.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
-----------------

ĐINH GIA KHÁNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP
LYMPHO B Ở TRẺ EM CÓ ĐỘT BIẾN t(1;19)
BẰNG PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH
-----------------

ĐINH GIA KHÁNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP
LYMPHO B Ở TRẺ EM CÓ ĐỘT BIẾN t(1;19)
BẰNG PHÁC ĐỒ FRALLE 2000 TẠI BỆNH VIỆN
TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
MÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. HUỲNH NGHĨA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu nghiên cứu trong báo cáo là trung thực và chưa được công bố trước
đây.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm với cam đoan của mình.
Tp. Hồ Chí Minh, ngày

tháng

Người viết cam đoan


.

năm 2021


.

MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................... i
DANH MỤC BẢNG................................................................................................ iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................v
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ vi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................3
Dịch tễ học ...........................................................................................................3
1.1.1. Bệnh bạch cầu cấp ........................................................................................3
1.1.2. Bạch cầu cấp dịng lympho B trẻ em có t(1;19) ...........................................3
Chẩn đốn bạch cầu cấp trẻ em có t(1;19) ...........................................................4
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................................4
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................................5
Vai trò sinh học phân tử .....................................................................................10
1.3.1. Chuyển đoạn t(9;22), BCR-ABL1. .............................................................10
1.3.2. Tái sắp xếp 11q23 .......................................................................................11
1.3.3. Biểu hiện gen giống NST Philadephia (Ph-like hoặc BCR-ABL1 like) ....12
1.3.4. Khuếch đại trong nhiễm sắc thể số 21 (iAMP21) ......................................12
1.3.5. Dị bội nhiễm sắc thể ...................................................................................13
1.3.6. Chuyển đoạn t(5;14), IGH/IL3 ...................................................................14
1.3.7. Chuyển đoạn t(12;21), tạo tổ hợp gen ETV6-RUNX1 (TEL-AML1). ......14
1.3.8. Chuyển đoạn t(1;19); tạo tổ hợp E2A-PBX1 .............................................15

Các nghiên cứu về giá trị tiên lượng và hiệu quả điều trị của t(1;19) ...............16
Phân loại bạch cầu cấp dòng lympho B theo WHO 2016 .................................17
Yếu tố tiên lượng ...............................................................................................18
Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho có t(1;19)...................................................18
Hiệu quả điều trị tại BV Truyền Máu Huyết Học TP. HCM .............................20
Vai trò ghép tế bào gốc đồng lồi tế bào gốc trong BCCLB có t(1;19) ............20
Ghép tế bào gốc tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP. HCM: .....................21
Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính trong và sau điều trị .......................................21

.


.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................23
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................23
2.1.1. Dân số mục tiêu ..........................................................................................23
2.1.2. Dân số chọn mẫu ........................................................................................23
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .....................................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................23
2.2.2. Cỡ mẫu .......................................................................................................23
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu ..............................................................................24
2.2.4. Phương pháp thu thập và đánh giá số liệu ..................................................31
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ..........................................................................33
Đạo đức trong nghiên cứu..................................................................................34
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................35
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học ................................................................36
3.1.1. Dịch tễ ........................................................................................................36
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng. ....................................................................................38
3.1.3. Đặc điểm sinh học ......................................................................................39

3.1.4. Đặc điểm phác đồ điều trị ...........................................................................44
Đáp ứng điều trị .................................................................................................45
3.2.1. Nhạy cảm với corticoid N8 ........................................................................45
3.2.2. Đáp ứng về tế bào học giai đoạn tấn công ..................................................46
3.2.3. Tồn lưu tế bào ác tính sau tấn cơng ............................................................46
Phân tích thời gian sống cịn ..............................................................................47
3.3.1. Thời gian sống tồn bộ ...............................................................................47
3.3.2. Thời gian sống khơng sự kiện ....................................................................48
3.3.3. Phân tích các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng lên thời gian sống còn ...............48
3.3.4. Ảnh hưởng của MRD lên thời gian sống còn .............................................50
3.3.5. Tỉ lệ Tái phát ..............................................................................................50
3.3.6. Đặc điểm ở nhóm tái phát...........................................................................51
Biến cố bất lợi trong điều trị ..............................................................................52
3.4.1. Độc tính huyết học......................................................................................52
3.4.2. Biến chứng nhiễm trùng .............................................................................55
3.4.3. Các biến cố khác ngồi tình trạng nhiễm trùng ..........................................58

.


