duy nhất, khơng có tính đa dạng kiểu hình và khơng được mã hóa bởi
các gene thuộc phức hệ MHC.
6.1.1.2. MHC lớp II
Các phân tử MHC lớp II (MHC-II) chỉ có trên một số loại tế bào
của hệ miễn dịch chuyên bắt giữ, nuốt và tiêu hóa mầm bệnh với tư
cách là các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (đại thực
bào, tế bào tua hoặc các lympho B đã thành thục). Các mầm bệnh bị
các tế bào thực bào nuốt và tiêu hóa thành các đoạn peptide, gắn
chúng với phân tử MHC-II có sẵn trong hệ thống mạng lưới nội chất
tế bào chất rồi nhờ sự dịch chuyển của hệ thống này mà phô bày trên
màng tế bào.
Phức hệ phân tử MHC-II gồm hai chuỗi xuyên màng, α và β. Cả
hai đều thuộc về siêu họ các phân tử globulin miễn dịch và được mã
hóa bởi các gene trong hệ MHC. Mỗi chuỗi góp một miền ngồi cùng
(α1 và β1) là các đoạn có tính đa hình, tạo nên vị trí gắn mẩu peptide.

Khối lượng chuỗi α khoảng 33 - 35 kDa, chuỗi β khoảng 26 - 28 kDa.
6.1.2. Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan đến MHC
Người ta thấy có sự liên hệ giữa một số kiểu hình HLA với một số
bệnh, nhất là các bệnh tự miễn. Năm 1967, một vài kiểu hình MHC
được xác định là có nguy cơ cao mắc bệnh lymphoma (ung thư bạch
huyết) Hodgkin (Amiel, 1967). Không lâu sau đó, nhiều bệnh cũng
được chứng tỏ là có liên quan đến các gene MHC. Tuy nhiên, cơ chế
chính xác của nguy cơ liên quan đến MHC trong các bệnh tự miễn vẫn
chưa được hiểu biết đầy đủ.
6.1.3. Gene mã hóa phức hệ MHC
Phức hợp các gene HLA (MHC ở người) nằm ở nhánh ngắn của
nhiễm sắc thể 6 (băng 6p21.3). Cịn gene mã hóa chuỗi β2microglobulin của MHC lớp I (khơng có tính đa dạng kiểu hình) nằm
trên nhiễm sắc thể 15 (15q21-q22.2) không được xem là thuộc phức
hợp HLA. Các chuỗi protein được tổng hợp từ khuôn là các gene HLA
có chung một số đặc điểm với các globulin miễn dịch và được xếp vào
siêu họ (superfamily) các phân tử globulin miễn dịch. Trong miền các
200


gene của hệ HLA cịn có các gene mã hóa các yếu tố khác của hệ miễn
dịch (một số bổ thể, TNF-α và β, lymphotoxin B) và một số gene khác
(CYP21A, CYP21B, TAP1 và TAP2...).
6.1.3.1. Các gene HLA lớp I
Ba gene HLA-A, -B và -C mỗi gene mã hóa một chuỗi α của
MHC-I (tương ứng với các phân tử HLA-A, -B và -C). Mỗi gene được
tổ chức từ 8 exon: exon 1 mã hóa peptide tín hiệu, bị cắt bớt trong quá
trình vận chuyển phân tử ở nội bào; các exon 2, 3, 4 mã hóa lần lượt
cho các domain α1, α2 và α3; các exon 5, 6, 7, 8 mã hóa peptide liên
kết, phần xuyên màng và phần nội bào của phân tử MHC. Cuối cùng
cịn có vùng 3' khơng dịch mã. Tính đa dạng tập trung ở các hai exon

2 và 3 (mã hóa cho α1 và α2 – vị trí gắn peptide).
6.1.3.2. Các gene HLA lớp II
Các gene HLA-D mã hóa cho các chuỗi α và β của MHC lớp II.
Tổ chức gene mã hóa HLA-D (HLA-D) đa dạng hơn tổ chức của các
gene MHC-I, bao gồm các locus HLA-DR (D-related), -DQ, -DP. Tại
mỗi locus có hai gene A1 và B1 mã hóa tương ứng cho các chuỗi α và
β cùng một số các pseudogene (gene giả). Sự biểu hiện các gene thuộc
HLA-DR rất phức tạp: tùy theo kiểu gene, một hoặc hai phân tử DR sẽ
được phiên mã.
Các gene MHC-II được tổ chức thành 5 hoặc 6 exon: exon 1 mã
hóa peptide tín hiệu, các exon 2, 3 mã hóa cho các domain ngoại bào;
exon 4 mã hóa peptide liên kết, phần xuyên màng và đoạn đầu của
phần nội bào; các exon 5 và 6 mã hóa đoạn cuối phần nội bào và vùng
3' khơng dịch mã.
6.1.3.3. Các đặc tính cơ bản của các gene HLA
Các gene HLA có 3 đặc tính:
1. Di truyền theo bộ đơn bội: Một người thừa hưởng nguyên một
khối gene HLA của cha và một khối gene HLA của mẹ. Các gene
HLA liên kết theo trình tự chiều dọc chặt chẽ, hiện tượng tái tổ hợp
(bắt chéo giữa gene có nguồn gốc từ mẹ với gene có nguồn gốc từ
cha) rất hiếm khi xảy ra (khoảng 1% giữa các locus B và DR).
201


2. Tính đa dạng: Nhiều locus có rất nhiều (lên đến hàng trăm)
allele khác nhau. Đó là kết quả của các đột biến cổ xưa cũng như của
hiện tượng chuyển gene.
3. Tính đồng trội: Cả hai allele (từ cha và từ mẹ) cùng được biểu hiện.
Về cách gọi tên (danh pháp), các nhà nghiên cứu sinh hóa thống
nhất cách gọi gene theo vị trí của chúng trên nhiễm sắc thể. Danh

pháp hiện hành của các gene HLA, theo công thức chung của tên các
allele là: Tên gene + dấu * + mã số allele + mã số của sub-allele.
HLA lớp I: A*1101, hàm chỉ: “locus HLA-A, allele 11, tiểu
loại 01” (là A11, hay A11E theo các danh pháp cũ).
 HLA lớp II: HLA-DRB1*0101, hàm chỉ: “locus DRB1 (mã
hóa chuỗi β1), allele 01, tiểu loại 01” (là DR1, hay Dw1 theo danh
pháp cũ).


6.1.4. Các chức năng của MHC
Các Mhc (tức MHC ở động vật khác người) đã được tìm ra với tư
cách là một kháng nguyên quan trọng trong sự phù hợp mơ, nhưng
mãi đến thập niên 1970 vai trị sinh lý của chúng mới được khám phá.
Năm 1972, Benaceraff và McDevitt đã xác định các gene Ir (Immune
response) trong hệ H-2 kiểm sốt tính chất “đáp ứng” hay “khơng đáp
ứng” miễn dịch đối với một số kháng nguyên polypeptide. Vào năm
1973 Rosenthal đã phát hiện tương tác giữa các phân tử Mhc với các
tế bào lympho T trong các phản ứng miễn dịch. Quá trình sản xuất
kháng thể (đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu) được xác định là phụ
thuộc Mhc (Kindred, 1972), và cụ thể là vào các Mhc lớp II (Katz,
1973). Năm 1974, Zinkernagel đã chứng minh rằng đáp ứng miễn dịch
của lympho T (miễn dịch tế bào đặc hiệu) phụ thuộc vào bản chất của
kháng nguyên lẫn vào phân tử MHC (ở người). Dần dần, nhờ kỹ thuật
tinh thể học, người ta đã nghiên cứu được nhiều chi tiết về chức năng
của phân tử Mhc cũng như cấu trúc của các phân tử MHC lớp I
(Bjorkman, 1987) và lớp II (Brown, 1993).
Cho đến nay, chức năng của các MHC đã được xác định là gắn
các mảnh peptide xuất phát từ mầm bệnh và bộc lộ chúng trên bề mặt
tế bào để các tế bào T nhận biết. Hệ quả của tác động này thường rất
tàn phá đối với mầm bệnh: các tế bào bị nhiễm virus bị dung giải, các

