TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Bộ MÔN BÀO CHẾ
Chủ biên: GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ

ÀO CHÉ
VÀ SINH DƯỢC HỌC
Tập 2
(SÁCH ĐÀO TẠO DƯỢC Sĩ ĐẠI HỌC)

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

HÀ NỘI-2021


CHỦ BIÊN:

GS.TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
THAM GIA BIÊN SOẠN:

GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ
GS.TS. Võ Xuân Minh

PGS.TS. Vù Thị Thu Giang
PGS.TS. Nguyễn Thạch Tùng

TS. Nguyễn Trần Linh

2

LỜI NÓI ĐÀU
Sách “Bào chế và Sinh dược học” tập 2 được biên soạn trên cơ sở các kiến thức
cơ bản, cập nhật các kiên thức mới nhất về bào chế và sinh dược học bào chế, đáp ứng
mục tiêu và nội dung chương trình học phần Bào chế và sinh dược học 2 có thời lượng 3
tín chi với 29 tiêt lý thuyết, thuộc môn học Bào chế và sinh dược học với mục tiêu:
_ Trìnb bày được “b hưởng của các thành phần trong dạng thuốc đến sự hình
thanh, độ ơn định và sinh khả dụng của dạng thuốc.
THnh bày được kỹ thuậ! bào cbế’ ảnb bưởns của một số thông số kỹ thuật đến
yêu cẩu chất lượng của dạng thuốc.

- Vạn dụng được các kiên thức trong bảo quản, giới thiệu, lựa chọn, hướng dẫn sử
dụng thuốc an tồn, hiệu quả.

5°“Bào ct'ề và Sinfí dược học” tập 2 được biên soạn tiếp theo cuốn “Bào chế
và Sinh dược học” tập 1, gồm 5 chương: Thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm
qua da; Thuôc đặt; Thuốc bột, cốm và pellet; Thuốc viên nén; Thuốc nang. Mỗi chương
được trình bày thơng nhất gồm mục tiêu học tập và các nội dung chính: Đại cương; Thành
phân; Kỹ thuật bào chế; Yêu cầu chất lượng và Một số ví dụ cong thức thuốc.

Sách được biên soạn với mục đích làm tài liệu dạy - học cho cán bộ giảng dạy và
sưih viên đại học Dược; cập nhật kiến thức cần thiết cho các dược sĩ, đồng thơi CÓ thể
dùng làm tài liệu tham khảo cho các cán bộ trong và ngồi ngành Dược.

, Cbú?g tơi xin cbân thànb cảm 011 các giảng viên Bộ mơn Bào chế đã đóng góp
nhiêu ý kiên trong q trình biên soạn; cảm ơn trường Đại học Dược Hà Nội, Nha xuất
bản Y học đã tạo điều kiện xuất bản cuốn sách này.
Mặc dù đã có nhiều cố gắng, tuy nhiên khơng tránh khỏi cịn nhiều thiếu sót. Chúng
tơi mong nhận được các ý kiến góp ý từ người đọc, sinh viên và các bạn đồng nghiệp đe
cn sách ngày càng có chất lượng tốt hơn.


Tập thể tác giả

3


ỈU i

4


MỤC LỤC
3

Lời nói đầu .............................. ..............

Chương 1. THUỐC MÈM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA... 11

PGS.TS. Nguyễn Thạch Tùng; TS. Nguyễn Trần Lỉnh
I. ĐẠI CƯƠNG................................................................
:..................... 11
1.1. Khái niệm........................................... ..................................................... 11
1.2. Đặc điểm sinh lý của da........................................................... «.......... 11
1.3. Ưu, nhược điểm của thuốc mềm dùng trên da
và thuốc dán thấm qua da.................................
14
1.4. Phân loại....................... ............................... .......... i...... ............
15

II. THÀNH PHÀN CỦA THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA
VÀ THUÓC DÁN THÁM QUA DA ..................... ............ ...................... ....... .18

2.1. Dược chất......................................................................................

18

2.2. Tá dược bào chế thuốc mềm dùng trên da.À................ ............................. 19
2.3. Tá dược cho thuốc dán thấm qua da...........................................

40

2.4. Bao bì......................................................................................................... 42

III. KỸ THUẬT BÀO CHÉ THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA
VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA.............................. ...... .:..........
3.1. Kỹ thuật bào chế thuốc mềm dùng trên da..................

43
43

3.2. Kỳ thuật bào chế thuốc dán thấm qua da.................................................. 54
IV. YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA
VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA............................

57

4.1. Chi tiêu chất lượng thuốc mềm dùng trên da ...................

57

4.2. Chi tiêu chất lượng thuốc dán thấm qua da.... ................


58

V. MỘT SỔ VÍ Dự CỊNG THỨC THUỐC............................................................60

5.1. Thuốc mỡ.................................................................................................... 60
5.2. Kem...................................................................................................

61

5.3. Gel......................................................................................................

63

5.4. Bột nhão...................................................................................................... 63
5.5. Thuốc dán thấm qua da............................................................................. 63
Chương 2. THUÓC ĐẶT......................................................................................................... 65

PGS. TS. Vũ Thị Thu Giang

I. ĐẠI CƯƠNG............................................................................................................65

1.1. Khái niệm................................................................................................. 65

5


1.2. Phân loại thuốc đặt................... ................................................................... 66
1.3. Đặc điểm sinh lý của trực ừàng, âm đạo và niệu đạo............................... 68
1.4. ưu, nhược điểm của thuốc đặt...........


ĩ........................... •..... 72

II. THÀNH PHÀN CỦA THUỐC ĐẶT..................................................................... 74
2.1. Dược chất............................

74

2.2. Tá dược.......................................................................................

77

2.3. Bao bì................................................................................................

86

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ........................................

86

3.1. Phương pháp đun chảy đổ khuôn................................................................ 87
3.2. Phương pháp dập viên.................................................................................. 93

IV. YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC ĐẶT...........................................................94
94
4.1. Tính chất..........................................................................
4.2. Độ đồng đều khối lượng.............................................................................. 94
4.3. Độ đồng đều hàm lượng............................................................................... 95
4.4. Độ rã.............................................................................................................. 95
4.5. Định lượng dược chất trong viên................................................................ 96


4.6. Giải phóng dược chất................................................................................... 96
4.7. Một số chi tiêu đánh giá đặc tính vật lý..................................................... 97
4.8. Nghiên cứu in vivo........................................................................................99

V. MỘT SỐ VÍ DỤ CƠNG THỨC THC ĐẶT.......................
5.1. Thuốc trực tràng.......................

99

99

5.2. Thuốc đặt âm đạo........................................................................................ 100
5.3. Thuốc đặt niệu đạo...................................................................................... 101
Chưong 3. THUỐC BỘT - CÓM - PELLET...................................................................... 102

TS. Nguyễn Trần Linh
Phần 1. THUỐC BỘT...................................................................................................... 102

I. ĐẠI CƯƠNG............................................................................................................. 102
1.1. Khái niệm.................................................................................................... 102
1.2. Phân loại...................................................................................................... 103
1.3. Ưu, nhược điểm.......................................................................................... 105

II. THÀNH PHẦN....................................................................................................... Ị06

6

2.1. Dược chất...........................................................................................

Ị06


2.2. Tá dược.......................................................................................

lỊg

2.3. Bao bì.........................................................................................

ỊỊỌ


IU. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT............................................................ 120

3.1. Chuẩn bị.................................................................................................. 120
3.2. Nguyên tắc bào chế thuốc bột................................................................ 125

1

3.3. Bào chế một số bột kép đặc biệt.............................

127

3.4. Đóng gói và bảo quàn thuốc bột........................................................... 132

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUÓC BỘT........... .................................

