BỘ Y TÊ
VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO

BÀO CHÊ VÀ
SINH Dược HỌC
TẬP 1
SÁCH DÙNG ĐÀO TẠO DƯỢC sĩ ĐẠI HỌC

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC


BỘ Y TẾ
VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO

BÀO CHẼ
VÀ
SINH DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: Đ.20. Z.04

TẬP 1

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

Chi nhánh Thành phố Hổ Chí Minh
2007


CHỦ BIÊN:
PGS.TS. Lê Quan Nghiệm

TS. Huỳnh Văn Hóa

BIÊN SOẠN:
1. Lê Quan Nghiệm
2. Huỳnh Vân Hóa
3. Lê Văn Lăng

4. Trương Văn Tuấn
5. Nguyễn Thị Chung
6. Lê Thị Thu Vân

7. Trần Anh Vũ

THAM GIA TỔ CHỨC BÀN THẢO:
TS. Nguyễn Mạnh Pha

ThS. Phí Văn Thâm

© Bản quyền Thuộc Bộ Y tế (Vụ khoa học và Đào tạo)


LỜI NÓI ĐẦU
Thực hiện Nghị định 43/2000/NĐ -CP ngày 30/8/2000 của Chính phủ quy
định chi tiết và hướng dẫn triển khai Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ
Y tế đã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ đại học. Bộ
Y tế tô chức thẩm định sách và tài liệu dạy - học các mơn cơ sở và chun mơn
theo chương trình mới nhằm từng bưôc xây dựng bộ sách giáo khoa chuẩn trong
công tác đào tạo Dược sĩ đại học của Ngành Y tế.

Bào chế học là môn học nghiên cứu về cơ sở lý thuyết và kỹ thuật thực hành
vê pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và

các chế phẩm bào chế. Từ khi môn Sinh dược học ra đời, Bào chế học đã có những
bước phát triển mạnh mẽ. Mơn Sinh dược học bào chế nghiên cứu ảnh hưồng của
các yếu tố lý, hóa của dược chất, của tá dược, kỹ thuật bào chế, dạng thuốc ... đến
tác đụng của thuốc, từ đó hướng đến việc bào chế ra các dạng thuốc có hoạt tính
trị liệu tơt nhất và ít tác dụng không mong muôn nhất.

Sách Bào chế và Sinh dược học được biên soạn cấn cứ vào mục tiêu, yêu
cầu đào tạo, khôi lượng thời gian của môn Bào chế - Sinh dược học trong chương
trình đào tạo Dược sĩ đại học hệ chính qui.

Cuốn sách này gồm 2 tập. Tập I có 5 chương: Chương 1 giới thiệu sơ lược về
Bào chế và Sinh dược học, 4 chương tiếp theo trình bày các dạng thuốc thuộc hệ
phân tán đồng thể. Tập II có 9 chương: từ chương 6 đến chương 12 tiếp tục trình
bày về các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể. Chương 13 giởi thiệu một vài
dạng thuốc mối và chương cuỗì cùng nêu một số hình thức tương kỵ và cách khắc
phục trong pha chế. Trong mỗi chương ngồi kỹ thuật bào chế cịn trình bày thêm
một số kỹ thuật cơ bản khác có liên quan đến việc bào chế các dạng thuốc này.
Trong từng bài, cấu trúc gồm: mục tiêu, nội dung, tài liệu đọc thêm, các câu
hỏi tự lượng giá. Phẩn mục tiêu xác định rõ các vấn đề sinh viên phải thực hiện
được sau khi học, phần nội dung cung cấp các kiến thức cơ bản liên quan đến
dạng thuốc, kỹ thuật bào chế, tiêu chuẩn chất lượng cũng như các thông tin về
sinh dược học của dạng thuốc đó.

- Đê học tập có kết quả, sinh viên phải:
- Xác định rõ mục tiêu từng chương, từng bài.
- Thực hiện được các yêu cầu mà mục tiêu đã đề ra.

- Sau khi học, cần tự kiểm tra kiến thức bằng cách trả lời các câu hỏi tự
lượng giá.
- Liên kết với phần thực hành để ứng dụng các kiến thức đã học trong bào

chế các dạng thuốc.

3


Để dễ dàng tiếp thu bài học cũng như để hiểu biết toàn diện và chi tiết hơn,
sinh viên phải dự giờ giảng và đọc thêm tài liệu có liên quan được giới thiệu trong
phần cuổì mỗi bài, mỗi chương hoặc tài liệu tham khảo của môn học.

Sách Bào chế và Sinh dược học được các giảng viên của Bộ môn Bào chế Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh biên soạn và đã được Hội đồng
chuyên môn thẩm định để làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tế trong
giai đoạn hiện nay.
Vụ Khoa học và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ môn Bào
chế - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh đã biên soạn cuốn sách này.
Do mới xuất bản lần đầu nên có thể cịn nhiều thiếu sót, chúng tơi mong nhận
được ý kiến đóng góp của đồng nghiệp và sinh viên để cuốn sách ngày càng hoàn
thiện hơn.
VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ

4


MỤC LỤC

Lời nói đấu................................................................................................................................ 3

Chương 1: Phần mở đầu..................................................................................................... 7

Bài 1: Đại cương về Bào chế học (TS. Huỳnh Văn Hóa) ................................... 7


Bài 2: Đại cương về Sinh dược học (PGS.TS. Lê Quan Nghiệm) .................... 16
Chương 2: Dung dịch thuốc (PGS.TS. Lê Quan Nghiệm) .................................. 31

Bài 1: Đại cương về sự hịa tan hồn tồn.............................................................31

Bài 2: Kỹ thuật lọc.................................................................................................. 46

Bài 3: Dung dịch thuốc.......................................................................................... 53
Bài 4: Siro thuốc..................................................................................................... 65
Bài 5: Potio thuốc................................................................................................... 71

Bài 6: Nước thơm.................................................................................................... 74
Chiíơng 3: Thuốc tiêm (ThS. Lê Văn Lăng) .......................................................... 89