202


đại thực bào được tế bào T hoạt hóa để hủy diệt vi khuẩn sống trong
lòng các tiểu bào trong tế bào chất của chúng, còn các tế bào B được
tế bào T hoạt hóa để sản xuất các kháng thể có năng lực trung hịa độc
tính hoặc hỗ trợ loại bỏ các mầm bệnh ngoại bào.
Kháng nguyên MHC được tổng hợp trên ribosome khi ribosome
gắn với màng của mạng lưới nội chất, các mạng lưới nội chất nhẵn vì
vậy trở thành mạng lưới nội chất có hạt. Khi được tổng hợp các phân
tử MHC được định dạng (chaperone) nhờ cấu trúc màng và phân bố
một cách đặc trưng trong màng với các phần trong màng hoặc ngoài
màng ổn định. Đầu phân tử phân bố phía trong lịng màng của mạng
lưới nội chất là phần phân tử nhận diện kháng nguyên. Trong mọi tế
bào bình thường, các protein màng đều cùng mạng lưới nội chất dịch
chuyển dần từ trong ra ngoài (thường nhằm cung cấp thêm cấu trúc
màng cho tế bào đang phát triển) thay thế các protein bề mặt cũ bằng
các protein bề mặt mới, trải qua các hình thức như thể Golgi và sau đó
là tiểu bào, hay túi nhỏ (vesicles), rồi dung hợp với màng tế bào chất.
Khi dung hợp với màng tế bào chất, sự dịch chuyển cấu trúc
phospholipid hai lớp khảm lỏng dẫn đến việc chuyển mặt trong mạng
lưới nội chất ra mặt ngoài tế bào. Kết cục là các MHC lộ xuất ra
ngoài. Khi tiếp cận với tổ hợp kháng nguyên bề mặt này ở giai đoạn
phơi thai hoặc cịn non các tế bào T non chịu sự chọn lọc dương tính.
Nếu khơng nhận diện MHC của cơ thể mình (tức khơng kết hợp chặt
chẽ dẫn đến hoạt hóa) thì các tế bào lympho phải chết, để lại những tế
bào lympho có thể kết hợp với MHC tồn tại và tiếp tục phát triển. Khi
có sự cảm nhiễm nội bào hoặc có sự thực bào (ở các APC), các phân
tử MHC là những yếu tố vận tải các kháng nguyên được xử lý ra bề
mặt tế bào và trình diện kháng ngun đó với tế bào lympho T, gây

hoạt hóa tế bào T, khởi phát cho các phản ứng miễn dịch đặc hiệu có
tính chất nhớ miễn dịch.
Một các tổng quát, các NK rà soát bề mặt các tế bào trong cơ thể.
Khi gặp MHC bình thường chúng khơng bị hoạt hóa do MHC-I có tác
dụng ức chế đối với chúng. Khi khơng có MHC-I hoặc MHC-I bị che
lấp, tổn thương hoặc khác loại vốn có của cá thể, các NK tiếp cận bị
kích hoạt và thể hiện thuộc tính diệt tế bào. Các lympho bào T CD8+
thường nhận diện các kháng nguyên chủ yếu qua phân tử MHC-I, còn
203


các T CD4+ thường chỉ nhận diện các kháng nguyên thơng qua MHCII. Trên các MHC-I có miền α3 có cấu tạo tương hợp với phân tử
CD8, còn trên MHC-II có miền β2 có cấu tạo tương hợp với CD4.
Ngồi ra, tham gia trong trình diện kháng ngun cịn có những phân
tử đồng kích hoạt biểu hiện trên bề mặt tế bào T và tế bào trình diện
kháng nguyên. Nhìn chung, trình diện kháng ngun dẫn đến hoặc sự
hoạt hóa tăng sinh hoặc sự vô cảm của tế bào T (cả CD4+ lẫn CD8+)
phụ thuộc vào sự tham gia hay khơng của các yếu tố đồng kích thích
vào việc kết dính tế bào.
6.2. TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUN
6.2.1. Các tế bào trình diện kháng nguyên
Tế bào trình diện kháng nguyên (APC – antigen presenting cell) là
những tế bào biểu hiện kháng nguyên lạ đã liên kết với phức hợp phù
hợp mô chính (major histo-compatibility complex – MHC) trên bề
mặt của nó. Tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện được kháng nguyên
trên phức hợp này và bằng thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR)
của chính mình.
Tất cả các tế bào trong cơ thể đều có thể là APC do đều có thể
trình diện kháng ngun cho TCR của tế bào T gây độc tế bào (tế bào
T CD8+) qua phân tử MHC lớp I. Dù khơng có nhân, các tế bào hồng

cầu của động vật có vú vẫn có thể trình diện kháng ngun, do trong
giai đoạn phát triển sớm chúng có nhân hồn chỉnh (như tế bào các
loài chim) điều khiển sự biểu hiện các gene MHC. Tuy nhiên, thuật
ngữ APC thường dùng để chỉ những tế bào đã được biệt hóa đóng vai
trị hoạt hóa tế bào T. Các tế bào này thường biểu hiện cả phân tử
MHC lớp I lẫn MHC lớp II với chức năng kích hoạt cả các tế bào T
CD4+ (tế bào T giúp, hay T hỗ trợ, Th) cũng như tế bào T CD8+ (tế
bào T gây độc, Tc). Hơn nữa, những tế bào biểu hiện phân tử MHC
lớp II (trình diện cho Th) thường được gọi là tế bào trình diện kháng
nguyên chuyên hóa (hay APC chuyên nghiệp).
Có ba loại tế bào trình diện kháng ngun chun hóa chính: Tế
bào tua (dendritic cells), đại thực bào (macrophages) và tế bào B (B
cells). Các tế bào này có khả năng thực bào hiệu quả, qua đó chúng có
204


thể biểu hiện cả những kháng nguyên lạ từ bên ngoài cũng như kháng
nguyên nội sinh.
Chức năng quan trọng của những tế bào APC là chúng hoạt hóa tế
bào T trinh ngun (nạve T cell) thơng qua những phân tử đồng kích
hoạt được biểu hiện trên bề mặt tế bào đồng thời với liên kết đặc hiệu
giữa kháng nguyên được trình diện với thụ thể tế bào T (tức TCR).
Chỉ khi các phân tử đồng kích hoạt trên bề mặt tế bào APC liên kết
với những phân tử đặc hiệu tương ứng trên bề mặt tế bào T, những tín
hiệu từ kháng nguyên trong tổ hợp trình diện đặc hiệu mới được
truyền đến tế bào T, thông qua hệ thống truyền đạt tín hiệu nội bào
kích hoạt gene làm cho tế bào T chuyển sang dạng hoạt động và trở
nên thành thục với đầy đủ các chức năng.
Các tế bào tua với phổ trình diện kháng ngun cực lớn chính là
nhóm tế bào trình diện kháng ngun quan trọng nhất. Đặc biệt, chúng

cịn có thể bẩy các “siêu kháng ngun” tự do do vi sinh vật tiết xuất
hoặc do các tế bào thực bào thải ra bằng các TCR trên bề mặt các tua
của mình và thực hiện trình diện. Các tế bào tua đã được hoạt hóa cịn
ln biểu hiện những phân tử đồng kích hoạt (như phân tử B7) có khả
năng hoạt hóa các tế bào Th.
Tế bào B, với những kháng thể trên bề mặt, bắt giữ, tiêu hóa vật lạ
và trình diện rất hiệu quả các kháng nguyên đặc hiệu với kháng thể,
nhưng lại không hiệu quả đối với các kháng nguyên loại khác.
Ngoài ra, một số dịng tế bào bạch cầu biệt hóa ở một số cơ quan
(như tế bào thần kinh đệm nhỏ, tức microglia trong não, tế bào Kuffer
ở gan…) vốn có nguồn gốc từ các monocyte như đại thực bào khác
cũng có khả năng hoạt động như các APC.
6.2.2. Các tế bào tiếp nhận trình diện kháng nguyên
Các tế bào tiếp nhận trình diện kháng nguyên bao gồm tế bào
lympho T CD8+ sau đó phát triển chủ yếu thành tế bào gây độc tế bào
Tc, tức tế bào T giết (killer T cell), cịn các tế bào lympho T CD4+ sau
đó phát triển chủ yếu thành các tế bào T trợ giúp Th (helper T cell).
Từ hai nhóm tế bào lympho này, tùy mơi trường cytokine, tương ứng,
cũng hình thành các quần thể tế bào T ức chế (Ts), các tế bào T điều
hòa (Treg) và tế bào T quá mẫn muộn (TD, hay TDTH).
205