.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................60
Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, sinh học của nhóm bệnh nhi có t(1;19) ..........60
4.1.1. Đặc điểm dịch tễ .........................................................................................60
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng .....................................................................................61
4.1.3. Đặc điểm sinh học ......................................................................................61
4.1.4. Đặc điểm di truyền học phân tử .................................................................65
4.1.5. Tóm tắt bàn luận về đặc điểm nổi bật của mẫu nghiên cứu .......................67
Bàn luận về tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn và tỉ lệ tái phát bệnh. .................67

4.2.1. Tỉ lệ đáp ứng điều trị ..................................................................................67
4.2.2. Phân tích thời gian sống cịn.......................................................................70
4.2.3. Tái phát bệnh ..............................................................................................74
4.2.4. Tóm tắt bàn luận về tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn và tỉ lệ tái phát bệnh.
..............................................................................................................................75
Bàn luận về biến cố bất lợi ................................................................................76
4.3.1. Độc tính huyết học......................................................................................76
4.3.2. Độc tính nhiễm trùng và nhiễm nấm ..........................................................77
4.3.3. Nhiễm siêu vi ..............................................................................................78
4.3.4. Biến cố khác ngoài nhiễm trùng .................................................................79
4.3.5. Tóm tắt bàn luận về biến cố bất lợi ............................................................80
Hạn chế của đề tài ..............................................................................................80
KẾT LUẬN ..............................................................................................................81
KIẾN NGHỊ.............................................................................................................83
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
BCCDL

Bạch cầu cấp dòng lympho


BCCLB

Bạch cầu cấp dòng lympho B

BCCDT

Bạch cầu cấp dòng tuỷ

BCH

Bạch cầu hạt

BN

Bệnh nhân

BV

Bệnh viện

HTL

Hoá trị liệu

NST

Nhiễm sắc thể

TKTW


Thần kinh trung ương

TP. HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TC

Tiểu cầu

TMHH

Truyền máu Huyết học

TIẾNG ANH
DIC

Disseminated Intravascular Coagulation (Đông máu nội
mạch lan toả)

(RT) PCR

(Reverse transcription) polymerase chain reaction

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time

ALL


Acute lymphoblastic leukemia (Bạch cầu cấp dòng
lympho)

AML

Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tuỷ)

ALT

Alanine Aminotransferase

ADH

Antidiuretic hormone (Hormone chống bài niệu)

Ara-U

Arabinosyluracil

.


.

ii

Ara-C

Aracytine (Cytarabine)


AST

Aspartate transaminase

CNS

Central Nervous System (Hệ thần kinh trung ương)

CLL

Chronic lymphocytic leukemia (Bạch cầu mạn dịng
lympho)

CD

Cluster differentiation (cụm biệt hố)

CR

Complete Remission (đáp ứng hoàn toàn)

CHF

Congestive Heart Failure (suy tim sung huyết)

Ara-CTP

Cytarabine triphosphate

dCK


Deoxycytidine kinase

DEX

Dexamethasone

DFS

Disease-free survival

DOXO

Doxorubicin

EGIL

European Group for the Immunological
Characterization

EFS

event-free survival

FC

Flow cytometry (dòng chảy tế bào)

FISH


Fluorescence in situ hybridization (lai tại chỗ phát
huỳnh quang)

FAB

French – American – British Cooperative Study Group

GLOBOCAN

Global Cancer Observatory (quan sát về ung thư tồn
cầu)

HCT

Hematocrit (dung tích hồng cầu)

HGB

Hemoglobin (nồng độ huyết sắc tố)

HDMTX

High-dose Methotrexate (methotrexate liều cao)

IACR

International Agence on Cancer Research

IT


Intrathecal (tiêm kênh nội tuỷ)

L-Aspa

L-Asparaginase

LDH

Lactate Dehydrogenase

.


.

iii

LAIPs

Leukemia-associated aberrant immunophenotype (Kiểu
hình bất thường miễn dịch)

LBL

Lymphoblastic lymphoma (U nguyên bào lympho)

MTX

Methotrexate


MRD

Minimal Residual Disease (Tồn lưu tối thiểu)

MAC

Myeloablative conditioning (Điều kiện hoá diệt tuỷ)

MPO

Myeloperoxidase

NCI

National Cancer Institute (Viện Ung Thư quốc gia Hoa
Kỳ)

OS

Overall survival

PLT

Platelet (Số lượng tiểu cầu)

PRED

Prednisone

PT


Prothrombin Time

RQ – PCR

Real-time Quantitative polymerase chain reaction

SLL

Small lymphocytic lymphoma (U lympho tế bào nhỏ)

TdT

Terminal deoxynucleotidyl transferase

Topo II

Topoisomerase II

TBI

Total body irradiation (Xạ trị toàn thân)

TKI

Tyrosine kinase inhibitor (Thuốc ức chế Tyrosine
kinase)

VCR


Vincristine

WBC

White Blood cell (Số lượng bạch cầu)

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đặc điểm phân biệt bạch cầu cấp trên hình thái học ..................................6
Bảng 1.2. Phân biệt bạch cầu cấp dựa trên nhuộm hoá tế bào ....................................6
Bảng 1.3. Phân loại hình thái lymphoblast theo FAB ................................................7
Bảng 1.4. Bảng phân loại BCCLB theo WHO 2016. ...............................................17
Bảng 3.1. Bệnh kèm theo của mẫu nghiên cứu.........................................................37
Bảng 3.2. Đặc điểm triệu chứng nhập viện của mẫu nghiên cứu .............................38
Bảng 3.3. Đặc điểm xét nghiệm huyết học của mẫu nghiên cứu ..............................39
Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào học, sinh hoá của mẫu nghiên cứu ................................40
Bảng 3.5. Đặc điểm dấu ấn nổi bật của dòng ...........................................................41
Bảng 3.6. Đặc điểm sinh học phân tử của mẫu nghiên cứu ......................................42
Bảng 3.7. Đặc điếm bất thường sinh học phân tử kèm theo của mẫu nghiên cứu ....43
Bảng 3.8. Đặc điểm phác đồ áp dụng điều trị của mẫu nghiên cứu..........................44