Bài 1: Thuổc tiêm................................................................................................... 89
Bài 2: Bao bì đựng thuốc tiêm............................................................................... 148
Bài 3: Các phương pháp tiệt khuẩn..................................................................... 160
Chương 4: Thuốc nhỏ mắt (PGS.TS. Trương Vãn Tuấn) .................................. 190
Chương 5: Các dạng thuôc bào chế bằng phương pháp hòa tan chiêt xuất

(TS. Nguyễn Thị Chung - ThS. Lê Thị Thu Vân - ThS. Trần Anh Vũ). . 221
Bài 1: Đại cương về hòa tan chiết xuất................................................................ 221
Bài 2: Các phương pháp hòa tan chiết xuất.........................................................230
Bài 3: Một số kỹ thuật liên quan đến bào chế cấc dạng thuốc bằng
phương pháp hoà tan chiết xuất (ép, lắng, gạn, lọc, ly tâm)..... 239

Bài 4: Cao thuốc và dịch chiết đậm đặc............................................................... 247
Bài 5: Cồn thuốc, rượu thuốc và thuốc chế phẩm mới........................................257
Tài liệu tham khảo............................................................................................................ 282


Đáp án cho câu hỏi tự kiểm tra...............................

283

Thuật ngữ của một số dạng bào chế......................................................................... 291
Một số chữ viết tắt bằng tiếng Latin dùng trong đơn thuếc .........................291

5


Chương 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ HỌC VÀ SINH DƯỢC HỌC

Bài 1

DẠI CƯƠNG VÉ BÀO CHÊ HỌC
MỤCT1ẺU

1. Trình bày được mục tiêu, đối tượng nghiên cứu của môn Bào chê'học.
2. Nêu được định nghĩa, các thành phần của một dạng thuốc và một số
quan niệm liên quan đến thuốc.
3. Phản loại dược thuốc theo đường sử dụng và theo hệ phân tán.
4. Trinh bày được ý nghĩa của từng giai đoạn trong quá trình nghiên cứu và
sản xuất một thuốc mới.
NỘI DUNG

1. Vài nét về lịch sử phát triển của môn Bào chế

Trên thê giới, từ thời nguyên thủy, con người đã biết đùng cây cỏ, khống
vật quanh mình để chữa bệnh. Trong các tài liệu cể cách đây khoảng 3000 nốm,
đã có những sách ghi chép về kỹ thuật bào chế các dạng thuốc, ví dụ trong kinh

“Vedas” của Ân Độ hay trong “Bản thảo cương mục” của Trung Quốc đã mơ tả các
dạng thuốc bột, viên trịn, cao thuốc. Khoảng 400 năm trước công nguyên,
Hypocrat đã đưa khoa học vào thực hành y dược dựa trên cơ sở thực nghiệm và đã
biên soạn nhiều sách y dược có giá trị. Tuy nhiên, Bào chế học chỉ được coi là bắt
dầu với sự cống hiến của Caludius Galenus (131 • 210 sau cơng ngun), ơng đã
đê lại hơn 400 tác phẩm về y dược trong đó có nhiều sách viết về phân loại thuốc,
công thức thuốc, cách pha chế một số dạng thuốc. Vì vậy, ơng được coi là người
sáng lặp ra môn Bào chế học và tên ông đã được đặt tên cho môn học này là Dược
học Galien (Pharmacie galénique).
Từ thế kỷ XIX, cùng với sự phát triển của các ngành khoa học liên quan như
Vật lý, Hóa học, Sinh học..., ngành Dược nói chung và Bào chế học nói riêng đã
phát triển mạnh mẽ, một số dạng thuốc mới đã ra đời như thuốc tiêm, viên nén,
nang mềm.... Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời và thuốc được sản xuất trên
quy mơ lớn vói các máy móc ngày càng hiện đại.
Từ những nám 60, người ta nhận thấy các thuốc tuy cùng một dạng thuốc có
chứa hàm lượng dược chất như nhau nhưng sự đáp ứng sinh học lại không giông

7


nhau. Sự ra đời Sinh dược học đã đánh dấu một giai đoạn mới chuyển từ Bào chế
học truyền thông sang Bào chế học hiện đại. Môn Sinh dược học bào chế ra đời
nghiên cứu nguyên nhân của nhũng hiện tượng không tương đương này và đà
nhấn mạnh đến vai trò của tá dược, kỹ thuật bào chế, bao bỉ đối với tính sinh khả
dụng của thuốc. Nhiều thuốc mới có tính sinh khả dụng được thay đổi như thuốc
có tác dụng kéo dài, thuốc giải phóng dược chất có kiểm sốt, thuốc giải phóng
dược chất theo chương trình.... Bào chế học hiện đại đang có xu hướng đi vào
những dạng thuốc siêu nhỏ như vi nang, liposom... trong cồ gắng nhằm đưa thuốc
thẳng tới nơi tàc dụng.


Ó nước ta, nền y học đã có từ rất sổm. Thời vua Hùng, tổ tiên ta đã biết sử
dụng cây cỏ để làm thuốc chữa bệnh. Đời Trần đã thành lập Thải y viện ở kinh đô
để dạy nghề làm thuốc và chữa bệnh. Đến thế kỷ XIV, Tuệ Tĩnh đã viết cuốn
“Nam dược thần hiệu” và đưa ra luận điểm “Nam dược trị nam nhản”. Vào thế kỷ
XVII có Hãi Thượng Lãn ồng vói bộ sách tfY tơng tâm lĩnh” nói về y lý và thuổc
nam. Dưới thời Pháp thuộc, trường Y -Dược Đơng dương đã có bộ mơn Bào chế
(1935). Trong cuộc kháng chiến chông Pháp và tiếp theo cuộc kháng chiến chống
Mỹ, ngành bào chế đã có những đóng góp vào hai cuộc kháng chiến qua việc xây
dựng mạng lưổi pha chế, sản xuất thuốc rộng khắp để đảm bảo nhu cầu thuốc cho
phục vụ chiến đấu và chữa bệnh cho nhân dân.
Sau ngày thông nhất đất nước, ngành cơng nghiệp dược phẩm nước ta có
điều kiện thuận lợi để phát triển. Từ năm 1996, các nhà máy sản xuất dược phẩm
trong nuớc bắt đầu triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt
sản xuất thuốc” hay GMP (Good Manufacturing Practices) của hiệp hội các nước
Đông Nam Á (ASEAN) và tiếp theo từ năm 2005 là GMP của Tổ chức Y tế thế giỏi
(WHO) nhằm đưa công nghiệp dược Việt Nam từng bước phát triển, nâng cao chất
lượng thuốc trong nước, tạo điều kiện cho thuôc Việt Nam hòa nhập thị trường
thuốc của khu vực và thế giới.
2. Đại cương vể Bào chế học
2.1. Định nghĩa Bào chế học