Các tế bào này có điểm chung là
đều mang thụ thể tế bào T (tức TCR)
trên bề mặt khi đã trở nên thành thục
(trong tuyến ức).
Khác với các kháng thể dịch thể,
các TCR có cấu tạo từ hai chuỗi khác
nhau là alpha và beta sắp xếp song

song với nhau và liên kết với nhau
qua một cầu nối S-S. Trên mỗi chuỗi,
tính từ ngồi vào trong tế bào, đều có
Hình 6.2. Sơ đồ cấu tạo thụ thể tế
một miền khả biến (V – variable
bào T (TCR).
Các TCR cấu tạo từ hai chuỗi khơng region) và một miền bất biến (C –
hồn toàn giống nhau gọi là alpha và constant region) nối tiếp với vùng
beta, đều cấu tạo từ một miền khả xuyên màng và đoạn trong màng
biến (V) và một miền bất biến (C) ở
(hay vùng nội bào). Mỗi vùng khả
ngoài màng kèm theo vùng xuyên
màng và vùng nội bào (trong màng). biến cũng như vùng bất biến đều có
Các miền V và C đều cấu tạo từ một cấu trúc gồm 3,5 vòng polypeptide
vùng cơ bản dài khoảng 110 amino tạo thành một bản xuôi (gồm 4 đoạn)
acid, tương tự các vùng ở phân tử
và một bản ngược (gồm 3 đoạn) đều
immunoglobulin.
với một liên kết nội vùng qua cầu nối
S-S. Miền khả biến cũng có đoạn siêu biến tương thích với cấu trúc
epitope của kháng nguyên cảm ứng và tạo nên mối liên kết đặc hiệu,
tương tự liên kết kháng nguyên-kháng thể. Do cấu trúc này tương tự ở
kháng thể nên các TCR được xếp vào siêu họ immunoglobulin. Hơn
nữa, các TCR cũng đã từng được coi là “kháng thể tế bào” như các sIg
(hay BCR) ở tế bào lympho B. Không giống phần lớn các tế bào B
chưa hoạt hóa thường có thể có đồng thời hai loại kháng thể bề mặt
(hay BCR) IgM và IgD, mỗi tế bào T chỉ có một loại TCR, cịn vùng
khả biến (vùng V) của các TCR cũng rất đa dạng phù hợp với cấu trúc
không gian của kháng nguyên này hay kháng nguyên khác. Sự đa
dạng này cũng là kết quả của q trình tái sắp xếp lại các gene mã hóa

sự tổng hợp vùng V.
Ở người, gene mã hóa chuỗi alpha của TCR nằm trên nhiễm sắc
thể số 14, còn gene mã hóa chuỗi beta nằm trên nhiễm sắc thể số 7. Sự
tái tổ hợp gene V diễn ra trong tuyến ức dẫn đến hình thành tế bào T
206


thành thục mang TCR bắt đầu việc di hành vào tuần hoàn đến các
tuyến lympho ngoại vi. Tuy vậy, người ta cho rằng sau khi rời tuyến
ức gene TCR của tế bào T vẫn tiếp tục sắp xếp lại để phù hợp với
kháng nguyên đa dạng. Ở người, chẳng hạn, có ít nhất 50 gene mã hóa
cho vùng V của chuỗi alpha cùng với hơn 100 gene mã hóa cho vùng
J, do đó số lượng tổ hợp để có một gene thành thục trong đó có một
gene V ngẫu nhiên kết hợp với một gene J là lớn. Bên cạnh đó, có đến
6 gene V, 2 gene D và 13 gene J mã hóa chuỗi beta. Số tổ hợp V-D-J
tạo một gene thành thục mã hóa chuỗi beta, vì vậy, cũng khơng nhỏ.
Các TCR có vai trị tiếp nhận sự trình diện kháng ngun từ các
APC hoặc tế bào đích thông qua cặp tương tác đặc hiệu peptide kháng
nguyên với TCR và tương tác hoặc MHC-II với CD4 (ở Th) hoặc
MHC-I với CD8 (ở Tc). Tuy nhiên, các tương tác đó chưa đủ mạnh để
dẫn đến hoạt hóa qua lại giữa tế bào T với tế bào trình diện kháng
nguyên. Tham gia vào sự tương tác giữa các cặp tế bào này cịn có các
cặp phân tử kết dính khác trên bề mặt của chúng. Khi thành thục, bề
mặt tế bào trình kháng ngun biểu hiện phân tử B7 có sự tương thích
khơng gian đặc hiệu với phân tử CD28 biểu hiện trên bề mặt tế bào T
CD4 và T CD8. Cặp chất kết dính này được gọi là cặp yếu tố đồng
kích hoạt (co-activator) trong trình diện kháng ngun. Thiếu sự
tương tác của cặp này thì trình diện kháng ngun khơng dẫn đến hoạt
hóa tế bào lympho cũng như hoạt hóa tế bào trình diện kháng ngun
mà dẫn đến hình thành tế bào T vơ năng (anergic T cell) hay dung nạp

miễn dịch. Nguyên nhân là khi thiếu tương tác đồng kích thích này các
đại thực bào khơng thể tiết xuất IL-1 để kích hoạt tế bào T, chủ yếu là
tế bào Th, sản xuất IL-2 và thụ thể IL-2 (IL2R). Th khi đó, với IL-2
tiết ra, có tác dụng vừa kích hoạt chính mình vừa hoạt hóa tăng sinh tế
bào trình diện kháng nguyên và tế bào miễn dịch khác (Tc, TD, B…)
có tương tác với kháng nguyên tương ứng, cũng như hoạt hóa chuỗi
sản xuất các interleukin khác (IL-4, IL-6…). Dưới tác động kích hoạt
này các tế bào T CD8+ chỉ sản xuất được IL2R và quá ít IL-2 nên cần
sự hỗ trợ của tế bào Th. Tế bào u, chẳng hạn, thường trình diện kháng
nguyên trên bề mặt tế bào trong tổ hợp với phân tử MHC-I nhưng
trong nhiều trường hợp vì khơng biểu hiện yếu tố B7 nên tránh được
tác động hủy diệt của hệ thống miễn dịch của cơ thể. Tuy nhiên, nếu
207


kháng nguyên của tế bào u được các tế bào APC nuốt, xử lý và trình
diện qua MHC-II cho Th và, nhờ đó, hoạt hóa Th, thì IL-2 do Th tiết
ra gây hoạt hóa tế bào Th và Tc cũng như bạch cầu khác phá hủy tế
bào u nên khối u bị ức chế. Các cytokine là điều kiện cần và đủ để
hoạt hóa các tế bào Th, Tc và B. Do đó, việc tế bào trình diện kháng
ngun sản xuất và tiết xuất IL-1 hoạt hóa năng lực sản xuất và tiết
IL-2 và IL-2R được coi là (hệ thống) tín hiệu thứ hai, trong khi cặp
tương tác đặc hiệu giữa MHC với CD4/CD8 và giữa peptide epitope
với TCR đặc hiệu là (hệ thống) tín hiệu thứ nhất của miễn dịch
đặc hiệu.
Ngồi ra, hiệu quả hoạt hóa của cặp tế bào trong q trình trình
diện kháng ngun cịn chịu ảnh hưởng của một số yếu tố kết dính
khác cũng biểu hiện trên tế bào bạch cầu hoạt hóa. Trên bề mặt tế bào
T CD4 và T CD8 có các phân tử mang tên LFA (lymphocyte function
antigen – kháng nguyên chức năng lympho bào) như LFA-1, CD2,