Bảng 3.9. Đặc điểm nhạy cảm với cortcoid N8 của mẫu nghiên cứu .......................45
Bảng 3.10. Đáp ứng tế bào học ở giai đoạn tấn công ...............................................46
Bảng 3.11. Tồn lưu tế bào ác tính (MRD) sau tấn cơng của mẫu nghiên cứu ..........46
Bảng 3.12. Phân tích đơn biến một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng sống còn ............48
Bảng 3.13. Một số đặc điểm của các bệnh nhân tái phát ..........................................51
Bảng 3.14. Thời gian hồi phục BCH và TC trong giai đoạn tấn công......................53
Bảng 3.15. Nhu cầu truyền chế phẩm máu trong giai đoạn tấn công .......................54
Bảng 3.16. Biến cố nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công của mẫu nghiên cứu ......55
Bảng 3.17. Đặc điểm điều trị nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công ........................56
Bảng 3.18. Đặc điểm nhiễm trùng giai đoạn sau tấn công của mẫu nghiên cứu ......57
Bảng 4.1. So sánh với một số nghiên cứu về phân bố kiểu chuyển đoạn t(1;19) .....66
Bảng 4.2. So sánh thời gian sống còn của đối tượng t(1;19) với một số nghiên cứu
..................................................................................................................................72

.


.

v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo tuổi của mẫu nghiên cứu.................................................36
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu .........................................37
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm xâm lấn ngoài tuỷ của mẫu nghiên cứu ...............................41
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm kiểu hình LAIPs của mẫu nghiên cứu ..................................42
Biểu đồ 3.6. Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ của mẫu nghiên cứu ..47
Biểu đồ 3.7. Kaplan-Meier biểu diễn sống không sự kiện của mẫu nghiên cứu ......48
Biểu đồ 3.8. Kaplan-Meier biểu diễn tỉ lệ OS và EFS theo MRD sau tấn công .......50
Biểu đồ 3.9. Kaplan-Meier biểu diễn tỉ lệ tái phát tích luỹ chung (trái) ...................50

Biểu đồ 3.10. Mức độ giảm bạch cầu hạt do hoá trị của mẫu nghiên cứu. ...............52
Biểu đồ 3.11. Mức độ giảm tiểu cầu do hoá trị của mẫu nghiên cứu. ......................52
Biểu đồ 3.12. So sánh thời gian hồi phục BCH và TC giữa phác đồ B1 và B2 .......53
Biểu đồ 3.13. Thời gian nằm viện trong giai đoạn tấn công của mẫu nghiên cứu (Trái)
và theo phác đồ đều trị (Phải) ...................................................................................54
Biểu đồ 3.14. Phân bố tỉ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi độ 1 – 2 của mẫu nghiên cứu
..................................................................................................................................58
Biểu đồ 3.15. Phân bố tỉ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi độ 3 trở lên của mẫu nghiên
cứu.............................................................................................................................59

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Ngun bào lympho (lymphoblast) trong bạch cầu cấp dịng lympho. ......7
Hình 1.2. Hình thái nghĩ Burkitt Lymphoma, chẩn đốn phân biệt quan trọng .........7
Hình 1.3. Một kết quả Flow cytometry cho kết quả Common B-ALL.......................9
Hình 1.4. Đặc điểm các dấu ấn tế bào của lympho B, nhóm có t(1;19) đa phần có kiểu
hình của Pre-B II cell ................................................................................................10
Hình 1.5. Các bất thường sinh học phân tử thường gặp trong BCCDL trẻ em ........16
Hình 1.6. Phác đồ FRALLE 2000 nhóm B ...............................................................19
Hình 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu ..........................................................................35

.