Là môn học nghiên cứu về cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế,
sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và các chế phẩm
bào chế. Theo A. Le Hir, Bào chế học khồng những là khoa học mà cịn là nghệ
thuật trong bào chế, bảo quản và trình bày các dược phẩm.
2.2. Mục tiêu của Bào chê học

- Tìm cho mỗi dược chất một dạng thuốc thích hợp nhất để điểu trị một
bệnh xác định.
- Nghiên cứu hoạt tính trị liệu, độc tính, và độ ổn định của thuốc.

2.3. Đôi tuựng của Bào chế học

- Nghiên cứu cơ sở lý luận về các dạng thuốc.

8


- Nghiên cứu các tá dược (hay chất phụ), các kỹ thuật và thiết bị sử dụng
trong bào chê các dạng thuốc.
Trong thực tế, các nguyên liệu làm thuốc ít khì được đưa vào sử dụng trực
tiếp mà thường phải qua chế biến, pha chế, đóng gói thành các dạng thuốc thì mới
có thể đưa vào sử dụng cho người bệnh. Kỹ thuật bào chế ảnh hưởng có tính quyết
định đến chất lượng của thuốc.
2.4. Mối liên quan giữa Bào ché học và các mơn học khác

Trong suốt q trình nghiên cứu và triển khai một thuốc mới, phải giải
quyết nhiều vâ'n đề liên quan đến đưòng sử dụng thuốc, dạng bào chế, tá dược và
các bao bì đóng gói, quy trình sản xuất, kiểm tra chất lượng, các điều kiện bảo
quản... Cơng việc này chỉ có thể được thực hiện tốt khi có sự hiểu biết tốì đa về
các mơn khoa học khác như:

- Tốn: để áp dụng trong tính tốn, trong tối ưu hóa cơng thức.
- Vật lý, hóa học, hóa lý: để lựa chọn dược chất, tá dược, bao bì, kỹ thuật
bào chế...

- Vi sinh, ký sinh: để biết cơ chế tác động của các thuốc kháng sinh, kháng
nấm hay để ngăn ngừa sự nhiễm vi sinh trong pha chế, sản xuất.
- Hóa dược, dược lý: để phối hợp dược chất trong công thức thuốc.
- Sinh dược học, dược động học để nghiên cứu về sô' phận của thuốc trong cơ
thể.


- Quy chế dược: để áp dụng trong pha chế, bảo quản hay trong thiết kế bao bì.
- Dược liệu: để nghiên cứu các chế phẩm thuốc từ dược liệu.
- Phân tích, kiểm nghiệm thuốc: để kiểm tra chất lượng của nguyên liệu
hay của dạng thuỗc.

Hiện nay, người dược sĩ trong bào chế và sản xuất thuốc cịn phải có những
kiến thức về “Thực hành tốt sản xuất thuốc” và về quản lý chất lượng thuốc trong
xí nghiệp. Tóm lại, cần phải có kiến thức vững về các mơn khoa học khác trong
chương trình để có thể vận dụng tốt vào việc học tập môn Bào chê học.
3. Một số khái niệm

3.1. Thuốc hay duợc phẩm

Là những sản phẩm có nguồn gốc động vật, thực vật, khống vật, hóa học
hay sinh tổng hợp được bào chế để sử dụng cho người nhằm mục đích phịng bệnh,
chữa bệnh, phục hồi, điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu chứng bệnh,
chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ, làm mất cảm giác một bộ phận
hay tồn thân, làm ảnh hưỏng q trình sinh đẻ hay làm thay đối hình dáng cơ
thể. Một sơ' sản phẩm sau đây được coi là thuốc như: vật liệu nha khoa, bơng
băng, chỉ khâu y tế, sản phẩm cịn ỏ lại trong cơ thể tạm thời hay lâu dài.
9


3.2. Dạng thuốc (hay dạng bào chế hồn chính)

Là dạng trình bày của dược phẩm nhằm đưa dược chất vào cơ thể đề điều trị
một bệnh xác định. Dạng thuốc bao gồm dạng bào chế và các thành phần của nó
là: bao bì đóng gói, nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Dạng bào chế gồm
dược chất và tá dược.

- Dược chất (hay hoạt chất): Có tác dụng dược lý nhưng chưa qua chế biến
hoặc bào chế, chưa được sử dụng trực tiếp cho người bệnh. Một dạng bào
chế có thế chứa một hoặc nhiều dược chất nhằm tạo tác dụng hiệp lực
hoặc để khắc phục tác dụng phụ của dược chát chính.
- Tá dược (hay chết phụ): Là những chất khơng có tác dụng dược lý cụ thể
nhưng được cho thêm vào công thức nhằm tạo thuận lợi cho việc bào chế
và sử dụng dạng thuốc hoặc để cải thiện hiệu quả của dược chất hoặc để
bảo đảm tính ổn định và giúp bảo quản dạng thuốc... Tùy theo dạng
thuốc, tá dược có các chức năng khác nhau và được gọi tên khác nhau như
tá dược độn, tá dược rã, chất ổn định hay chất bảo quản.... cần lưu ý đặc
biệt ảnh hưởng của tá dược đến tính sinh khả dụng của thuốc.
- Bao bì: gồm có bao bì cấp I (hay bao bì sơ cấp) là bao bì tiếp xúc trực tiếp
với dạng bào chế và bao bì cấp II (hay bao bì thứ cấp) là bao bì để bảo vệ
hai thành phần đã nêu trên, Bao bì đóng vai trị trong việc bảo vệ, trình
bày, nhận dạng và thông tin về thuốc.
3.3. Chế phẩm