133

V. MỘT SỐ VÍ DỤ CƠNG THỨC THƯĨC BỘT.......................................

134


5.1. Thuốc bột pha hỗn dịch uống azithromycin....................

134

5.2. Thuốc bột dùng trên da (dusting powder)..........................

135

5.3. Thuốc bột Oresol (Tồ chức Y tế Thế giới).....................

135

Phần 2. THUỐC CỐM...........................

135

I. ĐẠI CƯƠNG...................................................................................................... 135

n. THÀNH PHẢN................................................................................................... 136
III. KỸ THUẬT BÀO CHÉ.....................................................................................136

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUÓC CĨM..................................

137

V. MỘT SƠ VÍ DỤ CƠNG THỨC THUỐC CĨM......................

138


Phần 3. PELLET...........................................................................................................139

I. KHÁI NIỆM............................................

.........139

II. ƯU, NHƯỢC ĐIỂM CỦA PELLET.........................................................

139

2.1. ưu điềm................................................................................................... 139

2.2. Nhược điểm............................................................................................. 140
ni. TÁ Dược DỪNG TRONG BÀO CHẾ PELLET............................................ 140

IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ PELLET..................................................................... 141

V. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG PELLET................................................................ 143
Chương 4. THUỐC VIÊN NÉN..................................

144

GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, GS.TS. Vò Xuân Minh
I. ĐẠI CƯƠNG......................................................................................................... 144
1.1. Khái niệm và quá ưình phát triển............................................................ 144

1.2. ưu - nhược điểm...................................................................................... 145
1.3. Phân loại................................................................................................... 145
1.4. Đặc điểm sinh lý của đường dùng thuốc viên nén..................................148


II. THÀNH PHẦN CỦA VIÊN NÉN...................................................................... 152
2.1. Dược chất.................................................................................................152
7


2.2. Tá dược...................................... „1...................................

152

2.3. Bao bì..............................................................................

178

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ...........................................................

179

3.1. Kỳ thuật bào chế viên nén........... ......................... ........ '•.........

179

3.2. Kỳ thuật bao viên................................................ ......... .................

189

IV. YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG VIÊN NÉN.......................................
4.1. Độ rã..........................

194


.:........... ............À.......:...... 194

4.2. Độ hoà tan.....................4...................

195

4.3. Độ mài mòn.................................

196

4.4. Độ cứng/ lực gây vỡ viên (breaking force)............................................. 197

V. MỘT só VÍ DỤ CƠNG THỨC VIÊN NÉN.........................
Chương 5. THUỐC NANG..........................................................................................

198

205

GS.TS. Phạm Thị Mình Huệ

I. ĐẠI CƯƠNG...................................................................................

1.1. Khái niệm.....................

205
205

1.2. Phân loại.....................................................................................
206

1.3. Ưu, nhược điểm của thuốc nang.............................................................. 207
n. THÀNH PHÀN VÀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ...................................................... 207
2.1. Nang cứng............................................................................................... ....207

2.2. Nang mềm................................................................................................... 223

III.YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NANG...................................................... 234

3.1. Độ đồng đều về khối lượng....................................................................... 234
3.2. Độ rã................................................

234

3.3. Độ hoà tan....................................................................................................234
rv. MỘT SỐ VÍ DỤ CƠNG THỨC THUỐC NANG............................................. 235
4.1. Thuốc nang cứng........................................................................................235
4.2. Thuốc nang mềm........................................................................................236

Phụ lục............................................................................................................................... 239

Tài liệu tham khảo..................................................................................................... 242

8


CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẤT
Chữ viết tắt

BCS
BHA

BHT
BP
CAP

CAT
CMC
DC
D/N

DĐVN
DMA
DMF
DMTA
DSC
DPI
EC
EP
FD&C act/
FFDCA/
FDCA
FDT

GMP
HDPE
HLB
HEC
HPC
HPMC
HPMCP
HPMCAS


IPC
IPM
lư
kl

Nội dung

ị.i

. <

Biopharmaceutical classification system - Hệ thống phân loại sinh dược !

Butyl hydroxy anisol
i
Butyl hydroxy toluen
British pharmacopoeia - Dược điển Anh
Celulose acetat phthalat
Celulose acetat trimellitat
Carboxy methyl celulose
Dược chất
Dầu trong nước
Dược điền Việt Nam

Dimethyl acetamid
Dimethyl formamid
Dynamic mechanical thermal analysis - Phân tích cơ nhiệt động
Differential scanning calorimetry - Năng lượng quét vi sai
Dry powder inhaler - Thuốc bột để hít


Ethyl celulose
European pharmacopoeia - Dược điển châu Ẳu
United States Federal Food, Drug, and Cosmetic Act - Đạo luật thực
phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm Hoa Kỳ

Fast disintegrating tablets/ fast dissolving tablets - Viên rã nhanh/ viên
hòa tan nhanh
Good manufacturing practice - Thực hành tốt sản xuất thuốc
Hight density polyethylene - Polyethylen tỳ trọng cao
Hydrophyte lipophyle balance - Giá trị cân bằng dầu - nước

Hydroxy ethyl celulose
Hydroxy propyl celulose
Hydroxy propyl methyl celulose
Hydroxy propyl methyl celulose phtalat
Hydroxy propyl methyl celulose acetat sucinat
In-process control - Kiểm tra trong quá trình sản xuất
Isopropyl myristat
International unit - Đơn vị quốc tế
Khối lượng

9


klpt

Khối lượng phân tử

KTTP


L-HPC
LogP

Kích thước tiểu phân
Low-substituted hydroxy propyl celulose - HPC thế thấp
Hệ số phân bố dầu - nước

MCC

Microcrystalline celulose - Celulose vi tinh thể

MC
MFT
N/D

Methyl celulose
Minimum film - forming temperature - Nhiệt độ tạo film tối thiểu
Nước trong dầu

Na CMC
ODT
PEG
PET

Natri carboxy methyl celulose
Orodispersible/ orally disintegrating tablets - Viên phân tán trong miệng

PG
PDI

PVA
PVAP
PVC
PVP
SDH
SKD
TEA

Propylen glycol
Polydispersity index - Chi số phân tán

Tg
ƯSP

10

'

Polyethylen glycol
Polyethylen terephthalat

Alcol polyvinylic/ Polyvinyl alcohol
Polyvinyl acetat phthalat

Polyvinyl clorid
Polyvinyl pyrolidon
Sinh dược học
Sinh khả dụng
Triethanolamin
Glass transition temperature - Nhiệt độ chuyển dạng thủy tinh

United States pharmacopeia - Dược điển Mỹ


Chương 1

THUỐC MÈM DÙNG TRÊN DA
VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA
,Ị

PGS.TS. Nguyễn Thạch Tùng; TS. Nguyền Trần Linh

MỤC TIÊU HỌC TẬP:

1. Trình bày được khải niệm; ưu, nhược điểm; phân loại các thuốc mềm dùng trên da
và thuốc dán thẩm qua da.

2. Phân tích được vai trị, ảnh hưởng của các thành phần trong thuốc mềm dùng trên
da và thuôc dán thấm qua da đên sự hình thành, độ ơn định và sình khả dụng cùa
thuốc.
3. Trình bày được trình tự bào chế và phân tích được ảnh hưởng của một số thông số
kỹ thuật bào chế đến yêu cầu chất lượng của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán
thấm qua da.