.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp là một bệnh lý ác tính của hệ tạo máu. Bệnh đặc trưng bởi sự tăng
sinh số lượng các tế nào non khơng kiểm sốt và thốt khỏi sự chết theo chu trình.
Bản chất các tế bào non này khơng có chức năng và tăng sinh rất nhanh, làm chèn ép
các tế bào máu bình thường. Từ đó gây ra các triệu chứng tại tuỷ và xâm lấn các cơ
quan khác. Bệnh bạch cầu cấp có thể tiến triển nhanh khiến người bệnh tử vong nếu
khơng được chẩn đốn và can thiệp điều trị kịp thời.
Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi và mọi đối tượng, bất kể giới tính, tuổi tác và
chủng tộc. Riêng đối với trẻ em, Bạch cầu cấu dòng lympho B (BCCLB) là bệnh ác
tính phổ biến nhất. Nhìn chung, điều trị BCCLB ở trẻ em cho hiệu quả rất tích cực.
Do vậy, việc cân bằng giữa hiệu quả của điều trị và tác dụng phụ của hoá trị ngày
càng được chú trọng. Việc phân tầng nguy cơ thành các nhóm để chọn lựa cường độ
điều trị đóng vai trị cốt yếu. Các đặc điểm khác nhau được sử dụng để đánh giá bao
gồm: tuổi, số lượng bạch cầu, đặc điểm di truyền tế bào, miễn dịch, đáp ứng hoá trị
ban đầu,... Trong đó, di truyền tế bào là một trong những chìa khố quan trọng nhất
[33]. Một số đột biến có tiên lượng tốt ví dụ như t(12;21), đa bội [56] được áp dụng
các phác đồ điều trị có cường độ thấp cũng cho thấy hiệu quả cao và biến cố ít hơn.
Ngược lại, một số đột biến được chứng minh là có nguy cơ cao, với khả năng tái phát
đáng kể ví dụ như tái sắp xếp 11q23; t(9;22); thiểu bội nhiễm sắc thể (NST),... Các
trường hợp này được thống nhất là hoá trị liều cao hơn, bổ sung liệu pháp trúng đích
và có thể cân nhắc ghép tế bào gốc đồng loài.
Bên cạnh những đột biến giúp phân nhóm nguy cơ rõ ràng và được ứng dụng thực
hành một cách thống nhất. Một số đột biến mà giá trị tiên lượng của nó cịn nhiều bàn
cãi và thay đổi theo thời gian. Một trong số đó là chuyển đoạn t(1;19), tạo tổ hợp gen
E2A-PBX1, trước đây được cho rằng thuộc nhóm nguy cơ cao, tuy nhiên một số kết
quả nghiên cứu gần đây lại cho thấy nó khơng có giá trị tiên lượng ảm đạm như trước

và dần bị loại ra khỏi bảng phân nhóm, mặc dù điều này chưa thật sự đồng nhất giữa

.


.

2

các tổ chức . Tuy nhiên, vẫn có nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tái phát thần kinh trung ương
có xu hướng cao hơn ở nhóm này [45]
Dữ liệu lâm sàng về chuyển đoạn t(1;19) nhìn chung vẫn cịn tương đối hạn chế,
đặc biệt là ở Việt Nam vẫn chưa có báo cáo cụ thể nào. Tại bệnh viện Truyền Máu
Huyết Học TP. HCM, mỗi năm tiếp nhận điều trị từ 300 - 600 bệnh nhi BCCLB, và
được áp dụng phác đồ FRALLE 2000 cho tất cả bệnh nhi. Để trả lời câu hỏi nghiên
cứu "Hiệu quả điều trị bệnh nhi BCCLB có t(1;19) bằng phác đồ FRALLE 2000 như
thế nào?" , đồng thời cũng là cơ sở để thiết lập một chiến lược can thiệp hiệu quả hơn,
chúng tôi tiến hành đề tài: "Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp lympho B ở trẻ
em có đột biến t(1;19) bằng phác đồ FRALLE 2000 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết
học Thành phố Hồ Chí Minh" với các mục tiêu sau:
• Mơ tả đặc điểm lâm sàng, sinh học của nhóm BCCLB có đột biến t(1;19).
• Xác định tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống toàn bộ, thời gian sống khơng sự kiện
và tỉ lệ tái phát bệnh.
• Xác định tỉ lệ các biến chứng trong quá trình điều trị.

.


.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Dịch tễ học
1.1.1. Bệnh bạch cầu cấp
Bệnh bạch cầu là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến. Theo thống kê từ dự
án GLOBOCAN của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IACR), năm 2018 có
437.033 trường hợp mắc bệnh bạch cầu mới, đứng thứ 14 và chiếm 2,4% trong tất cả
các loại ung thư. Tuy nhiên là nguyên nhân gây tử vong nhiều thứ 11, với 309.006
trường hợp (Chiếm 3,2%). Ở Việt Nam lại có xu hướng trội hơn, bệnh bạch cầu đứng
thứ 7 trong tất cả các loại ung thư cùng với 6.144 ca mắc mới (chiếm 3,7% trong các
loại ung thư), tử vong nhiều thứ 5 với 4.923 (chiếm 4,3%) trường hợp [19].
Trong các bệnh bạch cầu, có sự khác biệt dựa vào khu vực và chủng tộc.Ví dụ như
Hoa Kỳ hay Châu Âu, ưu thế sẽ thuộc về bệnh lý CLL/SLL với thống kê năm 2019
thì CLL/SLL có 21.040 trường hợp mắc mới tại Hoa Kỳ, chiếm hơn 1/3 các trường
hợp bệnh bạch cầu. Trong khi đó, bệnh này ở Châu Á thì hiếm hơn rất nhiều. Tuy
nhiên, với bất kỳ chủng tộc nào, bệnh bạch cầu cấp cũng là nguyên nhân phổ biến
nhất trong các tình huống bệnh bạch cầu, năm 2019 ở Hoa Kỳ thì con số mắc mới của
bạch cầu cấp là 26.090 trường hợp [10].