Là tên để gọi chung các sản phẩm thuốc đã được bào chế.
3.4. Biệt duợc

Là một thuốc được sản xuất ở quy mơ cơng nghiệp theo một cơng thức riẻng,
được trình bày trong một bao bì có kiễu dáng đặc biệt và được đặc trưng bởi một
tên thương mại riêng của nhà sản xuất thuốc.
3.5. Thuốc generic (Thuốc gôc)

Phân biệt 2 khái niệm:

- Dược chất generic là dược chất đà hết thời gian bảo hộ sỏ hữu trí tuệ và
mang tên gốc của dược chết (tên chung quốc tể INN - International non
proprietary name).

- Chế phẩm generic là chế phẩm được bào chế từ dược chất generic, có thể
mang tên gốc hoặc mang tên biệt dược do nhà sản xuất đặt ra nhưng
không trùng tên với biệt dược của nhà phát minh ra dược chất generic. Ví
dụ thuốc Amoxicilin 250 mg dạng viên nang là chế phẩm generic do mang
tên gốc của dược chat.
10


3.6. Duợc diến
Là bộ tiêu chuẩn nhà nước về chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm đơì
với thuốc và ngun liệu làm thuốc. Dược điển cũng quy định thành phần, cách
pha chế và kiểm nghiệm một số dạng thuốc và chế phẩm. Dược điển được bo sung
định kỳ và tái bản.
4.

Phân loại các dạng thuốc

Sau đây là 4 cách phân loại chính.
4.1. Theo dường đua thuốc vào cơ thế (Xem Bảng 1.1)
Bảng 1.1. Các dạng thuốc theo đường đưa thuốc vào cơ thể.
Đường đưa thuốc vào cd thê’

Các dạng thuốc chính

Uống

Viên nén *, viên nang, siro, hỗn dịch nưác,...

Tiêm


Thuốc tiẻm, thuốc tìểm truyền

Trực tràng

Thuốc đặt trực tràng, thuốc mỡ

âm đạo

Viên nén (đặt âm đạo), dung dịch nước

Mắt

Thuốc nhỏ mắt, ...

Tai - Mũi -Họng

Dung dịch nuởc, thuốc phun mù

Qua da

Thuốc md, thuốc dán, dung dịch

* Chữ in nghiêng chỉ các dạng thuốc phổ biến
4.2. Theo thế chất

- Các dạng thuôc lỏng: dung dịch thuỗc, sừô, ống uống, thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt.

- Các dạng thuốc mềm: thuốc mỡ, crem bôi da...
- Các dạng thuốc rắn: thuốc bột, viên nén, viên nang...
- Thuốc phun mù.

4.3. Theo nguồn gốc cóng thức

- Thuốc bào chế theo cơng thức ghi trong Dược điển. Ví dụ dung dịch Lugol
(DĐVN III, trang 145), thuốc tiêm Cafein, DĐVN III, trang 40).

- Thuốc bào chế theo đơn: Là những chế phẩm bào chế theo đơn của thầy
thuốc (Xem bài Potio).

- Thuốc sản xuất theo công thức của nhà sản xuất (các biệt dược).
4.4. Theo cấu trúc của hệ phân tán

Hệ phân tán tán là một hệ trong đó một hay nhiều chất đưọc phân tán vào
một châ't khác. Các dạng thuốc thực chất là những hệ phân tán khốc nhau.
Bảng 1.2 phân loại các dạng thuốc theo mức độ phân tán của dược chất trong hệ.
11


Bảng1.2. Phân loại các dạng thuốc theo hệ phân tán.
Hệ phân tán

Đổng thể (phân tử)

DỊ thể
Keo

Đung dịch

Dịch chiết

- Dung dịch nưởc


- Cồn thuốc

- Dung dịch cồn

- Cao thuốc

Cơ học

Các dung dịch keo
(Dung dịch gôm,
dung dịch bạc keo)

Kết hợp

- Hỗn dịch

- Thuốc mỡ

- Nhũ tương

- Thuốc đạt

- Dung dịch dầu

- Thuốc bột

- Thuốc phun mù

- Potio, Siro


- Thuốc viên

- Dung dịch thuốc tiêm

- Dung dịch thuốc nhỏ mắt

5. Một sõ quan niệm liên quan đến thuốc

- Thuốc được sử dụng đê điều trị một bệnh xác định, vì vậy thuốc khơng
được tạo ra bất kỳ một nguy cơ nào cho bệnh nhân, nói cách khác thuốc
phải đảm bảo chất lượng.
- Thuốc được xem là đảm bảo chất lượng khi thuốc;
Chứa đúng lượng dược chất ghi trên nhãn,

Đảm bảo hàm lượng đến từng đơn vị sản phẩm,
Khơng chứa tạp chất,
Duy trì đầy đủ lượng dược chất, hoạt tính trị liệu và hình thức bên ngoài
trong suốt thời gian lưu hành của thuốc,

Khi vào cơ thể, phải giải phóng dược chất theo như tính khả dụng sinh
học đã được thiết kế.

- Khơng được xem thuốc là một sản phẩm hồn tồn vơ hại. Một thuốc chỉ
thể hiện một hoạt tính trị liệu có ích khi được đưa vào cơ thể trong những
điều kiện thật xác định nhưng bên cạnh đó cũng ln kèm theo những tác
dụng không mong muôn.
- Khi đến tay người sử dụng, thuốc phải bao gồm đầy đủ : dạng bào chế,
bao bì, tị hướng dẫn sử dụng thuốc và nhãn thuốc (được dán hay in trên
bao bì).