4. Nêu được một số yêu cầu chất lượng chỉnh và nguyên tắc đảnh giả cùa các chế
phẩm thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da.
I. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Khái niệm

Theo Dược Điển Việt Nam V, dạng thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc là dạng
thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bơi lên da và niêm mạc nhăm gây tác dụng tại

chỗ hoặc đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm tron hoặc bảo vệ.
Thuốc dán thấm qua da (transdermal patch) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng dược chất, được dán trên vùng da nguyên vẹn nhằm gây tác dụng tai
chồ hoặc đưa dược chất thấm qua da vào hệ tuần hoàn để tác dụng tồn thân. Trong đó,
hệ trị liệu qua da (transdermal therapeutic system) thường được thiết kế để giải phóng
dược chất ở tốc độ xác định nhằm đạt được nồng độ dược chất tương đối hằng định trong
máu khi dán liên tục trên da theo thời gian mà nhà sản xuất khuyến cáo.
1.2. Đặc điểm sinh lý của da

i

Da người là tổ chức nhiều lớp có một số chức năng chính sau: J

- Chức năng bảo vệ da và cơ thể khỏi tác động của vi sinh vật, các tia từ ngoai,
nhiệt và các hóa chât. Chính do vai trị bảo vệ da khỏi tác động của hóa chất nên khả năng
hấp thu dược chất của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da cũng bị hạn chể.
- Chức năng cơ học làm cho da trở nên dẻo dai và linh động.

11


Hiểu về cấu trúc sinh lý của da sẽ giúp nhà bào chế đưa ra các giải pháp đàm bảo
an toàn và hiệu quả cho các thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da.

Da người được cấu tạo với ba lớp chính là thượng bì, hạ bì và lớp mơ dưới da
(hình 1.1):
- - Lớp sừng
" - Lớp tể bào hạt
“-Lớp tế bào gái
3- Lớp nền

Mao mạch
ống dẫn mồ hôi

- Thượng bl

Tuyến bã nhờn

Tuyến mồ hôi

-Hạ bl

Cơ
Chân lơng
Tĩnh mạch
Động mạch

- Lớp mơ dưới da

Lớp mỡ

Hình 1.1 .Mặt cắt của da

1.2.1. Lớp thượng bì (epidermis)

Lớp thượng bì cịn gọi là biểu bì nằm bao phủ lấy hạ bì và chứa nhiều loại tế bào
khác nhau như tế bào keratin, tế bào sắc tố và tế bào Langerhans. Tế bào keratin nằm
trong lớp nền sẽ trải qua quá trình phân chia và biệt hóa khi chúng di chuyển dần ra phía
ngồi để hình thành lóp tế bào gai, sau đó là lớp tế bào hạt và cuối cùng là lớp sừng.
Trong các lớp này, lớp sừng đóng vai trị quan trọng tới quá trình thấm/ hấp thu của thuốc.
Lớp sừng (stratum corneum) còn gọi là lớp đối kháng hay hàng rào bảo vệ, ngăn

cản sự xâm nhập cùa các chất từ bên ngoài (kể cả dược chất) qua da vào cơ thể. Lớp này
được cẩu tạo bởi 20 - 30 lớp tế bào chết. Bên ngồi là lóp té bào bong lóc, bên trong là
lớp sừng liên kết, bền chặt. Ở trạng thái bình thường lớp này chứa 10 - 20% nước, khi hút
thêm nước sẽ trương nở và mềm ra.
Bê dày của lớp sừng không giống nhau trên các vị trí khác nhau của cơ thể (9-800
pm) do đó mức độ hấp thu thuốc qua da sẽ khác nhau khi bôi hoặc dán tại các vùng da
khác nhau. Ví dụ bề dày của lớp sừng ở khu vực trán và nách tương đối mỏng nên thuốc
dê thâm qua, trong khi đó thuốc sẽ khó thấm qua các khu vực da có lớp sừng dày như ở
lịng bàn chân hoặc mắt cá chân.

Bên cạnh đó, bề dày của lớp sừng trên cùng một vùng da (ví dụ da mặt ...) phụ
thuộc vào tuổi tác. Đặc biệt, lớp sừng rất mỏng hoặc chưa hình thành ở da em bé, vì thế
cần thận trọng khi dùng thuốc trên da cho người bệnh là trẻ em.

12


Các tác động vào lớp sừng như loại bỏ lớp sừng (bạt sừng), tăng mức độ hydrat hỏa
lớp sừng đều làm mức độ và tốc độ thấm/ hấp thu của dược chất tăng lên đáng kể.
1.2.2. Lớp hạ bì (dermis)

Hạ bì nằm phía dưới thượng bì được cấu tạo bởi một mạng lưới colagen và elastin
với bề dày khoảng 3- 5 mm, kèm theo các tổ chức khác như tuyển mồ hôi và bã nhờn, cơ
và chân lông, mao mạch ni dưỡng lớp thượng bì. Hệ thống mao mạch này phân bổ ở
lớp ngăn cách giữa thượng bì - hạ bỉ (cịn gọi là lớp chân bì) và cách bề mặt da khoảng
0,2 mm. Vỉ vậy hâu hêt dược chât khi đâ đi qua lớp thượng bì sẽ đi vào hệ thống mao
mạch rồi vào vịng tuần hồn chung (động mạch và tĩnh mạch) ở lóp mơ dưới da và khơng
bị chuyển hóa bước một qua gan.
Các tổ chức khác ở lớp hạ bỉ gồm có:
- Nang lơng gắn với các tuyến chứa các chất thân dầu nên dược chất thân dầu có

thể đi qua nang lơng vào thẳng hạ bì. Tuy nhiên, do chỉ có khoảng 40 - 70 nang lơng/cm2
(chiếm 1 - 2% diện tích bề mặt da) nên sự hấp thu thuốc qua đường này hầu như khơng
đáng kê ở người. Da động vật thí nghiệm như chuột có tới 4000 nang lơng/1 cm2 nên
thuốc hấp thu qua đường nang lông tốt hơn da người.
- Tuyến mồ hôi với số lượng khoảng 250 tuyến mồ hôi/1 cm2.

1.2.3. Lóp mơ dưới da
Lớp này nằm dưới cùng của da gằm hai tồ chức chính là hệ thống mạch máu và lớp
mỡ. Các thuốc tác dụng toàn thân cần thấm được tới hệ thống mạch máu tại lớp này để đi
vào vịng tuần hồn chung.
Khi đưa thuốc lên trên bề mặt da, dược chất được giải phóng ra khỏi cốt tá dược
của thuốc và thấm qua da vào các tổ chức của da theo ba đường (chủ yếu theo cơ chế
khuêch tán thụ động) là: 1/ Đi qua kẽ giừa các tế bào (intercellular route); 2/ đi xuyên qua
các tế bào (intracellular route) và 3/ đi qua tuyến mồ hôi, bã nhờn và nang lơng (hình 1.2).
Hai q trình khuếch tán gồm đi qua kẽ giữa các tế bào và xun qua các tế bào đóng vai
trị chính trong vận chuyển thuốc qua da.
Cơ chê khuêch tán dược chât xuyên qua các tế bào sẽ bắt đầu với quá trình thâm
nhập cùa phân từ dược chất vào lớp nội bào thân nước bên trong tế bào vảy. Sau đó dược
chát được khuêch tán từ trong nội bào thân nước ra khoảng gian bào rất thân dầu giừa các
te bao. Quá trình khuêch tán của dược chât tiêp tục với hai bước là vào nội bào và ra ngoài
khoảng gian bào đên khi dược chất tới được lớp nền (stratum basale).

Trong khi đó q trình vận chuyển qua kẽ giữa các tể bào địi hỏi dược chất phân
bơ vào lóp lipid kép giữa các tê bào vây, sau đó tiếp tục khuếch tán trên quãng đường
lipid kép “quanh co” này để xuống phía dưới.