1.1.2. Bạch cầu cấp dịng lympho B trẻ em có t(1;19)
Ước tính tại Hoa Kỳ trong năm 2019, Cứ 389 trẻ thì có 1 trẻ được chẩn đốn bệnh
lý ác tính trước tuổi 15, khiến tử vong do ung thư đứng hàng thứ hai, chỉ sau tai nạn
tại Hoa Kỳ [10]. Trong các nguyên nhân ác tính ở trẻ em, bạch cầu cấp là thường gặp
nhất, chiếm khoảng 28% các trường hợp. Trong số các bạch cầu cấp ở trẻ em, bạch
cầu cầu dòng lympho chiếm 80% các trường hợp. Trong đó, có khoảng 5% các bệnh
nhi BCCLB có chuyển đoạn t(1;19) tạo nên tổ hợp gene E2A-PBX1 [68].

.



.

4

Chẩn đốn bạch cầu cấp trẻ em có t(1;19)
Chẩn đốn BCCLB có t(1;19) khơng khác biệt với các bước chẩn đoán BCCLB
thường quy. Dựa vào các đặc điểm trên lâm sàng, cùng với các tiêu chí chuyên biệt
của xét nghiệm cận lâm sàng phù hợp.

1.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Thiếu máu
Triệu chứng nổi bật ở các bệnh nhân do hậu quả của sự ức chế chức năng bình
thường của tuỷ xương. Trẻ thường biểu hiện xanh xao nhợt nhạt, suy giảm các hoạt
động thể chất hàng ngày. Thiếu máu có thể diễn tiến nhanh khiến cha mẹ hay người
bảo hộ có thể thấy sự thay đổi rõ rệt ở trẻ.
Xuất huyết
Các đặc điểm của xuất huyết thường nằm trong bối cảnh của giảm tiểu cầu từ tuỷ.
Biểu hiện thường gặp bao gồm: Chấm, nốt, mảng xuất huyết da niêm; Xuất huyết
niêm mạc, nội tạng; một số trường hợp nặng có thể xuất huyết não. Ngồi ra có thể
có biểu hiện của rối loạn đông máu huyết tương như trong DIC, biến chứng khơng
phải hiếm trong BCCDL. Các tình huống có DIC thường nguy cơ cao và tỉ lệ tử vong
tăng vượt trội, tuy trẻ em thì có xu hướng ít DIC hơn người lớn [21],[39].
Sốt
Triệu chứng sốt là một trong những triệu chứng phổ biến nhất và thúc đẩy trẻ nhập
viện. Sốt có thể là nằm trong bệnh cảnh của nhiễm trùng do chức năng của các bạch
cầu bị ức chế hoặc do sự giải phóng cytokine của các tế bào ác tính.
Triệu chứng thể chất
Ngồi các đặc điểm thường gặp trên, một số triệu chứng khác có tính chất gợi ý
cao bao gồm đau nhức xương, khớp. Trẻ nhỏ thường biểu hiện bằng cách đi khập

khiễng hoặc né tránh các hoạt động phải chịu lực. Ngồi ra giảm cân khơng chủ ý, vã
mồ hồi đêm cũng có thể gặp, nhưng thường kém nổi bật.

.


.

5

Triệu chứng xâm lấn ngoài tủy
Các biểu hiện của xâm lấn ngoài tuỷ xương, ảnh hưởng các cơ quan khác cũng có
thể gặp, đặc biệt là trong BCCDL. Trong đó đáng chú ý nhất là xâm lấn thần kinh
trung ương, biểu hiện các dấu thần kinh định vị hoặc hội chứng màng não
[15],[44],[45],[67].
• Gan, lách to được nhận xét là rất thường gặp, theo một phân tích gộp trên
3084 trẻ ALL từ 33 nghiên cứu thì gan lách to là triệu chứng phổ biến nhất,
chiếm tỉ lệ lần lượt là 64% và 61% [23].
• Hạch to chiếm trên một nửa các trẻ ALL/LBL [23].
• Xâm lấn tinh hồn hiếm (< 1% các trẻ nam), dấu hiệu nghi ngờ là tinh hồn
to đơn độc một bên và khơng đau. Tuy nhiên, tỉ lệ xâm lấn tinh hoàn lên
đến 10% trong các trường hợp bạch cầu cấp tái phát.[63]

1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
Tổng phân tích tế bào máu
• Thường có các đặc điểm phù hợp với lâm sàng như thiếu máu với nồng độ
Hemoglobin (Hgb) giảm với mức độ thay đổi từ nhẹ đến rất nặng.
• Số lượng tiểu cầu giảm trong hầu hết các trường hợp.
• Số lượng bạch cầu thì thay đổi từ giảm với biểu hiện chính là giảm bạch
cầu hạt, bình thường cho đến tăng số lượng rất đáng kể.

Phết máu ngoại biên
Có thể thấy các đặc điểm của giảm tiểu cầu phù hợp với tổng phân tích tế bào máu,
giảm hoặc tăng số lượng bạch cầu máu ngoại biên. Nhiều trường hợp có thể thấy
Blast trong máu ngoại vi, khi số lượng Blast chiếm từ 20% tế bào có nhân thì chẩn
đốn xác định là bạch cầu cấp theo tiêu chuẩn của WHO 2016 [12].