CD45 và các CD làm nhiệm vụ kết dính khác. Cịn trên các tế bào
trình diện kháng nguyên biểu hiện các phân tử LFA-3, các ICAM
(intercellular adhesion molecule – phân tử kết dính liên tế bào) như
ICAM-1, -2, -3 và -4. Các ICAM-1 trên tế bào đích/APC liên kết với
LFA-1, cịn LFA-3 liên kết với CD2 trên tế bào T tạo sự tiếp xúc chắc
chắn hơn giữa hai loại tế bào trong quá trình trình diện kháng nguyên.
6.2.3. Quá trình trình diện kháng nguyên
6.2.3.1. Khái niệm trình diện kháng ngun
Nếu trong tế bào có gene lạ (do cảm nhiễm virus hoặc đột biến)
biểu hiện, các phân tử protein lạ được tổng hợp và định dạng trong
mạng lưới nội chất theo cách tương tự các protein bình thường thì, kết
cục, màng tế bào trở nên mang kháng nguyên lạ trên bề mặt. Tương
tự, các tế bào bạch cầu bắt giữ, nuốt và tiêu hóa vật lạ, sau đó cũng
đưa các mảnh protein nhất định lên bề mặt tế bào. Cả hai nhóm tế bào
trên đều là tế bào trình diện kháng nguyên. Các tế bào lympho có thụ
thể đặc hiệu kháng nguyên tiếp cận các tế bào mang kháng nguyên đó
và được hoạt hóa. Ở nhóm thứ nhất các kháng nguyên được tải trên
kháng nguyên MHC-I, cịn ở nhóm thứ hai các kháng ngun thường
được tải trên MHC-II. Các tế bào T thành thục (tức có thêm TCR đặc
208


hiệu kháng nguyên) khi gặp các tế bào với các kháng nguyên tải trên
phân tử MHC như vậy thì phản ứng mà trở nên hoạt hóa và tăng sinh.
Đó là quá trình trình diện kháng nguyên.
Trình diện kháng nguyên (antigen presentation) là quá trình một
epitope kháng nguyên được một tế bào xử lý và định vị trên bề mặt
nhờ phân tử MHC để có thể được tiếp cận được với tế bào T làm cho
tế bào này “nhận biết” và chịu “cảm ứng” hoạt hóa để chuyển hóa
thành tế bào khởi đầu cho dòng tế bào T hiệu ứng, hoặc T CD8+ thành

tế bào T độc tế bào (Tc) hoặc T CD4+ thành tế bào Th, kích hoạt làm
thành thục các tế bào B sinh kháng thể đặc hiệu cũng như kích hoạt
các tế bào Tc gây độc tế bào. Trường hợp đặc biệt của trình diện
kháng nguyên
diễn trong nang
lympho
được
thực hiện bởi
các tế bào tua
nang
bằng
cách bẫy các
peptide epitope
kháng nguyên
lên trên các
phân tử MHCII đặc hiệu với
epitope đó có
Hình 6.3. Sơ đồ các mơ hình giả thuyết về q trình xử lý và trình
trên bề mặt các
diện kháng nguyên theo con đường MHC-II (trình diện kháng
tua và cho tiếp
nguyên ngoại bào - A) và con đường MHC-I (trình diện kháng
nguyên nội bào - B: tổng hợp protein mầm bệnh và protein MHC-I xúc với các tế
đều ở mạng lưới nội chất nhưng chỉ những đoạn peptide có ái lực bào B FoB2
cao với MHC-I mới hình thành tổ hợp p-MHC-I và được đưa ra bề
đang phát triển
mặt tế bào).
và chuyển lớp
(tức các tâm bào và nguyên tâm bào) trong trung tâm mầm của hạch.
Các tế bào lympho T với các thụ thể của tế bào T (hay TCR – T

cell receptor) của mình chỉ có thể nhận diện được các epitope kháng
nguyên dưới dạng các mẩu peptide gắn với một phân tử MHC. Các tế
bào T CD4+ tương tác bằng TCR và CD4 với kháng nguyên peptide
209


và MHC-II một cách đặc hiệu, và cùng với chúng cịn có các cặp đồng
phân tử kết dính bề mặt khác biểu hiện trên các tế bào T và APC (kể
cả tế bào B). Sự tương tác đó cùng lúc hoạt hóa T CD4+ đó biệt hóa
thành tế bào T giúp (Th) có chức năng hoạt hóa tế bào B biệt hóa
thành dịng tế bào (tương bào) sản sinh kháng thể đặc hiệu, biệt hóa
các tế bào T CD8+ có TCR đặc hiệu với kháng nguyên peptide được
trình diện thành tế bào T diệt (Tc) đặc hiệu, hoặc biệt hóa thành tế bào
T quá mẫn muộn, hay TD (delayed hypersensitivity T cells). Các tế
bào TD là nhóm những tế bào T CD4+ tham gia vào phản ứng hoạt
hóa các tế bào miễn dịch không đặc hiệu như các đại thực bào thay vì
tương tác hỗ trợ tế bào B.
Tương tự, các tế bào nhiễm mầm bệnh nội bào và mảnh ghép là
đích của các tế bào T CD8+. Để trở thành các tế bào T gây độc tế bào,
hay Tc (cytotoxic T cells), hay tế bào T diệt (TK – killer T cells), các
tế bào T CD8+ đều là những tế bào cần sự trình diện của MHC-I. Đáp
lại, các tế bào CD8+ nhận tín hiệu từ MHC-I chủ yếu trở thành các Tc
khi sự kết hợp giữa các cặp phân tử CD8 và TCR với MHC-I và
kháng nguyên peptide cũng như giữa các yếu tố đồng kích hoạt (coactivator) là đặc hiệu và kết hợp mạnh. Tuy nhiên, các tế bào T CD8+
cũng có thể tương tác yếu với tổ hợp peptide-MHC-I và có thể tiếp tục
phát triển mà thành các tế bào T ức chế, hay tế bào Ts (suppressor T
cells), có chức năng điều hịa miễn dịch. Ngoài ra, trong nhiều trường
hợp các phân tử MHC-I cũng có thể trình diện kháng ngun ngoại bào.
Khác với các tế bào lympho T, các tế bào B có thể thông qua các
thụ thể là kháng thể bề mặt (sIg, thường là IgD), tức thụ thể tế bào B,

trên bề mặt của mình (là các globulin miễn dịch khởi nguyên) nhận
diện những kháng ngun “thơ” có cấu trúc lặp đồng điệu, đặc biệt là
các lipid và polysaccharide, và trở nên hoạt hóa (khơng phụ thuộc
tuyến ức), trong q trình diễn ra ở vùng rìa hạch bạch huyết (marginal
zone). Khi đó các tế bào B được gọi là B1. Mặt khác, các tế bào B
cũng nhờ sIg mà bắt giữ, nuốt và xử lý kháng nguyên, gắn các kháng
nguyên peptide còn lại sau tiêu hóa kháng nguyên protein lên MHC-II
rồi đưa lên bề mặt tế bào để trình diện cho các tế bào T CD4+ nhận
diện và hoạt hóa chúng thành Th. Thông qua các tương tác trực tiếp
như vậy với Th đã hoạt hóa đó mà tế bào B cũng trở nên hoạt hóa và
phát triển thành các tương bào sản xuất kháng thể.
210


Tuy
nhiên,
trong đa số trường
hợp, các tế bào B
khác có cùng loại
sIg cũng có thể
được hoạt hóa bởi
các Th hoạt hóa
thơng qua các
tương tác nhiều
lần giữa tế bào B,
các tế bào Th và
các tế bào trình
diện kháng nguyên
trong nang của
Hình 6.4. Q trình hoạt hóa và thành thục của tế bào lympho hạch lympho hoặc