13


OO—■ Hòa tan dược chết


Khuếch tán dược chát tới bè mặt da

XUYỀN QUA CÁC TẾ BÀO
™^nhAp.
vào té bào vảy

Lớp
sừng

Lớp
thượng
bl

QUA KÉ GIỮA CẢC TẾ BÀO
Thâm nhập vào
lớp bpidkỉtébào

QUA TUYẾN MỔ HÔI
BÃ NHƠN, NANG LƠNG

'Khuếơitín
Dược chát Bơn kốt
vớt lớp «ừng

Khuếch tán

lớp thượng bl

Thơmnhộp

ĨÍÍÍBu
thượngbl

Ị Khuốchtânqua
» ĩờpữiưựngbl ■

Hấp thu
vào mách

Thâm nhập vào
lúp thượng bl

Dược chát blchuyẻn hóa

Thâm nhập
vào lớp haI DI

Lớp
hạ
bl

Tưnmồhot

- Chân lơng

Mạch máu

Hình 1.2. Các con đường thuốc thấm qua da

Thành phân chính của lớp lipid kép tại lớp sừng gồm chủ yếu ceramid, acid béo,

triglycerid, và cholesterol/ cholesterol sulfat, trong đó lượng phospholipid lại chiếm ti lệ
rât nhỏ. Dưới sự tác động của các chuỗi ceramid mạch dài, các lớp lipid kép và các tế bào
vảy sẽ liên kêt với nhau chặt chẽ hon để hình thành bức tường bảo vệ cho da. Trong khi
đo keratin sẽ xen vào giữa các chuỗi liên kết này để đóng vai trị như lớp vữa liên kết. Do
tính chát này nên lớp sừng có thể lưu giữ một phần dược chất và vì vậy thường được để
bào chế các sản phẩm bảo vệ da, tác dụng tại chỗ.

Sau quá trình vận chuyên xuống phần dưới của lớp biểu bì, dược chất có thể đi vào
vịng tn hồn đê gây tác dụng tồn thân, cũng có thể bị thải trừ, liên kết với keratin hoặc
bị chuyển hóa bởi enzym.
1.3. Ưu, nhược điểm của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da

1.3.1. ưu điểm
Thuôc mêm và thuôc dán là dạng thuốc phù hợp với nhiều dược chất có khối lượng
phan tư < 500 Da, log p 1-4 đê gây tác dụng tại chỗ (ví dụ thuốc điều trị bệnh nấm da,
viêm da dị ứng da đau cơ, đau khớp ...) hoặc để gây tác dụng tồn thân (ví dụ các thuốc
bơ sung hormon ...).

14


Thuốc dán thấm qua đa là dạng thuốc thích hợp với những dược chất có liều hiệu
quả < 10 mg/ngày, thời gian bán thải ngắn và đùng nhiều lần trong ngày, có tác dụng tại
chỗ (đau cơ, khớp) hoặc tác dụng toàn thân (giãn mạch vành, chống say tàu xe, giảm đau
trung ương, bổ sung nội tiết tố ...).
5.
Thuốc mềm dễ sử dụng, dễ tạo được lớp thuốc mỏng, bám dính, frên bề mặt da/
niêm mạc khi thao tác xoa thuốc băng ngón tay.

Miếng dán bám dính tốt trên da/ niêm mạc nhưng cũng dề dàng loại bỏ nếu xuất

hiện tác dụng không mong khi dùng thuốc.
Với thuốc mềm/ miếng dán tác dụng tại chỗ, dược chất được thấm trực tiếp vào mơ
đích (vùng da/ niêm mạc bị bệnh hoặc các tổ chức dưới da như cơ, khớp), tránh phơi
nhiễm tồn thân với thuốc, giảm tác dụng khơng mong muốn của thuốc với người bệnh
(ví dụ, thuốc mềm chứa corticosteroid hoặc thuốc chống viêm không steroid giúp tránh
hoặc giàm bớt tác dụng không mong muốn so với khi dùng đường uống ...).
Với thuốc mềm/ miếng dán thấm qua da để gây tác dụng toàn thân, dược chất được
hấp thu trực tiếp vào tuần hồn, khơng bị chuyển hố bước một qua gan, đồng thời tránh
được ảnh hưởng của pH dịch vị, enzym tiêu hoá và thức ăn đen thuốc cũng như ành hưởng
của thuốc đến dạ dày như khi dùng thuốc đó qua đường uống.

Miếng dán thấm qua da có thể duy trì được nồng độ dược chất tương đối hằng định
trong phạm vi điều trị trong thời gian dài (12 giờ/ 24 giờ hoặc lâu hơn tuỳ sàn phẩm
thuốc), nên dùng thích hợp trong điều trị các bệnh tim mạch, giảm đau trung ương, hen,
cai nghiện thuốc lá, bổ sung nội tiết tố ...
1.3.2. Nhược điểm

Thuốc mềm chủ yếu là dạng thuốc không phân liều, cần thận trọng khi sử dụng.
Thuốc mềm bơi trên đa có thể trơn nhờn (thuốc mỡ, kem có dạng nhũ tương nước/
dầu), khó rửa sạch bằng nước.
Thao tác bơi thuốc mềm bằng ngón tay có thể gây nhiễm chéo.

Độ ổn định của thuốc mềm có thể kém hơn dạng thuốc rắn.

Chỉ có một số ít dược chất có đặc tính lý, hố và đặc điểm điều trị phù hợp mới có
thể bào chế thuốc dán thấm qua da.
Thuốc dán thấm qua da cũng có thể gây kích ứng da, niêm mạc khi sừ dụng dài ngày.
1.4. Phân loại

1.4.1. Thuốc mềm dùng trên da


1.4.1.1. Theo dạng bào chế
Theo Dược điển Việt Nam V, thuốc mềm dùng trên da có 4 nhóm lớn:

15


Thuôc mờ là thuôc mêm với thành phần thường chứa ít hơn 20% nước và các chất
bay hơi, hơn 50% hydrocarbon, sáp hoặc các loại polyol.
Thuoc mỡ tra măt là những chế phẩm thuốc mỡ dùng cho mắt, chứa một hoặc nhiều
dược chat hoa tan hoặc phân tán trong tá dược, được xếp vào nhóm các chế phẩm vơ
khuan. Ta dược dùng cho thuôc mỡ tra mắt phải không bị phân hủy khi tiệt khuẩn bằng
nhiệt và phải thấm được nước mắt.
ono/
là thuôc ra,êm cỏ thề chất mịn màng sử dụng tá dược là một nhũ tương (có trên
20/0 pha nước), cỏ thê là nhũ tương dầu/nước (kem nước, có thể rửa sạch bằng nước) hoặc
nhu tương nước/dâu (kem dâu, trơn nhờn). Dược chất có thể hồ tan trong pha dầu hoặc
hoa tan trong pha nước hoặc phân tán dưới dạng tiểu phân mịn trong tá dược nhũ tương.

Gel: Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo
gel thích hợp. Gel gôm hai loại là gel thân nước (hydrogel) và gel thân dầu (organogel
hoặc oleogel). Ngồi ra cịn có dạng emulgel với pha ngoại là một gel thân nước và thành
phân tá dược là một nhũ tương dằu/nước.

Bột nhão là dạng bào chê mềm có thể chất sệt, và chứa ti lệ cao tiểu phân rắn (20%50%) có kích thước mịn, thường được sử dụng trên da, niêm mạc với vai trò giữ ẩm, làm
săn se, bảo vệ da.
1.4. ỉ. 2. Theo trạng thải phân tản

CĨ thê coi dạng thc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da là những hệ
phân tán đơng thê hoặc dị thê, trong đó chất phân tán là một hoặc hỗn hợp dược chất, cịn

mơi trường phân tán là một hoặc hỗn hợp tá dược. Như vậy, có thể phân chia ra:
- Hệ phân tản đơng thế: Dược chất được hồ tan trong tá dược thân dầu (ví dụ:
cao xoa Sao vàng) hoặc thân nước, như gel lidocain hydroclorid 3%.