.


.

6

Tế bào học tuỷ xương.
Là công cụ bắt buộc trong chẩn đoán và điều trị bạch cầu cấp, giúp chẩn đoán xác
định, loại trừ và theo dõi sau điều trị bệnh.
Một kết quả tế bào học tuỷ xương điển hình là mật độ tuỷ giàu tế bào với giảm
sinh ba dịng tế bào bình thường, kèm tăng sinh quần thể tế bào non chiếm ít nhất
20% các tế bào có nhân trong tuỷ. Kết hợp với nhuộm hoá tế bào giúp hướng chẩn
đốn bạch cầu cấp dịng lympho [1].
Bảng 1.1. Đặc điểm phân biệt bạch cầu cấp trên hình thái học
Hình thái học

BCCDT

BCCDL

Kích thước tế bào

To


Nhỏ

Bào tương

Rộng

Hẹp

Hạt trong bào tương

Hạt nhỏ arurophilic,

Khơng

auer rods (đặc hiệu)
Hình dạng nhân

Cuộn (mono)

Chẽ

Đặc điểm nhiễm sắc chất

Mịn, chấm nhạt màu, đăng Kết cụm, phân bố không
ren, phân bố đều
đều.

Bảng 1.2. Phân biệt bạch cầu cấp dựa trên nhuộm hoá tế bào
BCCDT


BCCDL

Peroxydase – Sudan đen

++

-

PAS

-/+ (lan tỏa)

++ (tập trung)

Esterase đặc hiệu

++

-

.


.

7

Hình 1.1. Nguyên bào lympho (lymphoblast) trong bạch cầu cấp dịng lympho.


Hình 1.2. Hình thái nghĩ Burkitt Lymphoma, chẩn đốn phân biệt quan trọng
Bảng 1.3. Phân loại hình thái lymphoblast theo FAB
Đặc điểm hình thái

L1

L2

Kích thước tế bào

Nhỏ

Lớn

Nhiễm sắc chất

Mịn hoặc kết cụm

Mịn

Hình dạng nhân

Đều, có thể chẻ hoặc lõm

Khơng đều, có thể chẻ
hoặc lõm

Hạt nhân

Khơng phân biệt hoặc

khơng thấy

Một hoặc nhiều, lớn, rõ
ràng

Lượng bào tương

Ít

Trung bình

Bào tương kiềm

Nhạt

Nhạt

Khơng bào trong bào
tương

Thay đổi

Thay đổi

.


.

8


Miễn dịch tế bào trong chẩn đoán
Xác định dấu ấn miễn dịch bằng kỹ thuật dòng chảy tế bào hoặc nhuộm hố mơ
miễn dịch với mơ hạch hoặc xương. Là bệnh “u lỏng” nên phương pháp dịng chảy tế
bào đóng vai trò gần như là tuyệt đối trong BCCLB. Kỹ thuật này giúp nhận định
được quần thể mang dấu ấn đặc trưng, kiểm chứng và củng cố chẩn đoán trên hình
thái học. Nổi bật của dấu ấn miễn dịch trong BCCDL là phân dòng bạch cầu cấp
lympho B và T, các trường hợp đồng biểu hiện dấu ấn dòng tủy. Một số dấu ấn quan
trọng hay được lưu ý:
• Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45
• Dịng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79a, CD24, cμ, sIg
• Dịng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7
• Dấu dấn lympho chưa trưởng thành: CD10, TdT.
• Dịng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15
–

Dòng đơn nhân: CD14.

–

Dòng Hồng cầu: Anti-Glycophorin A.

–

Dòng Mẫu tiểu cầu: CD41, CD 42.

Kiểu hình bất thường miễn dịch (LAIPs): Những tế bào blast có các dấu ấn miễn
dịch bất thường. Là cơ sở cho việc đánh giá tồn lưu tế bào ác tính (MRD) bằng phương
pháp dịng chảy tế bào (FC).


.


.

9

Hình 1.3. Một kết quả Flow cytometry cho kết quả Common B-ALL
(CD10+, CD19+, CD34+, CD20-)
Đặc điểm miễn dịch tế bào riêng trên đối tượng có t(1;19)
Các bệnh nhân BCCLB có t(1;19) đa phần có kiểu hình miễn dịch là Pre-B ALL.
Bên cạnh các dấu ấn hằng định như CD19, CD22. Pre-B ALL có đặc điểm kiểu hình
miễn dịch là CD34 âm hoặc dương yếu, CD10 dương tính rõ, CD20 âm hoặc dương
tính yếu (dim) , và biểu hiện chuỗi nặng M𝜇 bào tương [16]. Biểu hiện kiểu hình
LAIPs là một đặc điểm quan trọng để phục vụ cho theo dõi điều trị MRD sau điều trị
bằng FC đa thông số. Trong BCCLB ở có t(1;19) thì các bằng chứng thống kê lại cho
thấy rằng, biểu hiện LAIPs trên đối tượng này rất hạn chế. Trong LAIPs, dấu ấn có
phổ biến nhất để theo dõi MRD là dấu ấn khác dòng và thường là dịng tuỷ. Tuy
nhiên lại khơng biểu hiện thường xuyên trên nhóm bệnh nhi này [3], [33]

.