B trong nang hạch bạch huyết (follicular B cell – Fo B2) và
lách theo một cơ
vùng cận tủy dẫn đến đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu.
chế phức tạp hơn.
Những tế bào B sau khi bắt nuốt kháng nguyên được gọi là B FoB2,
hay tế bào B nang giai đoạn 2, vì q trình hoạt hóa diễn ra trong nang
(follicle) lympho. Các nang này là những thực thể trong hạch lympho
do các tế bào B phát triển mạnh vì được hoạt hóa sớm bởi các kháng
ngun phức tạp (chủ yếu là peptide) mà tạo nên. Quá trình này là
phức tạp và có tính ngẫu nhiên cao do cấu trúc không gian của kháng
nguyên (peptide) rất đa dạng nhưng có thể diễn ra một cách phổ quát
do số lượng các phân tử kháng nguyên cùng loại đồng thời xâm nhập
vào cơ thể thường là rất lớn. Kết quả của quá trình trình diện kháng
nguyên này là cơ thể tạo được kháng thể đáp ứng mạnh, ái lực cao, tồn
tại lâu dài và tạo được nhớ miễn dịch lâu dài, có thể đến hàng chục
năm, thậm chí suốt đời. Sau khi tiếp cận với kháng nguyên hòa tan,
các tế bào B FoB2 có BCR tương thích với cấu hình lập thể này hay
cấu hình lập thể khác của kháng nguyên đó đều được hoạt hóa và phát
triển thành nang lympho. Ở đó các BCR tiếp tục hấp thụ các peptide
với cấu trúc lập thể tương ứng. Đồng thời, bên ngoài nang các kháng
nguyên cũng được các tế bào APC bắt giữ, xử lý và trình diện kháng
nguyên trên MHC-II của mình cho các T CD4+. Các tế bào này được
211


hoạt hóa và tăng sinh thành các dịng Th hiệu ứng phù hợp với từng
cấu hình lập thể của kháng nguyên. Chúng di hành vào nang, rà soát
các tế bào B FoB2 ở đó. Trong số chúng có thể có những Th hiệu ứng
có TCR phù hợp cấu hình khơng gian kháng nguyên gắn với tế bào B
FoB2 đã mẫn hóa mang kháng nguyên tương ứng. Nhờ tương tác với

chúng, các B FoB2 đó được hoạt hóa và phát triển thành các ngun
bào (blast cell) và từ đó hình thành trung tâm mầm trong nang của
hạch bạch huyết. Ở trung tâm, nang hình thành một điểm hình cầu,
trong đó có vùng các nguyên bào đang phân chia tạo thành vùng tối
(dark zone). Khi đó các nguyên bào được gọi là các nguyên tâm bào
(centroblast) trong khi các nguyên bào không phân chia tạo nên vùng
sáng (light zone). Những nguyên bào không phân chia này được gọi là
những tâm bào (centrocyte). Chúng dịch chuyển qua lại giữa hai vùng
sáng và tối và thay đổi trạng thái lẫn nhau. Trong quá trình dịch
chuyển đó, trong các ngun bào diễn ra q trình siêu đột biến gene
thay đổi vùng V của BCR cũng như chuyển lớp kháng thể. Tuy nhiên,
các nguyên bào tiếp tục được tế bào tua nang (FDC – folicular
dendritic cell) trong nang lympho trình diện kháng nguyên do chúng
bắt giữ dưới dạng các “siêu kháng nguyên” (tức các hợp chất phân tử
lượng thấp, đa số là peptide, hòa tan do một số loại vi khuẩn mầm
bệnh hoặc do các tế bào thực bào bài xuất ra từ quá trình phân giải vật
lạ). Dù có BCR đặc hiệu, các nguyên bào có ái lực thấp khi tương tác
với kháng nguyên do các tế bào tua nang trình diện vẫn bị chết. Ngược
lại, các nguyên bào có ái lực tương tác cao tăng sinh thành dòng các
tương bào sản xuất kháng thể hoặc tế bào B nhớ miễn dịch có đời
sống kéo dài, sẵn sàng phát triển nhanh chóng khi có sự xâm nhập trở
lại sau này của kháng nguyên cùng loại.
Như vậy, trình diện kháng ngun là q trình trong đó các tế bào
thơng qua MHC của mình phơi bày bề mặt các hợp phần có khối
lượng thấp đặc trưng của vật lạ, hoặc là kết quả của quá trình tổng hợp
nội bào trên MHC-I, hoặc là của quá trình bắt giữ từ các sản phẩm của
việc xử lý vật lạ trong vi môi trường nội bào (bởi thực bào) hoặc bẫy
từ chất dịch ngoại bào (bởi các tế bào tua nang trong hạch bạch huyết)
trên MHC-II, cho các tế bào miễn dịch thuộc dòng lympho tiếp cận và
kết hợp đặc hiệu qua thụ thể bề mặt (TCR, BCR) của chúng.

212


6.2.3.2. Trình diện kháng nguyên nội bào
Các tế bào Tc biểu hiện đồng thụ thể CD8 là quần thể các tế bào
chun hóa để gây cảm ứng chết chương trình hóa (apoptosis) của tế
bào khác. Chúng thường xuyên tuần tra các tế bào khắp cơ thể để duy
trì tính hằng định nội môi của cơ thể. Khi gặp các dấu hiệu của bệnh
gây ra bởi sự hiện diện của virus, vi khuẩn phát triển nội bào hoặc tế
bào u, chẳng hạn, chúng khởi phát các quá trình nhằm diệt tế bào nguy
hại tiềm tàng.
Tất cả các tế bào có nhân trong cơ thể, kể cả các tế bào tiểu cầu,
đều biểu hiện phân tử MHC-I. Hồng cầu thành thục của thú tuy không
nhân nhưng vẫn mang theo MHC-I từ giai đoạn có nhân. Các kháng
ngun hình thành từ trong những tế bào này gắn với phân tử MHC-I
và được trình bày ra bề mặt tế bào. Cách trình diện kháng nguyên này
giúp hệ thống miễn dịch phát hiện các tế bào bị biến đổi do bị biến
nạp hoặc bị cảm nhiễm hoặc có các protein ngoại lai nhờ chúng bộc lộ
các peptide trên bề mặt của mình. Trong quá trình trình diện kháng
ngun các phân tử đó bị phân giải thành các mảnh peptide ngắn bởi
enzyme protease tế bào chất trong endosome và chuyển vào lòng
mạng lưới nội chất là nơi các peptide được tải lên rãnh giữa hai chuỗi
alpha ở đáy của các miền α1 và α2 của phân tử MHC-I tạo thành tổ
hợp peptide-MHC-I (hay p-MHC-I). Sau đó, các tổ hợp p-MHC-I
được vận chuyển rời khỏi mạng lưới nội chất ra màng tế bào chất qua
dạng các tiểu nang xuất bào (thể tiết). Thông thường, các tế bào T
CD8+ trinh nguyên không thể hủy diệt được các tế bào bị biến nạp
hoặc cảm nhiễm virus dù có các TCR của chúng tương thích với
kháng nguyên virus. Chúng trước hết được hoạt hóa bởi epitope trong
tổ hợp p-MHC-I trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (tức tế

bào đích). Ngồi việc được trình diện trực tiếp như cách đó, kháng
ngun cũng có thể được trình diện gián tiếp cho các T CD8+ từ các
tế bào không nhiễm virus (trình diện chéo – cross presentation). Sau
khi có tương tác giữa peptide trong p-MHC-I với TCR có kèm theo
các tín hiệu đồng kích hoạt (bởi các phân tử dính bề mặt các tế bào
tương thích) và hệ thống cytokine giữa các cặp tế bào T và APC, các
tế bào T trở nên hoạt hóa. Chúng di hành đến các tổ chức ngoại vi và
diệt các tế bào đích mang kháng nguyên trên bề mặt (tế bào bị cảm
213


nhiễm hoặc hư hỏng) nhờ gây cảm ứng gây độc tế bào (cytotoxicity),
tức tiết các chất độc trong đó có perforin gây thủng màng tế bào đích.
Trình diện chéo là một trường hợp đặc biệt trong đó các phân tử
MHC-I có thể trình các kháng ngun ngoại bào, thường chỉ trình diện
bởi các phân tử MHC-II. Nhưng năng lực này chỉ xuất hiện ở một số ít
các tế bào trình diện kháng nguyên, chủ yếu là các tế bào tua trong các
mô bạch huyết là những tế bào tự thực (autophagous cells), kích thích
các tế bào T CD8+ một cách trực tiếp. Quá trình này là rất cần thiết
cho việc khởi phát các đáp ứng miễn dịch chống virus hoặc khối u cục
bộ, mà không cần vận chuyển các tế bào đích đến các hạch lympho,
khi các APC khơng bị cảm nhiễm trực tiếp.
6.2.3.3. Trình diện kháng nguyên ngoại bào
Sau khi nuốt các tác nhân gây bệnh, tế bào tua hoặc đại thực bào
di chuyển đến hạch lympho, nơi chứa hầu hết các tế bào T. Để có thể
đến được hạch lympho, các APC di chuyển theo cơ chế hóa hướng
động (chemotaxis) phụ thuộc nồng độ các chemokine trong máu.
Trong khi di chuyển, tế bào tua trở nên mất dần khả năng thực bào và
tăng cường biểu hiện các chất đồng kích hoạt (trở thành tế bào APC
thành thục) để tương tác với tế bào T. Mặc dù số đoạn peptide của một