- Hệ phân tản dị thê: Có thành phần gồm dược chất và tá dược khơng hồ tan vào
nhau. Có thể chia thành ba nhóm:

+ Kiêu hôn dịch: Dược chất rắn đã nghiền, xay mịn được phân tán đều trong tá
dược, ví dụ: thuốc mỡ kẽm oxyd 10%, thuốc mỡ tetracyclin 1%....
+ Kiêu nhũ tương: Dược chất thể lỏng hoặc hoà tan trong một tá dược hoặc một
dung mơi trung gian, được nhũ hố vào một tá dược không đồng tan. Loại này chiếm tỳ
lệ lớn hiện nay, cả lĩnh vực thuốc, mỹ phẩm.

+ Kiêu nhiêu hệ phân tán: Bản thân tá dược có thể là một nhũ tương, và dược chât
ờ dạng tiểu phân rắn, mịn được phân tán trong tá dược hoặc cũng có thể dược chất gồm
nhiêu loại với độ tan trong tá dược, dung mơi khác nhau hoặc do có thể xảy ra tương kỵ
nêu cùng hồ tan trong dung mơi... lúc đó sẽ hình thành dạng thuốc có cấu trúc phức tạp
hơn, chăng hạn: hỗn dịch - nhũ tương, dung dịch - hỗn dịch, hoặc dung dịch - hỗn dịch nhũ tương.
16


1.4.1.3. Theo mục đích sử dụng, điều trị
Theo Dược điển Mỳ 43, chuyên luận về các dạng thuốc: “Các sàn phẩm thuốc mềm
dùng trên da và thuốc dán thấm qua da” chia thành hai nhóm gồm các thuốc gây tác dụng
tại chỗ và các thuốc gây tác dụng toàn thân. Vị trí tác dụng tại chỗ gồm tại bề mặt vị trí
đưa thuốc (ví dụ lớp sừng), lớp mơ ngay dưới lớp sừng (ví dụ lớp thượng bì và/hoặc hạ
bì) và lớp mơ dưới da (ví dụ cơ hoặc khớp). Tác dụng toàn thân của thuốc xảy ra sau khi
thuốc hấp thu qua da vào vịng tuần hồn (hình 1.3).
THUỐC


Giữ ở lớp bè mặt

o <

Chổng nắng
Mỹ phẩm
Các chế phẩm

Lớp
sừng

Vào các tuyến
Chổng nhiẻm khuán
Chổng đổ mồ hỏl
Hồi phục tổc

Vào vòng tuần hồn
I
V

Mạch máu

Vào lớp mơ tại chỗ
Thượng bl

♦
GTN
Scopolamin
Oonldin
Estradiol

Fentanyl
Nlcotín

_______
; Thuốc chóng viêm
Hạ bl í - - - - -i Thuốc khàng dI ứng
———I
ị Thuốc gây tê

ỊMố dirờl dap-~-j

rc5~>-i
_______ V
Cơ, khớp sâu

Hình 1.3. Vj trí tác dụng của một số thuốc mềm trên da và thuốc dán thấm qua da

1.4.2.

Thuốc dán thấm qua da

,

1.4.2.1. Theo cấu trúc

Thuốc dán thấm qua da có hai dạng thiết kế chính là:

- Miếng dán dạng cot (matrix)

Dược chất được hòa tan hoặc phân tán trực tiếp trong lớp cốt và nền dính (hình

1.4a) hoặc trong lớp cốt tách riêng với lớp nền dính (hình 1.4b). Dược chất giải phóng
khỏi miếng dán được kiểm sốt bởi loại và tỉ lệ của cốt mang thuốc hoặc nền dính.

- Miếng dán dạng khoang chứa (reservoir)
Miếng dán dạng này có một khoang chứa dược chất ở dạng lịng có thê là dung dịch
hoặc hồn dịch thuốc. Lớp khoang chứa nằm tách riêng với lóp nền dính bằng lớp màng
kiểm sốt giải phóng. Dược chất giải phóng khỏi miếng dán loại này thường theo động
học bậc khơng (hình 1.4c).
'
; ' . ■

17


: - Lớp đế

- Lớp đế

.

• _ i.

— Lớp cổt dược chát
Lớp nền dính

I— Cốt dược chất/nền dính

'■"x— Lớp bảo vệ

<— Lớp bảo vệ


a)

b)

— Lớp đế
— Khoang chứa dược chất
Màng kiểm sốt GP
Lóp nền dính

"V- Lớp bào vệ
c)

Hình 1.4. Thiết kế của một số thuốc dán thấm qua da

1.4.2.2. Theo trạng thái phân tản

Tùy theo độ tan của dược chất trong cốt hoặc khoang chứa, miếng dán cũng có thể
tồn tại ở dạng cấu trúc hóa lý như dung dịch hoặc hỗn dịch.
1.4.2.3. Theo mục đích sử dụng, điều trị

Miếng dán được bào chế với mục đích tác dụng tồn thân (ví dụ như giảm đau trung
ương, bổ sung hormon hoặc điều trị Alzheimer, Parkinson) hoặc tác dụng tại chỗ (ví dụ
như các miếng dán giảm đau chứa methyl salicylat).
II. THÀNH PHÀN CỦA THUỐC MÈM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM
QUA DA
2.1. Dược chất

Để thuận lợi cho thiết kế thuốc mềm và thuốc dán, một số tính chất hóa lý cơ bản
của dược chất như hệ số phân bố dầu - nước, hằng số phân ly, độ tan, khối lượng phân

tử... nên được tìm hiểu hoặc xác định trước.
2.1.1. Hệ số phân bố dầu - nước

Giá trị logarit của hệ sổ phân bố dầu - nước (log P) lý tưởng để thiết kế thuốc qua
da là khoảng từ 1-4. Ví dụ: Giá trị log p của một số dược chất bào chế dạng thuốc dùng
qua da như nitroglycerin (1,0); lidocain (2,1); rivastigmin (2,3); fentanyl (3,9); diclofenac
(3,9). Hệ sô phân bố dầu - nước của dược chất có ý nghĩa quan trọng bời vì nó liên quan
trực tiêp tới năng lượng để dược chất đi từ pha này sang pha khác cũng như sự phân bố
giữa hai pha dầu - nước trong kem, sự phân bố giữa hỗn hợp tá dược và lớp sừng.
2.1.2. Độ tan của dược chất

Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra khỏi tá
dược. Do đó ảnh hưởng tới mức độ và tôc độ thấm/ hấp thu thuốc qua da. Để làm tăng độ

18


tan và tốc độ tan của dược chất ít tan trong thuốc qua da có thể áp dụng một số biện pháp
như giảm kích thước tiểu phân trong thuốc có cấu trúc hỗn dịch tới mức tối đa, dùng các
chất diện hoạt hoặc dùng các đồng dung môi.