.

10

Hình 1.4. Đặc điểm các dấu ấn tế bào của lympho B, nhóm có t(1;19) đa phần
có kiểu hình của Pre-B II cell


Vai trị sinh học phân tử
BCCLB có một số đặc trưng về sinh học phân tử, đóng vai trị nền tảng trong cơ
chế sinh lý bệnh, do đó có giá trị đặc biệt quan trọng trong tiên lượng và điều trị, điều
này lại càng có ý nghĩa ở trẻ em. Những bất thường về sinh học phân tử đã được
WHO áp dụng vào bảng phân loại vào 2016 [12],[82]. Trong đó, một số bất thường
nổi bật được chứng minh và cơ sở để nghiên cứu phương tiện điều trị trúng đích hoặc
chọn lựa cường độ hố trị.

1.3.1. Chuyển đoạn t(9;22), BCR-ABL1.
Chuyển đoạn t(9;22) tạo tổ hợp gen BCR-ABL1, sản phẩn protein BCR-ABL1 là
một tyrosine kinase hoạt động là đóng vai trị chìa khố trong cơ chế bệnh sinh của
BCCLB nhóm này. Nhiễm sắc thể số 22 tái sắp xếp bị ngắn lại, có chứa tổ hợp gen
này thường được nhắc tới với cái tên kinh điển là nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph),
xuất hiện trong khoảng 1/3 các trường hợp BCCLB ở người lớn, thường là trên 50
tuổi, trong khi đó ở trẻ em thì chỉ khoảng từ 3 - 5% các trường hợp mắc bệnh [55],[70].

.


.

11

Đặc điểm trong các tình huống BCCLB có Ph dương thì thường khơng có nhiều
khác biệt về đặc điểm lâm sàng, các cận lâm sàng cơ bản và hình thái học thường
quy. Một số đặc điểm nổi bật có thể ghi nhận là trên dấu ấn miễn dịch là các tế bào
blast thường xuyên có xuất hiện đồng biểu hiện các dấu ấn dịng tuỷ (Ví dụ như CD13,
CD33, CD66c...)[40].
Nhìn chung, t(9;22) có liên quan đến tiên lượng xấu dù là người lớn hay trẻ em,
mặc dù với sự ra đời của TKI đã cải thiện kết cục ở những bệnh nhân này ngoạn mục

hơn đáng kể.

1.3.2. Tái sắp xếp 11q23
Tái sắp xếp 11q23 hay tái sắp xếp gen KMT2A là bất thường sinh học phân tử
thường gặp nhất ở bạch cầu cấp trẻ nhũ nhi (dưới 12 tháng tuổi). KMT2A là một
histone methyltransferase có vai trị trong điều hịa phiên mã ngoại gen (epigenetics)
và quan trọng trong sự phát triển và tạo máu của phơi. Gen KMT2A có tác dụng sinh
ung chỉ khi tạo tổ hợp với gene đối tác như AF4, AF9, ELN, AF10, ELL. Các tổ hợp
này nhắm mục tiêu vào chromatin khi MEN1 và LEDGF gắn vào vùng đầu tận N của
KMT2A, và ở đó KMT2A hoạt hóa gen như HoxA9 và HoxA10, là các gen thường
được điều hòa tăng lên trong các bệnh bạch cầu liên quan đến KMT2A. Nhiều tổ hợp
KMT2A có khả năng giảm điều hịa phiên mã các gen đích của chúng bằng cách can
thiệp vào sự kiểm soát phiên mã, làm mất điều hòa gen và dẫn đến sinh bệnh, tái sắp
xếp gen này có thể tạo ra 75 tổ hợp gen khác nhau, tỉ lệ này khác nhau theo tuổi.
Một tỉ lệ lớn các bạch cầu cấp nhũ nhi đặc trưng bởi sự chuyển đoạn cân bằng của
gene KMT2A trên NST 11q23. Tái sắp xếp gene KMT2A xảy ra ở khoảng 5% BCCDL
trẻ em nói chung [9], nhưng con số này là 70 – 80% đối với BCCDL ở trẻ nhũ nhi.
Còn đối với BCCDT, tái sắp xếp KMT2A ở trẻ em nói chung có tần suất 15 – 20%,
và nhũ nhi cũng thường gặp hơn với khoảng 50 [36].
Các trường hợp tái sắp xếp KMT2A đều được xem là tiên lượng xấu và được điều
trị phác đồ của nhóm nguy cơ cao, tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào gen đối tác
tham gia tổ hợp cùng KMT2A. Trong nhóm bạch cầu cấp dịng lympho, KMT2A liên

.


.

12


quan đến tình trạng bạch cầu cao, xâm lấn thần kinh trung ương [8]. Các trường hợp
t(4;11) còn cho thấy ghép tế bào gốc đồng loài tế bào gốc cũng khơng làm cải thiện
sống cịn [71],[72].