loại mầm bệnh có thể rất lớn, nhưng chỉ có một số đoạn peptide nhất
định “có tính trội miễn dịch (immunodominant)” được trình diện. Đó
là những epitope có ái lực liên kết mạnh với phân tử MHC khi ở trong
tế bào chất, tạo phức hợp đủ bền với thời gian để có cơ hội tương tác
ngẫu nhiên được với tế bào T đặc hiệu.
Sau thực bào, các kháng ngun từ khoảng ngồi tế bào, và đơi
khi là các kháng nguyên nội bào, được đóng gói vào túi nhỏ (bọng)
nhập bào (endocytic vesicle) và được trình diện trên bề mặt tế bào bởi
các phân tử MHC-II đến các tế bào Th là những tế bào biểu hiện phân
tử CD4. Chỉ có các tế bào trình diện kháng ngun chun hóa, như tế
bào tua, đại thực bào và tế bào B, mới biểu hiện số lượng lớn các phân
tử MHC-II trên bề mặt tế bào, cho nên sự biểu hiện của phân tử MHC-II
có tính đặc hiệu tế bào hơn so với MHC-I. Các APC thường nuốt các
kháng nguyên ngoại bào bởi q trình nhập bào (endocytosis), nhưng
cũng có thể bằng cơ chế ẩm bào (picnocytosis – các phân tử được kéo
214


vào tế bào chất cùng chất dịch) hoặc các quá trình tự thực (autophagy
– bề mặt tế bào lõm dần và một phần màng lọt dần vào trong tế bào
chất kéo theo các phân tử bám trên bề mặt màng vào trong tế bào, tức
nuốt một phần của chính tế bào đó) tạo các endosome. Endosome
cũng được hình thành qua trung gian chaperone (các phân tử định
dạng protein trên cấu trúc màng). Vì vậy, các kháng nguyên bị nuốt
vào được bao bọc trong các bọng nội bào (endosomal vesicles), hay
phagosome, và sau khi phagosome dung hợp với lysosome thì hiện
diện trong túi endolysosome (hay phagolysosome). Trong thể dung
hợp này diễn ra các quá trình thủy phân các kháng nguyên bởi các
enzyme có sẵn của lysosome (gồm các enzyme ưa acid, như hydrolase
A, các glycosidase A, lipase A và các protease A). Quá trình giảm dần

pH tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân giải này. Các cathepsin là
những protease trong lysosome, cho nên sản phẩm hình thành là các
oligopeptide. Các phân tử MHC-II khi đó cũng được hình thành liên
tục trên màng của mạng lưới nội chất và liên kết với một phân tử
protein màng khác đặc trưng cá thể là Ii (từ chữ invariant chain, cũng
là một chùm kháng nguyên dấu ấn màng, CD74, được tổng hợp cũng
trên mạng lưới nội chất đó) thành tổ hợp Ii-MHC-II và được chuyển
sang dung hợp với endolysosome (khi đó đã thắt bọng thành khoang
riêng gọi là khoang tải MHC-II) là nơi các peptide được trao đổi với
các phân tử Ii trong tổ hợp Ii-MHC-II để tạo các tổ hợp peptide-MHCII (hay p-MHC-II). Tổ hợp p-MHC-II sau đó được dịch chuyển dần và
bộc lộ trên bề mặt tế bào và trình diện cho tế bào Th trong các hạch
bạch huyết. Các tế bào T CD4+ nhận biết các phân tử qua tương tác
thụ thể MHC-II với CD4 và các đồng thụ thể của chúng. Các tế bào
trình diện kháng nguyên, sau khi nuốt kháng nguyên, trải qua quá
trình thành thục trong quá trình di chuyển nhờ các tín hiệu hóa hướng
động đến các tổ chức lympho và ở đó chúng mất năng lực thực bào
nhưng tăng khả năng tương tác với các tế bào T thơng qua trình diện
kháng ngun. Tương tự trường hợp với các tế bào T độc tế bào, hay
T CD8+, các APC cịn cần các tín hiệu đồng kích thích bổ sung là
tương tác giữa các phân tử dính (B7 với CD28, CD40 với CD40L,
cũng như integrin, tức LFA-1, với các phân tử ICAM, ICAM-1,
ICAM-2… ICAM-5…) biểu hiện trên bề mặt các cặp tế bào, ngoài
215


cặp p-MHC-II và TCR, để được kích hoạt để sản xuất và tiết cytokine
tương ứng (như một hệ thống tín hiệu thứ hai) hoạt hóa các tế bào T
giúp trinh nguyên. Các tế bào này sau khi hoạt hóa lại (thơng qua sự
tiếp xúc và hệ thống cytokine) kích hoạt các tế bào B phát triển thành
tương bào sản xuất kháng thể và kích hoạt các tế bào T CD8+ phát

triển thành tế bào T độc tế bào (Tc), tức T diệt (killer T cells).
Bên cạnh con đường chế biến và trình diện kháng ngun nêu
trên, trong cơ thể cịn diễn ra con đường khác chế biến và trình diện
kháng nguyên đến phân tử MHC-II diễn ra ở các tế bào biểu mô vùng
tủy tuyến ức (mTEC – medullary thymic epithelial cells) thơng qua
q trình tự thực (autophagy). Q trình này liên quan đến sự dung
nạp trung tâm của các tế bào T, mà cụ thể là đến quá trình chọn lọc âm
tính của các dịng tế bào T tự phản ứng. Biểu hiện ngẫu nhiên của toàn
bộ bộ gene tạo nên rất nhiều kháng nguyên tự thân cũng như sự đa
dạng của các thụ thể tế bào T (TCR) đạt được thơng qua các yếu tố điều
hịa tự miễn (AIRE – autoimmune regulator). Nhờ quá trình tự thực, các
phân tử biểu hiện của cơ thể đều được trình diện qua các phân tử
MHC-I và MHC-II đến quần thể các tế bào lympho trong giai đoạn
sớm của quá trình phát triển cá thể tạo nên dung nạp miễn dịch trung tâm.
6.3. DUNG NẠP MIỄN DỊCH
Các “kháng nguyên của mình”, hay “kháng nguyên tự thân” (self
antigens), chỉ thiếu một thuộc tính “lạ” để sinh miễn dịch. Do đã được
hệ thống miễn dịch của cơ thể làm quen trong giai đoạn hình thành
phơi thai, chúng khơng kích thích cơ thể hình thành đáp ứng miễn dịch
chống lại. Đó là trường hợp phổ quát nhất của dung nạp miễn dịch:
hiện tượng một cơ thể bình thường khơng có phản ứng chống lại một
kháng ngun hồn tồn nào đó.
Khái niệm dung nạp miễn dịch không dùng để chỉ những thay đổi
ở mầm bệnh mà chỉ để chỉ những thay đổi của hệ thống miễn dịch của
cơ thể vật chủ và bao gồm hàng loạt các cơ chế sinh lý mà nhờ đó cơ
thể giảm hoặc mất sự đáp ứng đối với một tác nhân nhất định.
Khái niệm dung nạp miễn dịch cũng không dùng để chỉ những
trường hợp ức chế miễn dịch nhân tạo như dùng corticoid, các thuốc
gây độc lympho, cũng như chiếu xạ với liều gần gây chết, hoặc các
216