2.1.3. Hệ sổ khuếch tản
Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy trong
đa số các trường hợp, hăng số tốc độ thấm/ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân
bố và hệ số khuếch tán. Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của các phân từ chuyển vận
từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng thấp, do đó xác định khà năng đâm xuyên qua
lớp sừng của dược chất, về mặt kỹ thuật bào chế, có thể sừ dụng các dung môi trung gian,
các tá dược khác nhau, dạng dược chất phù hợp (dạng muối, dạng acid hoặc dạng base)
để làm tăng hệ số khuếch tán.
2.2. Tá dược bào chế thuốc mềm dùng trên da


2.2.1. Các nhóm tá dược
2.2.1.1. Tả dược thân dầu
a. Dâu, mỡ, sáp
Hầu hết dầu, mỡ động, thực vật có bản chất là các este của glycerin với các acid
béo no hoặc không no (các triglycerid). Do có đặc tính cấu tạo như vậy, nhóm tá dược
này có một số ưu, nhược điểm như sau:

- Ưu diêm: Dê bắt dính da và hấp thu tốt lên da. Một số trong nhóm này có khả
năng hút nước nên thấm sâu.
- Nhược điểm:
+ Trơn nhờn, kỵ nước, gây bẩn, khó rửa sạch, gây càn trở hoạt động sinh lý bình
thường của da.

+ Giải phóng dược chất chậm.
+ Dê bị ôi khét do kết quả của phản ứng oxy hố khừ các acid béo khơng no dưới
tác dụng của khơng khí, độ âm, men và các vết kim loại... Các sản phẩm của q trình
oxy hố dâu mỡ (peroxyd, aldehyd, ceton) có mùi vị khó chịu, kích ửng da và niêm mạc,
gây ra phản ứng với một số dược chất như các iodid, polyphenol... Vì vậy, khi sừ dụng
các tá dược này, thường cho thêm các chất chống oxy hoá như a-tocopherol, BHA, BHT,
các alkyl galat.
Dầu thực vật: Hầu hết các dầu thực vật có thể chất lịng, sánh ờ nhiệt độ thường rất
dê bị ơi khét và không dùng riêng làm tá dược thuốc mềm. Thường dùng phối hợp với
các tá dược mêm hoặc răn đê đieu chinh thê chât, tăng tính thấm, để dề nghiền mịn dược
chất rắn và làm pha dầu trong các tá dược nhũ tương. Tá dược điển hình cho nhóm này là
dâu cá, dầu lạc, dầu vừng, dầu thầu dầu, dầu dừa.

19



Hiện nay dâu dừa được sừ dụng nhiều trong bào chế thuốc và mỹ phẩm. Dầu dừa
chứa triglycerid, các loại acid béo chủ đạo là acid lauric, acid myristic. Bên cạnh đó dầu
dừa được dùng nhiêu để bào chế xà phịng gội đầu do có đặc điểm là dễ dàng chuyển từ
dạng răn sang chảy lỏng và dàn đều khi dung.

Mỡ động vật-. Hiện nay ít dùng do rất dễ bị ơi khét.
. Sáp: Có nguồn gốc động, thực vật, thể chất dẻo hoặc rắn, cấu tạo chủ yếu bằng este

của các acid béo cao no và không no với các alcol béo cao và alcol thom.
So với các dầu; mở, sáp vững bền, ít bị biến chất, ơi khét hom. Hay được phối hợp với
các tá dược khác trong dạng thuốc mềm nhằm mục đích điều chinh thể chất, tăng độ chảy,
tăng khả năng hút nước và các chất lòng phân cực khác. Một số loại sáp hay dùng như:
- Sáp ong: Có hai loại là sáp trắng (white wax) hoặc sáp vàng (yellow wax).
Là hôn hợp 75% este của alcol mạch thẳng hở (C24 - C36) và acid béo mạch hở

(khoảng C36). Acid tự do chiếm khoảng 14%, carbohydrat khoảng 12%.

Vai trị chính của tá dược này là tăng độ ổn định của kem nước/dầu, điều chinh thể
chât đảm bảo đồng nhất của mỡ, kem. Lượng sử dụng trong công thức thuốc mềm khoảng
5-20%. Tá dược này không ổn định với các tác nhân oxy hóa. Tá dược này cũng hay được
kết hợp với paraíĩn để bào chế tá dược nhũ hóa.
- Lanolin:

Cịn gọi là lanolin tinh khiết hay lanolin khan (anhydrous lanolin), là nguyên liệu
có thể chất như sáp, lấy từ lông cừu.
Lanolin được câu tạo chủ yếu bởi hỗn hợp các este, polyeste của một số acid béo
đặc biệt với các alcol béo cao và các alcol khối lượng phân từ cao (chủ yếu là alcol có
nhân sterol). Tá dược này chứa khơng ít hom 98% este, với tỉ lệ alcol béo: acid béo khoảng
1:1. Ngoài ra lanolin cũng chứa ít hom 0,25% nước và có thể thêm khoảng 0,02% chất
chơng oxy hóa phù hợp. Theo Dược điển châu Âu, chất chống oxy hóa là BHT được đưa

vào với lượng khoảng 200 ppm.

Lanolin thường được sử dụng với vai trị là chất nhũ hóa và làm mềm. Tá dược này
cũng có vai trị là chất mang thân dầu trong thuốc mỡ hoặc kem có cấu trúc nhũ tưomg
nước/dẩu. Khi trộn lanolin với dầu thực vật hoặc parafin để bào chế kem sẽ hỗ trợ quá
trình thâm thuốc qua da. Mặc dù thân dầu, nhưng lanolin có thể trộn đồng nhất, không
tách lớp với gấp đôi lượng nước để bào chế nhũ tưomg ổn định. Chế phẩm ngồi da sử
dụng lanolin có đặc điểm nổi trội trong khả năng làm mềm, giữ ẩm và dịu da. Nồng độ
lanolin thường sử dụng khoảng 5 đến 10% trong công thức.

Kêt hợp lanolin tinh khiết với khoảng 25 - 30% nước tinh khiết thu được lanolin
ngậm nước (hydrous lanolin).

20


b. Các dẫn chất của dầu, mỡ, sáp

- Các dẫn chất hydrogen hoá: ‘J

Đe khắc phục các nhược điểm dễ bị biến chất, ơi khét và khả năng nhũ hố kém của
các dầu, mờ, sáp thiên nhiên, đồng thời chủ động tạo ra những tá dược cỏ thể chất thích
hợp cho thuốc mềm, người ta đã hydrogen hoả dầu, mỡ, sáp.
Tuỳ theo nguyên liệu sử dụng, và mức độ hydrogen hố sẽ thu được các sản phẩm
có thê chât mềm hoặc rắn và có các chi sổ đặc trưng cụ thể khác nhau. Nhưng nói chung,
dâu, mỡ, sáp sau khi hydrogen hố đêu bên vững hơn, khơng bị biến chất, ơi khét trong
q trình bảo quản và có khả năng nhũ hố mạnh hơn các chất béo thiên nhiên.

Q trình hydrogen hố có thể làm bão hồ một phần hoặc tồn bộ các dây nối đơi
cùa các acid béo khơng no tạo ra nhừng sản phẩm mới có thể chất rắn hơn, nhiệt độ chày

cao hơn và vững bền hơn, chẳng hạn như chuyển đổi acid linoleic không no thành acid
oleic no... Cũng có thể xảy ra hiện tượng đồng phân hố do sự chuyển vị của các dây nối
đơi hoặc sự chuyển vị khơng gian. Ví dụ: Chuyển acid oleic dạng lòng thành acid elaidic
thê rắn và là đồng phân trans của acid oleic. Cũng có thể tạo ra một lượng nhỏ các mono
và diglycerid có khà năng nhũ hoá với các chất lỏng phân cực.