- Thuốc phải được bảo quản, sử dụng như chỉ dẫn ghi trên bao bì hay trên
tị hưóng dẫn sử dụng thuốc.
6. Tóm tắc quá trình nghiên cứu và sản xuất một thuốc mới

Mục đích của giai đoạn nghiên cứu là tìm ra một cơng thức bào chế tốt
nhất, từ đó đi đến bào chê một lô thuốc chuẩn gốc (prototype) thật xác định để
thử lâm sàng. Nếu đạt kết quả tốt sẽ tiến hành làm hồ sơ đăng ký sản xuất
thuốc. (Sơ đồ 1.1).

12


Nghiên cứu
Thuỗc chuẩn gốc

Thử nghiệm lâm sàng

Hồ sơ đăng kỳ
Sản xuất

Sơ đồ 1.1. Q trình nghiên cứu một thuốc mói.

Mục đích của giai đoạn sản xuất là sản xuất ra ở quy mơ cơng nghiệp các
thc có chất lượng giơng y như chất lượng của lô thuốc chuẩn gốc dùng để thử
lâm sàng và để đăng ký thuốc. Để đạt được điều này cần phải áp dụng các nguyên
tắc, tiêu chuẩn của Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP). Sơ đồ 1.2 minh họa mơì
quan hệ hữu cơ giữa giai đoạn nghiên cứu và giai đoạn sản xuất đồng thời nêu lên
vai trò của GMP trong đảm bảo chất lượng thuốc.
NGHIÊN CỨU - XÂY DỰNG CÔNG THỨC


M
sơ đổ 1.2. Vai trò của GMP và mối quan hệ giữa giai đoạn nghiên cứu và giai đoạn sản xuất.

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

1. A. Le Hir, Abrégé de Pharmacie galénique, R.F., Editions de Santé ■
Paris, 2001, p.1-38.

2. Bộ môn Bào chế, Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học các dạng thuốc,
Trường Đại học Dược Hà Nội, NXB Y học, tập I, 2002, trang 5-9.

13


CÂU HỎI ÔN TẬP

Điền vào chỗ trống

1. Ba thành phần của dạng thuốc là:

A..................... B............................ c.......................

2. Bao bỉ cấp I (sơ cấp) là.............................

3. Cho 2 thí dụ về bao bì cấp I:
A..................... B............................
4. Cho 2 thí dụ về bao bì cấp II:

A..................... B............................

Chọn cãu trả lời đúng /sai

5. Bào chế chỉ quan tâm đến các kỹ thuật bào chế các dạng thuốc.
6. Kỹ thuật bào chế ảnh hưởng rất quyết định đến chất lượng của thuốc.
7. Nghiên cứu bảo quản các dạng thuốc không thuộc phạm vi của môn Bào
chế học.
Chọn câu trả lời đúng nhất

8. Mục đích của giai đoạn sản xuất thuốc là:
A. Sản xuất ra ở qui mơ cơng nghiệp các thuốc có chất lượng cao.

B. Sản xuất ra thuốc có chất lượng phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng xây
dựng.
c. Sản xuất ra thuốc có chất lượng phù hợp vỏi tiêu chuẩn chất lượng
đãng ký.

D. Sản xuất ra ở qui mơ cơng nghiệp các thuốc có chất lượng đồng đều.

E. Sản xuất ra ở qui mô cơng nghiệp các thuốc có chất lưọng thỏa mãn
nhu cầu điều trị.
9. GMP là:
A. Thực hành tốt sản xuất thuốc.

B. Thực hành sản xuất thuốc.
c. Thực hành tốt sản xuất.

D. Thực hành thuốc sản xuất tốt.
E. Thực hành tốt kiểm nghiệm.

14



10. Hộp thuốc có in chữ GMP, điều đó có nghĩa là:

A. Thuốc đó có hiệu quả cao hơn thuốc khác tương tự mà trên hộp chưa có
in chữ GMP.

B. Thuốc đó đạt tiêu chuẩn GMP và như vặy tạo được sự tin cậy nơi
khách hàng.
c. Thuốc đó được sản xuất tại nhà máy có hệ thơng quản lý chất lượng
đạt tiêu chuấn GMP.

D. Thuốc đạt tiêu chuẩn xuất khẩu.

E. Các thuốc sản xuất tại nhà máy đó đều đạt tiêu chuẩn GMP.
11. Thuốc đạt chất lượng tức:

A. Thuốc đạt các yêu cầu của Bộ Y tế.
B. Thuốc đạt các tiêu chuẩn GMP.
c. Thuốc đạt các tiêu chuẩn ISO 9000.

D. Thuốc đạt các tiêu chuần như xây dựng.
E. Thuốc đạt các tiêu chuẩn như đăng ký.

15


Bài 2

OẠI CITONG VÊ SINH Dime HỌC

MỤC TIÊU

ỉ.

Trình bày được khái niệm, mục tiêu của mồn Sinh dược học (SDH), ý
nghĩa của nghiên cứu SDH.

2.

Trinh bày được khái niệm sinh khả dụng (SKD), cách tính SKD tuyệt
đơi, SKD tương dối, tính diện tích dưới đường cong (AUC).

3.

Nêu được các khái niệm về tương đương dược học, tương đương sinh
học...

4.

Phăn tích các yếu tố ảnh hưởng dến SKD của thuốc.

NỘI DUNG
1. Cơ sở hinh thành môn SDH

Từ lâu người ta đã lưu ý đến nhiều trương hợp sử dụng các loại dược phẩm
giống nhau, đó là cùng loại dạng thuốc, cùng hàm lượng dược chất, cùng đạt các
tiêu chuẩn kiểm nghiệm, cùng đường sử dụng... nhưng lại có kết quả trị liệu khác
nhau trong các trường hợp như:

- Biệt dược của hai nhà sản xuất khác nhau về tá dược, kỹ thuật sản

xuất....
- Sản phẩm từ những lõ sản xuất khắc nhau về điểu kiện sản xuất.