trường hợp tê liệt miễn dịch do sinh lý của cơ thể bị tổn thương mà
không phải biến đổi chức năng hệ thống miễn dịch một cách cơ bản.
Dung nạp miễn dịch được phân loại thành dung nạp trung tâm
(central tolerance) và dung nạp ngoại vi (peripheral tolerance) phụ
thuộc vào vị trí mà trạng thái này được cảm ứng. Nếu sự cảm ứng
được diễn ra trong tuyến ức và tủy xương (và trong túi Fabricius ở
chim) thì đó là dung nạp trung tâm, còn cảm ứng diễn ra trong các
hạch lympho và các tổ chức khác thì đó là dung nạp ngoại vi. Tuy cơ
chế hình thành khác nhau nhưng hiệu ứng của hai loại dung nạp miễn
dịch là như nhau.
Dung nạp trung tâm là cách thức mà hệ thống miễn dịch học để
phân biệt cái của mình (self: tự kỷ, tự thân) và cái khơng phải của
mình (non-self: dị vật, ngoại lai), trong khi dung nạp ngoại vi ngăn
ngừa tính hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch đối với các thực
thể khác nhau của môi trường (như hệ vi khuẩn đường ruột, các dị ứng
nguyên…). Và, cũng nhờ dung nạp miễn dịch trong mang thai mà
động vật cái mang thai có thể giữ thai trong suốt quá trình mang thai
do đáp ứng miễn dịch dị loại đủ yếu để không gây sẩy thai.
6.3.1. Dung nạp trung tâm
Khái niệm “dung nạp trung tâm” (central tolerance), hàm chỉ dung
nạp miễn dịch dẫn đến việc tế bào lympho nhận ra những kháng
ngun của mình và khơng cịn phát triển phản ứng loại thải chúng,
hình thành nhờ việc loại bỏ các dòng tế bào lympho tự phản ứng trước
khi chúng phát triển thành dòng các tế bào thẩm quyền miễn dịch đầy
đủ. Dung nạp trung tâm hình thành trong quá trình tế bào T và tế bào
B phát triển tương ứng trong tuyến ức và tủy xương/túi Fabricius. Tại
các tổ chức này, các tế bào lympho đang thành thục nhận được sự bộc
lộ của các kháng nguyên tự thân được trình diện bởi các tế bào biểu

mô phần tủy tuyến ức và các tế bào tua của tuyến ức hoặc các tế bào
tủy xương/túi Fabricius. Các kháng nguyên tự thân được trình diện
nhờ sự biểu hiện nội tại của chúng hoặc sự vận chuyển của các kháng
nguyên từ các vùng ngoại vi theo máu tuần hoàn, và trong trường hợp
các tế bào vỏ tuyến ức là nhờ sự biểu hiện của các protein của các tổ
chức không phải tuyến ức dưới tác động của yếu tố phiên mã gọi là
217


“nhân tố điều hòa tự miễn”, hay AIRE (autoimmune regulator). Trong
tuyến ức, các tế bào biểu mô vùng tủy tuyến ức (mTEC – medullary
thymic epithelial cells) có thể liên tục thực hiện quá trình tự thực
(autophagy), thu nhận kháng nguyên từ bề mặt tế bào chính mình, chế
biến và trình diện các kháng nguyên trên các phân tử MHC-II. Các tế
bào lympho có các thụ thể kết hợp chặt với kháng ngun tự thân
được trình diện trên MHC-II đó thì bị loại bỏ (clonal depletion) bởi
cảm ứng gây chết theo chương trình (apoptosis) hoặc chuyển vào
trạng thái bất lực (anergy). Đó là cơ chế chọn lọc âm tính. Ngược lạ,
nếu các tế bào B tự phản ứng yếu không cảm ứng với các kích thích
trên các BCR của chúng thì duy trì dưới trạng thái “lơ đãng miễn
dịch” hay “vơ cảm miễn dịch” (immunological ignorance). Một số tế
bào T yếu trong việc nhận ra kháng nguyên tự thân được biệt hóa
thành những tế bào T điều hịa tự nhiên (nTreg, natural regulatory T
cells) như những lính gác ở ngoại vi có tác dụng làm im tự phản ứng
của tế bào T (tức tạo dung nạp ngoại vi).
Ngưỡng hủy bỏ tế bào T nghiêm ngặt hơn so với tế bào B vì tế
bào T riêng rẽ đã có thể gây tổn hại tổ chức một cách trực tiếp. Hơn
nữa, tế bào B nhận diện được nhiều loại kháng nguyên để có thể sản
sinh kháng thể đáp ứng lại nhiều loại kháng ngun đa dạng và chỉ có
thể được hoạt hóa hồn tồn sau khi có sự xác nhận của các tế bào T

cũng đã nhận diện kháng nguyên cùng loại. Năng lực tự phản ứng của
tế bào B nhờ vậy được kiểm sốt. Q trình chọn lọc âm tính này bảo
đảm rằng các tế bào T và B nào có thể khởi phát đáp ứng miễn dịch
chống lại các tổ chức của chính cơ thể mình đều phải bị loại bỏ trong
khi duy trì những tế bào khơng chống tổ chức chính mình nhưng vẫn
giữ năng lực nhận diện được các kháng nguyên ngoại lai. Đây chính
giai đoạn đào tạo các tế bào lympho, bước quan trọng đối với việc
ngăn ngừa hiện tượng tự miễn dịch. Sự phát triển và huấn luyện các tế
bào lympho diễn ra mạnh nhất trong giai đoạn phát triển thai (fetal
development) nhưng q trình đó vẫn tiếp tục suốt cuộc đời của cá
thể, khi mà các tế bào lympho chưa thành thục vẫn tiếp tục được sản
sinh, rồi yếu dần khi tuyến ức thối hóa và tủy xương thu hẹp ở cá thể
trưởng thành.
218


6.3.2. Dung nạp ngoại vi
Dung nạp ngoại vi (peripheral tolerance), hình thành sau khi các tế
bào T và B thành thục và đi vào các mô ngoại vi và các hạch lympho.
Có một số cơ chế dẫn đến dung nạp ngoại vi tham gia vào kiểm soát ở
cấp độ tế bào T, đặc biệt các tế bào giúp CD4+ là các tế bào chỉ huy
các đáp ứng miễn dịch và truyền cho các tế bào B những tín hiệu
khẳng định cần thiết đối với các tế bào B để tiến hành sản sinh
kháng thể.
Tính phản ứng chống lại các kháng ngun tự thân bình thường
khơng bị loại bỏ trong tuyến ức có thể vẫn xuất hiện bởi vì các tế bào
T rời tuyến ức là khơng hồn tồn an tồn mà chỉ tương đối an tồn.
Một số vẫn có các thụ thể (TCR) dùng cho việc phản ứng với các tự
kháng nguyên có mặt ở nồng độ cao ở bên ngồi tuyến ức đến mức
chúng có thể kết hợp với các thụ thể yếu, hoặc các kháng nguyên mà

các tế bào T đã không tiếp cận được trong tuyến ức vì chúng là những
phân tử đặc hiệu mơ (như các phân tử trong đảo Langerhans, não hoặc
tủy sống). Các tế bào T tự phản ứng đã thoát khỏi chọn lọc âm tính
trong tuyến ức có thể gây tổn thương tế bào nếu khơng bị loại bỏ hoặc
bị “trói” trong các mô. Tuy nhiên, chúng thường bị làm “im lặng” chủ
yếu là bởi các tế bào nTreg. Mức phản ứng thích hợp đến các kháng
ngun nào đó cịn có thể bị im lặng bởi cảm ứng tạo dung nạp sau
những bộc lộ lặp lại hoặc bộc lộ trong điều kiện nhất định. Trong
những trường hợp này có sự biệt hóa của các tế bào T giúp CD4+ non
thành các tế bào iTreg (tế bào T điều hòa được cảm ứng – induced
regulatory T cells) trong mô ngoại vi hoặc gần mô lympho (hạch
lympho, hạch lympho tùy thuộc niêm mạc…). Sự biệt hóa này được
mơi giới bởi IL-2 được sinh ra do hoạt hóa tế bào T và bởi TGF-β
(hay yếu tố tăng trưởng biến nạp beta – transforming growth factor
beta) từ nguồn gốc bất kỳ, bao gồm các tế bào tua dung nạp, các tế
bào trình diện kháng nguyên khác, hoặc trong một số điều kiện nhất
định của môi trường xung quanh.
Các tế bào Treg không chỉ là những tế bào mơi giới dung nạp
ngoại vi duy nhất mà cịn có các tế bào điều hòa miễn dịch khác bao
gồm các loại tế bào T tương tự nhưng khác với các tế bào Treg về mặt
219


kiểu hình (tức khác ở dấu ấn bề mặt). Trong số này có tế bào TR1 sản
sinh IL-10 nhưng khơng biểu hiện chất scurfin (tức FOXP3, hay
Foxp3, forkhead box P3), các tế bào tiết TGF-β (transforming growth
factor beta) cũng như các tế bào ít biết hơn nhưng giúp thiết lập một
môi trường dung nạp tại chỗ. Các tế bào B cũng biểu hiện CD22, một
thụ thể của yếu tố ức chế khơng đặc hiệu làm hỏng sự hoạt hóa thụ thể
của tế bào B. Một nhóm tế bào điều hịa B sản sinh IL-10 và TGF-β