Đê làm tá dược thuốc mềm, hay dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu đậu tương,
dâu hạt bơng và lanolin hydrogen hố.
- Các dẫn chat polyethylen glycol (polyoxyethylen) hoá:
Các dân chât polyethylen glycol cùa glycerid thu được bằng phản ứng của đầu, mỡ,
sáp với các polyethylen glycol có khối lượng phân tử trung bình trong khoảng 200 - 400.
Tuỳ theo nguyên liệu sử dụng, sản phẩm thu được sẽ ở thể lỏng, mềm hoặc rắn. Các dẫn
chât này tan được trong ethanol ở nhiệt độ cao, không tan trong glycerin, ethylen glycol,
propylen glycol, không hồ tan nhưng có thể phân tán trong nước. Do có đặc tính thân
nước, có khả năng thấm cao, thích hợp với tất cả các loại da và niêm mạc nên các chất
này có thê dùng làm tá dược trong các chế phẩm thuốc mềm thay cho tất cả các loại tá
dược thân dầu khi yêu cầu chế phẩm có tính thấm cao. Ví dụ lanolin polyethylen glycol
hố có tác dụng làm dịu da và hay được dùng làm tá dược nhũ hoá trong các loại kem
kiểu nhũ tương nước/dầu.

- Các chất phân lập từ dầu, mỡ, sáp:

Các acid béo: '. ■

,

, . ■

. ,


,

. ■

Acid stearic: Thường được phân lập từ mỡ bò và cấu tạo bởi một hỗn hợp của các
acid stearic và palmitic.
Trong thuôc mêm, acid stearic hay được dùng để làm pha dầu trong các nhũ tương,
tạo xà phòng kiềm với các hydroxyd kiềm hoặc kiềm amin (mono, di hoặc triethanolamin)
có tác dụng nhũ hố tạo nhũ tương D/N. Ngồi ra, cịn có tác dụng điều chinh thể chất
của dạng thuốc.

21


Acid oleic: Thường thu được băng cách thuỷ phân mỡ hoặc dầu béo động hoặc thực
vật và tách riêng các acid béo thể lỏng băng cách ép. Acid oleic có thế chất sánh như dầu,

màu vàng, có mùi vị đặc biệt, để ra khơng khí sẽ bị sẫm màu dần.
Acid oleic thường dùng làm pha dầu trong các nhũ tương và đặc biệt có tác dụng
làm tăng tính thâm qua da của nhiều dược chất, nhất là khi phối hợp với propylen glycol.
Este của acid béo:

Gôm một sô các este cùa acid béo với alcol, hay được dùng làm pha dầu và cải thiện
tính thấm của dược chất.
+ Este với alcol isopropylic: Hay gặp nhất là isopropyl myristat và palmitat.
Isopropyl myristat là chât lỏng trong, không màu, không mùi, không tan trong nước,
glycenn và propylen glycol, đồng tan với các dầu thực vật và dầu khoáng, với vaselin,
lanolin và các alcol béo.
+ Este với glycerol: Là những chất cấu tạo bời hồn hợp các mono, di và tri glycerid
cua nhieu acid béo, trong đó monoglycerid của một acid béo chiếm tỷ lệ chủ yếu nên

thường quy ước gọi hỗn hợp bằng tên của chất đó.

Tính chât chung của các chất này là không tan trong nước, dễ tan trong các dung
mơi hữu cơ, có khả năng nhũ hố đối với các chất lỏng phân cực. Vì vậy, hay được dùng
làm tá dược nhũ hoá trong thuốc mềm.
Tá dược hay gặp nhat trong nhóm này là glyceryl monostearat, glyceryl behenat,
glyceryl laurat, glyceryl monooleat. Trong đó glyceryl monostearat được dùng phổ biến
trong ca thuôc dùng trên da và mỹ phẩm. Glyceryl monostearat hay được phối hợp với
một sơ nhóm tá dược khác như:
Glyceryl monostearat phôi hợp với chất diện hoạt không ion hoá, chẳng hạn như:
Tween 80 (Gelot 64). Tá dược này thích hợp với nhiều loại dược chất anion, cation và
khơng ion hố, đồng thời khơng phụ thuộc vào pH mơi trường.
Glyceryl monostearat phơi hợp với xà phịng kali stearat (tên quy ước là galabase)
hoặc glyceryl monostearat với natri lauryl sulfat (gelacid). Hỗn hợp tá dược - nhũ hố này
thích hợp cho kem có pH dưới 7,8 nhưng tương kỵ với các dược chất cation.

+ Este với polyethylen glycol là các dẫn chất dễ tan trong nước. Ví dụ: Cremophor
EL là hôn hợp các hợp chất thân nước và thân dầu. Phần thân nước chiếm khoảng 17%
và phân thân dâu chứa chù yếu este của acid ricinoleic và một ít dầu thầu dầu tự do chiếm
khoảng 83%.
Các alcoỉ béo cao:
Thường được phân lập từ các sáp. Phân lớn ở thể rắn, khi đun chảy có thể đồng tan
hoặc trộn đều với các dầu béo động, thực vật, dầu parafin, lanolin, mơ lợn... Các ẳlcol

22


béo bền vững, khơng bị biến chất, ơi khét, có thể chất mịn màng, khi làm tá dược, có tác
dụng dịu đối với da và niêm mạc.
Tuy bàn chất các alcol béo chỉ là những chất nhũ hoá rất yếu (tạo nhũ tương kiểu

N/D) nhưng chúng có thể làm tăng mạnh khả năng nhũ hoá, hút nước của nhiều tá dược
khác như vaselin. Vì vậy, hay được dùng làm hỗn hợp tá dược để điều chinh thể chất,
tăng độ cứng, độ mịn màng, khà năng nhũ hoá và tác dụng làm dịu của các tá dược khác.
Các alcol béo rất thường được dùng phối hợp với các chất nhũ hoá diện hoạt tạo nhũ
tương D/N nhăm làm ổn định nhũ tương.

Ví dụ điển hình của nhóm tá dược này là alcol cetylic (CHa(CH2)i4CH2OH),
alcol stearylic (CH3(CH2)ióCH2OH) và alcol cetostearylic (hỗn hợp của alcol cetylic
(20 -35%).

Khi sử dụng lượng lớn alcol béo với các chất nhũ hóa thân nước sẽ làm tăng độ
nhớt cho công thức và cải thiện thể chất cho kem.
c. Hydrocarbon

Tá dược hydrocarbon hay được dùng nhất để làm tá dược thuốc mềm và trong mỳ
phẩm. Các tá dược thuộc hệ này thu được bằng cách tinh chế dư phẩm của quá trình chưng
cât dâu mỏ. Các sản phẩm này có thể ở thể lỏng, mềm hoặc rắn, khơng tan ưong nước, ít
tan trong alcol, dễ tan trong các dung mơi hữu cơ, có thể trộn lẫn với bất cứ tỷ lệ nào với
dâu, mờ, sáp động thực vật, trừ dầu thầu dầu. Tá dược này bền vững, không bị biến chất,
ôi khét, không bị vi khuẩn, nấm mốc phá huỷ. Các tá dược này trơ về mặt hoá học vì vậy
khơng tương kị với dược chất, khơng bị tác dụng bởi các acid, kiềm, chất oxy hoá - khừ.
Hydrocarbon đễ kiếm, giá thành rẻ.
Tá dược hydrocarbon thường chứa một số thành phần chính: vaselin (parìn mềm);
dâu parafin (dâu khống); parafin rắn; và sáp vi tinh thể.
+ Vaselin: Cịn có tên khác là petrolatum (USP) hay parafin mềm (BP). Vaselin là
hồn hợp các hydrocarbon thể chất mềm với nhiệt độ nóng chảy khoảng 38 đến 60°C.