- Đơì tượng sử dụng và điểu kiện sử dụng khác nhau
Ví dụ:

- Viên nén digoxin cùng hàm lượng 0, 25mg nhưng khi uống có trường hợp
không thể hiện tác dụng do nồng độ thuốc trong máu chỉ đạt 0,5ng/ml và
cũng có trường hợp bị ngộ độc do nồng độ thuốc trong máu lên đến 2ng/ml.

- Trường hợp viên nang vởi hoạt chất phenytoin khi thay tá dược độn là
calcium sulfat dihydrat bằng lactose đã gây ngộ độc hàng loạt cho bệnh
nhân do nồng độ phenytoin trong máu vượt q giói hạn an tồn, gây
ngộ độc.
Như vậy, các nguyên nhân gây ra sự khác biệt trong điều trị có thể do thay
đổi đặc tính lý hóa của dược chất, do loại tá dược, do dạng bào chế, do kỹ thuật
bào chế, do điêu kiện sử dụng hoặc do đặc điểm cơ địa bệnh nhan...

16


Từ thực tế đó, các nhà nghiên cứu đà đật vấn để ngồi hoạt tính của dược
chất, có nhiều yếu tô khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng điều trị của thuốc. Nhận
định này đã tạo cơ sở hình thành môn SDH vào những năm đầu của thập kỷ 60,
SDH ra địi nhằm mục tiêu nghiên cứu các yếu tơ" ảnh hưởng đến tác động trị liệu
cúa thuốc, đồng thời khái niệm tính sinh khả dụng của thuốc cũng được dùng làm
tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả sinh học của các chế phẩm. Tính sinh khả dụng của
thuốc có thể được xác định ngay ỏ các giai đoạn nghiên cứu, bào chế, tiền lâm
sàng, lâm sàng.... do đó rất quan trọng và có ý nghĩa trong đánh gìá, đảm bảo
chất lượng của thuốc.

2. Khái niệm, đối tượng và ý nghĩa của nghiên cứu SDH

2.1. Khái niệm

2.1.1. Theo Wagner (1961): SDH là mơn khoa học của ngành dược có nhiệm vụ
nghiên cứu ảnh hưởng của các thành phần và cách bào chế của một dạng thuôc
đến tác dụng điều trị của nó.
2.1.2. Theo S.G. Proudfoot: sau khi dùng thuốc, kết quả sự đưa hoạt chất vào tuần
hoàn chung phụ thuộc các q trình:

- Sự phóng thích và hịa tan dược chất vào môi trường dịch thể tại nơi hấp
thu.

- Sự vận chuyển dược chất hòa tan qua màng sinh học vào tuần hồn chung.

SDH nghiên cứu các yếu tơ" ảnh hưởng đến các quá trình trên và sự sử dụng
cấc hiểu biết này để đạt được hiệu quả trị liệu mong muôn.
2.1.3. Theo Leon Shargel, Andrew B.C.Wu: SDH nghiên cứu tương quan giữa tính
chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc và đường sử dụng đến tốc độ và mức độ hấp
thu thuôc vào cơ thê.
Cụ thể, SDH nghiên cứu các yếu tô" ảnh hưởng đến:

- Sự bảo vệ hoạt châ"t trong dạng thuốc.
- Sự phóng thích dược chất từ dạng thuốc.

- Tốc độ hòa tan của dược chất ố nơi hấp thu.
- Sự hấp thu của dược chất vào cơ thể.
Tóm lại, SDH là một mơn khoa học nghiên cứu sự liên quan giữa tác dụng
sinh học của thuốc và tính chất lý hóa của dạng bào chế.


Khài niệm này bao hàm:

- SDH là một mơn khoa học có đơ"i tượng và mục tiêu nghiên cứu riêng.

- Thuật ngữ “tính chất lý hóa của dạng bào chể’ bao gồm đặc điểm lý hóa
của cả hệ thống phức tạp gồm hoạt chất, tá dược, cấu trúc và sự hình
thành dạng thuốc dưới tác động của kỹ thuật, công nghệ, trang thiết bị.

17


- Tác dụng sinh học của thuốc là kết quả tổng hợp của các yếu tố* dược chất,
dạng thuốc, đường sử dụng thuốc và các yếu tó sinh lý, bệnh lý...của cơ
thể ngưòi dùng thuốc.
2.2. Đỏi tuựng của SDH

Thực tế có thể phân thành hai nhóm yếu tố có ảnh hưởng đến hiệu quả điều
trị của thuốc:
- Các yếu tổ' dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công
thức bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói bảo quản...

SDH bào chế nghiên cứu các yếu tố dược học ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
- Các yếu tô' sinh học như đường sử dụng, đặc điểm sinh lý, tình trạng bệnh
lý, các thc sử dụng chung, liều dùng, thời gian dùng, chế độ ãn uống ...
SDH lâm sàng nghiên cứu các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
Các yếu tơ' này có liên quan chật chẽ, tác động lẫn nhau là đơì tượng nghiên
cứu của SDH.
2.3. Ý nghĩa của nghiên cún SDH

- SDH nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tô' lý hóa, kỹ thuật bào chế, sinh

lý cơ thể đến tác dụng của thuốc nhằm hướng đến việc tạo ra dạng thuốc
tơ't nhất, cách dùng thuốc có hiệu quả nhất, ít tác dụng không mong muôn
nhất.
- SDH là cơ sở để phát triển dược phẩm với những tính nầng và đặc điểm mối
đáp ứng nhu cầu đa dạng và nâng cao hiệu quả điều trị, như các dạng thuốc
phóng thích kéo dài, các hệ thôhg trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu...
- SDH giúp người thầy thuốc có cơ sở để kê đơn dùng thuốc đúng đắn nhất,
biết phối hợp thuốc một cách khoa học, kể cả phối hợp với chế độ àn uôhg,
lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với từng bệnh nhân.
3. Tính sinh khả dụng của thuốc

Hiệu quả trị liệu của thuốc thường phụ thuộc vào nồng độ dược chất đạt
được và duy trì được tại nơi tác động, đối vói dược chất có tác động tồn thân
thường có cân bằng động giữa nồng độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc
(dạng tự do) trong huyết tương, do đó nồng độ thuốc trong huyết tương được dùng
như chỉ thị có ý nghĩa liên quan đến tác động sinh học của thuốc.
Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được ỏ một thời điểm phụ thuộc vào
các yếu tô':

- Lượng dược chất hấp thu từ liều dùng.