cũng tồn tại. Một số tế bào tua có thể sản xuất enzyme indole amine
2,3-dioxygenase (IDO) làm tiêu hao hết tryptophan cần thiết cho tế
bào T tăng sinh và nhờ đó làm giảm mức đáp ứng. Các tế bào tua cũng
có năng lực cảm ứng trực tiếp làm tắt tính cảm ứng trong các tế bào T.
Ngoài ra, sự biểu hiện FasL (Fas ligand, hay CD95L) bởi các mô đặc
quyền miễn dịch cũng dẫn đến chết tế bào do hoạt hóa cảm ứng của
các tế bào T.
Việc tham gia của các tế bào T về sau được phân loại thành các tế
bào Treg trong dung nạp miễn dịch được biết đến từ năm 1995 khi các
mơ hình động vật cho thấy các tế bào T CD4+ CD25+ là cần và đủ đối
với việc ngăn ngừa bệnh tự miễn dịch ở chuột nhắt và chuột cống.
Những quan sát đầu tiên cho thấy việc loại bỏ tuyến ức ở chuột nhắt
dẫn đến bệnh tự miễn mà bệnh này lại có thể chữa khỏi bằng cách cấy
ghép các tế bào T CD4+. Một thí nghiệm loại bỏ và tái lập đặc hiệu
hơn đã xác định kiểu hình của các tế bào đó là CD4+ và CD25+. Sau
đó, vào năm 2003, các thí nghiệm cho thấy các tế bào Treg có đặc
trưng là biểu hiện yếu tố phiên mã Foxp3, là yếu tố tạo nên kiểu hình
ức chế của các tế bào này.
Người ta cho rằng do sự có mặt của các tế bào Treg được xác định
là phụ thuộc vào tuyến ức sơ sinh nên phải có nguồn gốc từ tuyến ức.
Từ giữa những năm 2000, tuy vậy, người ta có bằng chứng về sự
chuyển hóa của các tế bào T CD4+ thành các tế bào Treg bên ngồi
tuyến ức. Những tế bào đó về sau được ký hiệu là các Treg được cảm
ứng, hay iTreg (induced Treg), sau đó là Treg ngoại vi, hay pTreg
(periphery Treg), để phân biệt với các tế bào Treg tự nhiên, hay nTreg
(natural Treg) có nguồn gốc từ tuyến ức nên cũng được gọi là Treg
tuyến ức, hay tTreg (thymus Treg). Cả hai type các tế bào Treg đều
220



làm im lặng các tín hiệu và sự tăng sinh của các tế bào T tự phản ứng
bằng các cơ chế phụ thuộc tiếp xúc tế bào và cơ chế không phụ thuộc
tiếp xúc tế bào.
Tuy nhiên, các tế bào nTreg và iTreg có nhiều đặc điểm phân biệt
quan trọng cho thấy, chúng có những vai trị sinh lý học khác nhau.
Thứ nhất, các tế bào nTreg phát triển trong tuyến ức, cịn các tế bào
iTreg phát triển bên ngồi tuyến ức, trong các mơ viêm mãn tính, như
các hạch lympho, lách và các mô lympho liên quan ruột, hay GALT
(gut-associated lymphoid tissue). Thứ hai, các tế bào nTreg phát triển
từ các tế bào Foxp3- CD25+ CD4+, trong khi các tế bào iTreg phát
triển từ các tế bào Foxp3+ CD25- CD4-, tuy cả hai đều trở thành các
tế bào Foxp3+ CD25+CD4+. Thứ ba, khi hoạt hóa các tế bào nTreg
địi hỏi đồng kích thích CD28, trong khi các tế bào iTreg địi hỏi đồng
kích thích CTLA-4 (tức protein 4 liên quan lympho bào T gây độc tế
bào – cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, hay CD152). Thứ
tư, các tế bào nTreg đặc hiệu đối với tự kháng nguyên, còn các iTreg
nhận biết các allergen (dị ứng nguyên), các vi khuẩn cộng sinh, các
kháng nguyên khối u, các kháng nguyên dị loại và các tự kháng
nguyên trong mô viêm.
6.4. LIÊN QUAN GIỮA MHC VÀ BỆNH TẬT
Nhân tố quan trọng của miễn dịch và bệnh tật liên quan đến các
yếu tố di truyền. Trong tính cảm thụ của ký chủ đối với mầm bệnh,
gene kháng ngun phù hợp mơ chính (MHC) đóng vai trị quan
trọng, chi phối “cơ địa” của cơ thể. Gene này trên người nằm ở nhiễm
sắc thể thứ sáu và được ký hiệu là HLA-D, ở chuột nhắt trên nhiễm
sắc thể thứ 17 và ký hiệu là H-2. Mối liên quan này là do (1) kháng
nguyên MHC là thụ thể đối với virus và các phân tử độc tố, (2) kháng
nguyên MHC tự thân không phải là thụ thể đối với mầm bệnh nhưng
gene này tạo chuỗi liên đới với gene quyết định tính cảm thụ và
(3) kháng nguyên MHC phản ứng với các nhân tố kích thích gây cảm

ứng đáp ứng miễn dịch với vi khuẩn, virus cũng như phản ứng tự
miễn dịch.
Rất lâu trước khi vai trị trình diện kháng nguyên của MHC được
khám phá, người ta thấy có sự phổ biến của một số bệnh tự miễn với
221


một vài kiểu hình HLA. Sự liên hệ này đã được khẳng định qua các
nghiên cứu trong các dòng họ hoặc trong các cộng đồng dân cư.
Người ta đã tính được nguy cơ tương đối (RR: relative risk hoặc risk
ratio) của một số bệnh có liên quan đến HLA.
Ngược lại, một số kiểu hình HLA lại có tính chất “bảo vệ” (RR < 1).
Bảng 6.1. Sự liên quan giữa một số bệnh với MHC.
Bệnh
Đái tháo đường type 1
Lupus ban đỏ
Bệnh Basedow

Allele (danh
pháp cũ)
DR3, DR4,
DR3+DR4
DR3
DR3

Allele (danh pháp mới)
HLA-DRB3*----, HLADRB4*---HLA-DRB3*---HLA-DRB3*----

RR
7,9

5,8
3,7

Cơ chế về sự liên quan giữa một số allele HLA và bệnh tự miễn
vẫn chưa được hiểu rõ, hiện có ba giả thuyết để giải thích:
1. Các allele đó trình diện q mức một kháng nguyên tự thân.
2. Các allele mã hóa các phân tử MHC kém chất lượng, dẫn đến
dễ mắc bệnh, làm bệnh trở nên mãn tính và hình thành bệnh tự miễn.
3. Cơ chế gián tiếp: các allele gây bệnh không phải là bản thân các
gene HLA mà là một gene ở vị trí lân cận và biểu hiện đồng thời.
6.5. PHẢN ỨNG LOẠI THẢI MẢNH GHÉP
6.5.1. Đại cương về mảnh ghép
Ghép mô là thủ thuật đưa vào cơ thể sống một hay một số những
bộ phận nhằm thay thế bộ phận khơng bình thường hoặc đã mất để
phục hồi chức năng hoặc vì lý do thẩm mỹ.
Tiếp bù máu do chảy máu có thể là kỹ thuật ghép mơ sớm nhất
của nhân loại vì nguồn máu ngun liệu khá sẵn có và chảy máu diễn
ra phổ biến với hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe. Tuy nhiên, dù
bề ngoài giống nhau của máu động vật, việc lấy máu của một cá thể
tiếp cho cá thể khác, đặc biệt là máu của động vật tiếp cho người, đã
đưa đến thất bại. Đó là do khơng có sự tương thích mơ ghép.
Có thể phân loại ghép mơ theo sự tương thích của mơ ghép với cơ
thể nhận. Như vậy, ta có ghép tự thân, ghép đồng gene, ghép bán đồng
gene và ghép dị gene. Ghép tự thân là lấy mảnh tổ chức của cơ thể
sống và ghép vào phần khác của chính cơ thể đó. Ghép này thường
222