Vaselin có thê được sử dụng một mình làm tá dược thuốc mỡ mà khơng cần các tá dược
hộ trợ khác. Có hai loại là vaselin ưắng và vaselin vàng. Vaselin chủ yếu được sử dụng
đê làm mêm da do khả năng thâm qua da kém. Bên cạnh đó, vaselin có khả năng hồ tan

nhiêu loại dược chât như: Tinh dâu, menthol, long não... và có thể trộn đều với nhiều loại
dược chât khác nhau. Tuy nhiên, vaselin có chỉ số nước thấp (8-10) nên khó phối hợp
với các dung dịch nước hoặc dược chất lỏng phân cực khác VỚI tỷ lệ lớn hơn 5%.
Đê tăng khả năng nhũ hoá của vaselin, thường phối hợp vaselin với lanolin, alcoỉ
cua lanolin, cholesterol, sáp ong, spermaceti, các alcol béo cao như alcol cetylic, alcol
cetostearylic ... hoặc các Span. Các hơn hợp trên thích hợp sử dụng cho công thức thuốc
mỡ kháng sinh hoặc mờ tra mắt.

23


Vaselin nhìn chung tương đối ổn định. Tuy nhiên, nguy cơ kém ồn định có thể xảy
ra do tạp Ương nguyên liệu. Các tạp này sẽ bị oxy hóa bởi ánh sáng dẫn đến chuyển màu,
hoặc tạo mùi khó chịu. Để hạn chế oxy hóa có thể bổ sung cảc chất chống oxy hóa thân
dâu như butyl hydroxy anisol, butyl hydroxy toluen. Trong các chế phẩm vơ khuẩn, có
thể tiệt khuẩn vaselin bằng nhiệt khơ.
+ Dầu parafin: Cịn có tên khác là đầu khoáng (mineral oil, ƯSP), hoặc parafin

lỏng (liquid parafin, BP). Dau parafin là hỗn hợp các hydrocarbon bão hòa mạch hở (C14C18) và mạch vòng được tinh chế từ dầu mỏ. Dầu parafin hay được dùng phối hợp với
một số tá dược khác như vaselin nhằm mục đích điều chỉnh thể chất hoặc để dề nghiền
mịn các dược chất rắn trước khi phối hợp với tá dược trong phương pháp phân tán. Được
dùng làm pha dâu trong các thuốc mềm nhũ tương và mỹ phẩm. Lượng sử dụng trong
thuốc mềm từ 0,1 - 95%.
+ Parafin răn: Còn được gọi là sáp parafin hoặc sáp cứng (hard wax). Parafin rắn
là một hỗn hợp các hydrocarbon bão hịa có thể chất rắn được lấy từ dầu mỏ. Parafin răn
không màu hoặc giống như sáp trắng với nhiệt độ nóng chảy khoảng 47 đến 65°C. Tá
dược này sử dụng trong công thức nhằm cải thiện đặc tính lưu biến cùa thuốc mềm, do
làm tăng nhiệt độ nóng chảy và độ cứng của cơng thức. Thường dùng parín rắn để điều
chỉnh thể chất thuốc mềm với các tá dược cùng nhóm, tỷ lệ thay đổi từ 1 - 5%.


Nhìn chung parafin rắn ổn định, thậm chí dưới tác động lặp lại của q trình đun
nóng, đơng lạnh.
Ngồi các tá dược chính thuộc nhóm hydrocarbon no như trên, trong thực tế, nhất
là trong lĩnh vực sản xuất cao xoa, mỹ phẩm, người ta còn dùng một số các tá dược khác
như: ozokerit, ceresin.
+ Sáp vi tinh the (microcrystalline wax): Là hỗn hợp rắn các alkan bão hòa (mạch
dài và mạch nhanh) với chiều dài mạch carbon là C41-C57. Tá dược này được sừ dụng để
tăng độ nhớt của mỡ và kem. Một trong những ưu điểm của sáp vi tinh thể là cải thiện độ
ổn định vật lý cho những công thức chứa parafin lỏng.

d. Silicon (polysiloxan)

Chất này ở dạng lỏng sánh như dầu nên còn được gọi là "dầu silicon" hầu như không
màu, không mùi và không vị.

Tuỳ theo mức độ trùng hiệp, các sản phẩm thu được sẽ có độ nhớt khác nhau nên
mỗi sản phẩm được đặc trưng bởi một chữ số biểu thị độ nhớt trung bình (centipoise).
Một số loại dimethicon điển hình như 20, 200, 350, 500 và 1000.

Tá dược silicon có một số ưu điểm sau:
+ Ổn định về mặt lý hố: Độ nhớt khơng bị thay đổi theo nhiệt độ, khơng bị oxy
hố ngay cà ở nhiệt độ cao và bền vững đối với phần lớn các thuốc thừ hoá học, trừ clor
và acid đặc.

24


+ Ốn định về mặt vi sinh: Không bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển.
+ Tương đối an toàn với da và niêm mạc: Tạo thành một lớp bao bọc làm cho da
và niêm mạc trở thành kị nước, không thấm nước nhưng khơng ảnh hưởng tới q trình

hơ hấp của da.
+ Khơng có khả năng thấm qua da.

+ Có thể trộn đều với nhiều tá dược thân dầu như vaselin, lanolin, các sáp, alcol
béo cao, nhưng không trộn đều với các dầu mỡ động thực vật và dầu paraíin,
Do có đặc điểm như vậy, các silicon được dùng làm tá dược trong các thuốc mềm
gây tác dụng ở bề mặt da. Đặc biệt hay được dùng để bào chế các thuốc mềm bảo vệ da
hoặc niêm mạc, chống tác dụng của hoá chất, tia từ ngoại và các tác nhân gây kích ứng
và làm hại da. Đe chế các thuốc mềm này, thường dùng các silicon có độ nhớt trong
khoảng từ 350 đến 1000 cps, tỉ lệ khoảng 30% phối hợp với vaselin.

Mặt khác, do có tính chất bền vững đặc biệt, các silicon được dùng phối hợp với
các tá dược khan trong các công thức thuốc mềm chứa dược chất không bền vững, dễ bị
thuỷ phân, chẳng hạn như các kháng sinh. Ngoài ra, các silicon được dùng làm pha dầu
trong các nhũ tương. Nhưng cần chú ý là không dùng silicon làm tá dược cho thuốc mỡ
tra mắt vì có thể gây kích ứng niêm mạc mắt.

'Trong một công thức thuốc mềm, các loại tá dược thân dầu hay được kết hợp với
nhau để điều chinh thể chất, tăng khả năng hút nước, tăng thấm cho dược chất hoặc dễ
dàng phối hợp với dược chất.
2.2.1.2. Tá dược thân nước

-r 'J a. Polyethylen glycol
Polyethylen glycol (PEG) là sàn phẩm trùng hiệp cao phân tử của ethylen oxyd, có
cơng thức chung:

HOCH2-(CH2OCH2)n-CH2OH

Tuỳ theo mức độ trùng hiệp (n), có các PEG với phân tử lượng khác nhau, tính
chất, thể chất khác nhau, về thể chất: Các PEG 200,300 và 400 thể lỏng, sánh, PEG 600,

1000 và 1500 giống như sáp và PEG từ 2000 trở lên thể chất rắn.
Các PEG có khả năng hồ tan nhiều dược chất ít tan do đó cải thiện được độ tan và
tốc độ hồ tan cũng như khả năng giải phóng của nhiều dược chất ít tan.
Khác với một số tá dược thân nước khác, các tá dược PEG bền vững, có thể bảo
quản lâu, không bị thuỷ phân. Bàn thân các PEG cũng có tác dụng sát khuẩn vì vậy ít bị
vi khuẩn và nấm mốc làm hỏng.
Tuy nhiên, PEG có thể gây tương kỵ với một sổ hoạt chất. Chẳng hạn như PEG làm
giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như các phenol, các hợp chất amoni bậc bốn,
25