- Tốc độ hấp thu dược chất.
- Mức độ và tốc độ phân bơ' dược chất giữa hệ tuần hồn và các mô, dịch thể khác.
- Tô'c độ thải trừ thuốc khỏi cơ thể.
18


Các yếu tó như “mức độ hấp thu dược chất’", “tốc độ hấp thu dược chất” thay
đổi tùy thuộc vào dạng thuốc, đường sử dụng,... có ảnh hưởng quyết định đơi với
nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó ảnh hưỏng quyêt định đến tác động sinh

học của thuốc.

Trên cơ sỏ đó SKD phản ánh tốc độ hấp thu, mức độ hấp thu của thuốc được
dùng như một tiêu chuẩn để đánh giá hiệu quả trị liệu của thuốc
3.1. Khái niệm SKD

Sinh khả dụng của dạng thuốc là thuộc tính chỉ mức độ hay tỉ lệ phần trăm
dược chất nguyên vẹn được hấp thu và tốc độ hấp thu vào tuần hồn chung sau
khi dùng dạng thuốc đó.

Định nghĩa đầu tiên này không phù hợp với các prodrug (tiền dược), các
trường hợp chất chuyển hóa có tác động sinh học, các hệ thơng trị liệu phóng thích
dược chất tại mục tiêu, các dạng tác dụng tại chỗ, do đó được điều chỉnh như sau:

- SKD của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành phần hoạt tính,
gốc hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần
hoàn chung và sẵn sàng à nơi tác động.
- Đôi với dược chất không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lường bằng
các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc
nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động.

Phần liều thuốc được hấp thu nguyên vẹn gọi là liều khả dụng.
SKD của thuốc được xác định bằng các thông số’ dược động học:
- Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương (cmax): phản ánh mức độ hấp
thu.

- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thòi gian AUC (area under
the curve): phản ánh mức độ hấp thu.
- Thời gian nồng độ thuốc đạt tơì đa (troax): phản ánh tốc độ hấp thu.


Như vậy thuốc tiêm tĩnh mạch được xem là có SKD 100%, các đường sử dụng
khác như uống, đặt dưỏi lưỡi, đặt trực tràng ... có SKD thấp hơn,
Các dạng thuốc khác nhau cũng có SKD khác nhau.

Có 2 loại SKD của thuốc: SKD tuyệt đối và SKD tương đơì
3.2. SKD tuyệt đối

SKD tuyệt đôi là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so vối liều dùng được hấp thu.
SKD tuyệt đổì được tính bằng cơng thức:

F=

(AUCT)ab8
______________
(AUCT)rv

X 100

19


F: SKD tuyệt đối (%)
(AUCT)ab8: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử

(đơn vị pg/l.h; pg/ml.h ; pg.h.ml1...)
(AUCt)iv: diện tích dưới đường cong tồn thể của dạng tiêm tình mạch.

Nếu dùng khác liều cơng thức được điểu chỉnh:
(AUCT)abs X D[V
F= ------------------------- X100

(AUCt)jv X DabB
DIV, Dflbs- là liều của dạng tiêm tình mạch và dạng thử được sử dụng từ một
đường hấp thu khác.

SKD tuyệt đơì cho phép đánh giá ảnh hưởng của đường sử dụng trên hiệu
quả sinh học.
3.3. SKD tuơng đối (SKD so sánh)

Trương hợp dược chất không thể sử dụng đường tiêm tĩnh mạch người ta
dùng SKD tương đơi.

SKD tương đơì được xác định bằng cách lập tỉ lệ giữa dạng thử so với dạng
chuẩn thường là một dung dịch nước đã được biết là hấp thu tốt hoặc so với một
chế phẩm thương mại (trưòng hợp SKD so sánh) có hiệu quả lâm sàng tốt đã được
tín nhiệm.
(AUCt)test

F'=

-------------------- X 100
(AU Ct) STANDARD

F’: SKD tương đốì (%)
(AƯCt)test : diện tích dưới đường cong tồn thể của dạng thử
(AƯCt)standard: diện tích dưới đưịng cong tồn thể của dạng làm chuẩn.

Nếu dùng khác liều công thức được điều chỉnh:
(AU CT)TEST X Dstandard
F’ = -------------------------------- X 100


(AUCT)STANDARD X Dtest

^STANDARD :

là liều của dạng chuẩn

Dtest : là liều của dạng thử.

20


4. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thòi gian (đồ thị nồng độ
thuốc trong máu)

Đồ thị này được thiết lập bằng cách định lượng dược chất trong huyết tương
định kỳ theo thời gian sau khi dùng một liều thuốc.

Hình 1.1: Đổ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu sau khi dùng một liều thuốc duy nhất
(a) . Trường hợp tiêm tĩnh mạch
(b) . Trường hợp dùng thuốc từ một đường hấp thu

MEC (mininum effective concentration): nồng độ tối thiểu có hiệu lực

MTC (mininum toxic concentration): nồng độ tơì thiểu gây độc
Cmax: nồng độ thuốc đạt được tôi đa. Cmax dùng để đánh giá cường độ tác động.

Khoảng trị liệu (therapeutic range): khoảng cách giữa MTC và MEC.

Thuốc có hiệu quả trị liệu và an tồn khi đạt nồng độ trong khoảng này.
Cường độ tác động (intensity): khoảng cách giữa MEC và Cmax.


ti: Lúc bắt đầu có tâc dụng trị liệu.