1.3.3. Biểu hiện gen giống NST Philadephia (Ph-like hoặc BCR-ABL1 like)
Đây là phân loại tạm thời của WHO 2016 dựa vào các đặc điểm tương đồng giữa
nhóm các bất thường này và BCCLB có t(9;22)/BCR-ABL1 nhưng khơng có chuyển
đoạn t(9;22) hay tổ hợp gen tương ứng trên nhiễm sắc thể đồ, FISH hoặc PCR, giải
trình tự gen [37],[76]. Nhìn chung BCCLB có Ph-like đặc trưng bởi hàng loạt các bất
thường di truyền khác nhau, hậu quả là làm rối loạn thụ thể cytokine và tín hiệu
tyrosine kinase. Phân tích trong 1725 các trường hợp, trong đó tái sắp xếp CRLF2
phổ biến nhất (chiếm 46%), các tái sắp xếp các gen thuộc ABL(12%), JAK2(7%),
EPOR(10%), các đột biến khác làm hoạt hố con đường tín hiệu JAK-STAT (11%)
và Ras (6%) [73]
Loại này xuất hiện trong từ 10 - 13% các bệnh nhân trẻ em, 21% thanh thiếu niên
và có thể lên đến 33% đối với người lớn. Phân nhóm này có xu hướng kháng với hố
trị liệu thông thường và liên quan với một tiên lượng xấu [38],[58],[73],[74].

1.3.4. Khuếch đại trong nhiễm sắc thể số 21 (iAMP21)
Cũng là một phân nhóm theo phân loại của WHO 2016 trong đó các tế bào non
biểu hiện sự khuếch đại một phần tín hiệu của nhiễm sắc thể số 21. Bất thường này
được tạo ra từ hàng loạt các biến cố, bắt đầu từ sự đứt gãy đầu telomere của các nhiễm
sắc tử và liên kết giữa hai đầu của nhiễm sắc thể đứt gãy để hình thành NST vịng
nhẫn, sau đó lại tách rời và hàng loạt sự tái sắp xếp lại xảy ra. Hậu quả là khuếch đại
và mất nhiều vùng dọc theo chiều dài của NST 21. Định nghĩa được chấp nhận của
iAMP là có từ 3 bản sao của gen RUNX1 trên một nhiễm sắc thể 21 bất thường (tương
đương từ 5 tín hiệu trong mỗi tế bào).
Bất thường này xuất hiện ở khoảng 2% các trường hợp và thường thấy ở những trẻ
lớn, có đặc điểm số lượng bạch cầu thấp. BCCLB trẻ kèm với iAMP21 được xem là


.


.

13

có tiên lượng xấu với tỉ lệ tái phát khi điều trị hoá trị liệu liều chuẩn là 80%, mặc dù
điều trị với cường độ cao hơn thì tỉ lệ tái phát có cải thiện đáng kể (< 20%) [35],[57]

1.3.5. Dị bội nhiễm sắc thể
Thiểu bội
Là những bệnh nhân BCCLB mà tế bào lymphoblast có bộ NST < 46, được chia
nhỏ thành các phân nhóm dựa trên số lượng, chúng cũng có thể liên quan đến bất
thường cấu trúc kèm theo. Ba phân nhóm được định nghĩa như sau, có sự khác biệt
nhất định về tiên lượng [34],[62]:
• Gần đơn bội (23 đến 29 nhiễm sắc thể)
• Thiểu bội thấp (33 đến 39 nhiễm sắc thể)
• Thiểu bội cao (40 đến 45 nhiễm sắc thể)
Thiểu bội gặp dưới 5% các trường hợp BCCLB , có thể gặp ở cả người lớn và trẻ
em, mỗi một phân nhóm của thiểu bội đều có khả năng có đột biến kèm theo đáng
chú ý. Ví dụ, phân nhóm "Gần đơn bội" thường có đột biến con đường tín hiệu RAS
hoặc PI3K, thụ thể tyrosine kinase, và/hoặc IKZF3l; Một tỉ lệ tương đối lớn các
trường hợp trong phân nhóm "Thiểu bội thấp" thì có liên quan đến tái cấu trúc IKZF2,
hoạt hoá con đường tín hiệu RAS hoặc PI3K, và / hoặc kèm theo đột biến mất chức
năng RB1 và / hoặc TP53 (một số trong đó là dịng mầm germline); Trong phân nhóm
"Thiểu bội cao" thì khơng có tái cấu trúc gen chun biệt.
Nhìn chung thiểu bội NST trong BCCLB mang ý nghĩa tiên lượng xấu, đặc biệt
là trên bệnh nhân thuộc phân nhóm "Gần đơn bội" và "Thiểu bội thấp". Một nghiên
cứu cho thấy EFS sau 3 năm của trẻ thuộc hai phân nhóm trên là 29%, so với 66%

của phân nhóm thiểu bội cao [34].
Đa bội
Các trường hợp BCCLB với bộ nhiễm sắc thể của tế bào blast >50 và không có
đột biến chuyển đoạn hoặc tái sắp xếp khác có ý nghĩa. Đây là một trong hai bất
thường phổ biến nhất ở bạch cầu cấp dòng lympho B ở trẻ em, chiếm xấp xỉ 1/4 các

.