21


t2: Lúc kết thúc tác dụng.
tttAx ■ Thời điểm đạt nồng độ tơì đa. TMAX được dùng để đánh giá tốc độ hấp thu.
Khoảng tác động: t2 - ti

AUC (Area under the curve): diện tích dưối đường cong.AUC phản ánh mức
độ hấp thu dược chất.
Về lý thuyết AUC được tính theo phương trình:
AU(U=C. dt

raf

Trong thực nghiệm AƯC được xác định bằng cách tính tổng diện tích cảc
hình thang hình thành từ đường biểu diễn và trục hoành.
Nồng độ Ạ

AƯC0_> cc = AUC0 _ t + AUC t

„

Tổng quát:
AUC0-.t = X

c j + Ci + J
2

ti+1 _t'

AUCt.a=S.

Ke
Cn: Nồng độ thuôc ở thời điểm lấy mẫu cuối cùng (t)

Ke: Hằng sô' tốc độ thải trừ của dược chất

22


Vậy: AUC0_=X

í

‘J + ~

Đơn vị AUC: ụg/1 ,h; pg/ml .h; ng/ml.h ; pg .h .ml1

5. Các khái niệm tương đương
5.1. Tương đương duợc học (tương đương bào chễ)

Là các chê phẩm cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng và loại dược chất, cùng
đường sử dụng, được sản xuất tuân theo GMP và đạt các tiêu chuẩn chất lượng
qui định, có thể khác nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ, cơ chế phóng thích,
nhàn...
Các thuốc tương đương bào chế có thể có hiệu quả trị liệu giơng nhau hoặc
khác nhau.
5.2. Thay thêduợc học


Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giơng nhau như vậy có thể:

- Khác nhau ỏ dạng mi, ester, phức...Ví dụ: tetracyclin clorhidrat và
tetracyclin phosphate.
- Khác nhau về dạng thuốc.Ví dụ: viên nén và viên nang.

- Khác nhau về hàm lượng. Ví dụ: viên paracetamol 325mg và 500mg
- Khác nhau về hệ thống. Ví dụ: dạng phóng thích kéo dài và dạng phóng
thích tức thời...
5.3. Tương dương sinh học

Là các chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có SKD giơng
nhau, như vậy là hai chế phẩm có tmax, cmax, AUC khơng khác nhau có ý nghĩa
thơng kê (mức khâc biệt được chấp nhận khơng q 20%).

Chế phẩm tương đương sinh học có thể được xem là có hiệu quả trị liệu
tương đương.
Trường hợp mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau; sự khác nhau
về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc
đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trường hợp bệnh mạn tính và được xem khơng có
ý nghĩa lâm sàng, vẫn được chấp nhận tương đương sinh học.
5.4. Tương đương trị liệu

Là các chế phẩm chứa cùng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, cho kết quả trị
liệu và có phản ứng phụ tiềm ẩn như nhau theo điểu kiện được ghi trên nhãn, có
thể khác nhau về màu, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn...
Để so sánh tương đương trị liệu, hai chế phẩm phải tương đương sinh học.

23



5.5. Thay thế trị liệu

Là các dược phẩm chứa hoạt chất khác nhau được chỉ định cho mục tiêu trị liệu
và lâm sàng.giơng nhau (ví dụ: các dược phẩm cùng nhóm dược lý như ibuprofen và
aspirin)
6. Các pha động học của thuốc trong cd thể

6.1. Pha sinh duợc học

Bao gồm các quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược châ't được hấp thu
vào cơ thê. Tùy dạng thuốc và đường sử dụng, pha SDH có thể gồm các quá trình
khác nhau.
Ví dụ: với viên nén pha SDH gồm:

- Q trình rã (giải phóng dược chất).
- Q trình hịa tan.

- Q trình hấp thu.
HỒ

TAI VÙNG HẤP THU

Đơi vối dung dịch nước khơng có q trình rả và hịa tan mà dược chết sẵn
sàng để hấp thu.

SDH nghiên cứu các quá trình trong pha SDH và ảnh hưởng của nó đến sinh
khả dụng của thuốc
6.2. Pha duợc dộng học


Bao gồm các q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ.
Mơn dược động học nghiên cứu các quá trình của pha dược động học.
6.3. Pha dược Ịụt học

Bao gồm các quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động
sinh học và thu được hiệu quả điều trị. Môn Dược lực học nghiên cứu các động
thái này.
7. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc
7.1. Các yếu tốduợc học

Các yêu tô' ảnh hưởng đến các quá trình phóng thích, hồ tan, hấp thu ở pha
sinh dược học đểu có ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
24


7.1.1. Câc đặc tinh lý hóa của dược chất
- Kích thước tiểu phân chất rắn (KTTP)

Kích thước tiểu phân có liên quan đến diện tích bể mặt chất rắn, do đó ảnh
hưởng đến tốc độ hịa tan.
Phương trình tốc độ hòa tan trong cơ thể (Nerst — Bruner).
dm
——
dt

DA
— = X (Cs - C)
h


m: lượng thuốc hòa tan tại nơi hấp thu.
dm

------- : tốc độ hòa tan
dt

D: hệ số khuếch tán của phân tử thuốc trong môi trường dịch thể.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc với mơi trường dịch thể
h: bề dày lóp khuếch tán xung quanh tiểu phân chất tan.

Cs: nồng độ bão hịa của thuốc trong mơi trường dịch thể.

C: nồng độ thuốc trong khối dịch thể ở một thời điểm.
Kích thưốc tiểu phân lởn thì diện tích bể mặt nhỏ. Ví dụ: vói griseofulvin,
khi giảm KTTP từ 10pm đến 2,7pm làm tăng gần gấp đôi lượng thuốc được hấp
thu ở người (Atkinson và cs 1962), do đó liều 250mg griseofulvin bột siêu mịn
(ultra micronisée) cho nồng độ thuốc trong máu tương đương liều 500mg bột mịn
(micronisée).

Tương tự với nhiều loại dược chất khác như hydrocortison, dexamethason..
- Dạng kết tinh và dạng vơ định hình

Hình 1.3. Nồng độ trong huyết tương của griseoíulvin sau khi dùng liều duy nhất
của dạng bột mịn (micronisée) và siêu mịn (ultra micronisée).
A: griseoíulvin siêu mịn 500mg.
B: griseoíulvỉn siêu mịn 250mg.
C: griseoíulvin bột mịn 500mg.

25