.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

CHÂU THỊ TRANG

GIÁ TRỊ CỦA KHÁM SỜ NÔNG IPSWICH TRONG
ĐÁNH GIÁ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN TRÊN
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

CHÂU THỊ TRANG

GIÁ TRỊ CỦA KHÁM SỜ NÔNG IPSWICH TRONG
ĐÁNH GIÁ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN TRÊN
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. BS. TRẦN QUANG NAM

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả
nghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa
từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả luận văn

Châu Thị Trang

.



.

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ............................................................................. i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT ........................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ......................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................ vii
MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .............................................................................. 3
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 4
1.1. Bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 ............... 4
1.2. Các phương pháp đánh giá biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân
đái tháo đường típ 2......................................................................................... 20
1.3. Khám sờ nông Ipswich ............................................................................. 25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 30
2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 30
2.2. Đối tượng nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn mẫu ....................................... 30
2.3. Cỡ mẫu ..................................................................................................... 31
2.4. Định nghĩa các biến số cần thu thập ........................................................ 32
2.5. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 43
2.6. Vấn đề y đức ............................................................................................ 48
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ................................................................................. 49
3.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu ............................................................. 49
3.2. Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich khi so với phương pháp
tham chiếu MNSI ............................................................................................ 61
3.3. Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich khi so với phương pháp
tham chiếu khám monofilament ...................................................................... 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 66

.



.

4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .................................................... 66
4.2. Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich trong đánh giá bệnh thần
kinh ngoại biên khi so với phương pháp tham chiếu MNSI ........................... 82
4.3. Giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá bệnh thần
kinh ngoại biên khi so với phương pháp tham chiếu khám monofilament .... 86
4.4. Điểm mạnh và hạn chế ............................................................................. 89
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 91
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 92
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT:

TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

ĐLC


Độ lệch chuẩn

KTV

Khoảng tứ vị

TB

Trung bình

TKNB

Thần kinh ngoại biên

TV

Trung vị

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TIẾNG ANH:

TÊN VIẾT TẮT

TÊN ĐẦY ĐỦ

ADA


American Diabetes Association

ADP

Adenosine diphosphate

AGEs

Advanced glycation end products

ARIs

Aldose reductase inhibitors

BMI

Body mass index

.


.

ii

BUN

Blood urea nitrogen


CKD EPI

Chronic kidney disease epidemiology collaboration

CIDP

Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

DAG

Diacylglycerol

DNA

Deoxyribonucleic acid
Estimated glomerular filtration rate/ Glomerular

eGFR/GFR

filtration rate

HbA1c

Glycosylated hemoglobin type C

HDL-C

High density lipoprotein cholesterol

GFAT


Glutamine fructose 6-phosphate aminotransferase

IDSA

Infectious diseases society of America

GSH

Glutathione

LDL-C

Low density lipoprotein cholesterol

MNSI

Michigan Neuropathy Screening Instrument

NAD

Nicotinamide adenine dinucleotide

NADP

Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NDS

Neuropathy Disability Score


NIS

Neuropathy Impairment Score

.


.

iii

NF-κB

Nuclear factor-kappa B

NT-3

Neurotrophin-3

NGF

Nerve growth factor

NSS

Neurologic Symptom Score

PAI-1


Plasminogen activator inhibitor-1

PARP

Poly ADP-ribose polymerase

PKC

Protein kinase C

p38 MAPK

p38 mitogen activated protein kinases

QST

Quantative Sensory Testing

PGP

Protein gene product

ROS

Reactive oxygen species

SNRIs

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors


TGF–α, TGF-β1

Transforming growth factor alpha, Transforming growth
factor beta

UDP-GlcNAc

Uridine diphosphateN-Acetylglucosamine

VPT

Vibration Perception Threshold

WHO

World Health Organization

.


.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

TÊN TIẾNG ANH

TÊN TIẾNG VIỆT


American Diabetes Association

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Estimated glomerular filtration rate

Độ lọc cầu thận ước tính

World Health Organization

Tổ chức sức khỏe thế giới

.


.

v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước. ................................... 29
Bảng 2.1: Đánh giá tình trạng béo phì theo tiêu chuẩn của WHO dành cho
người Châu Á năm 2004. ................................................................................ 34
Bảng 3.1: Đặc điểm dân số về tuổi. ................................................................ 49
Bảng 3.2: Đặc điểm dân số về giới tính. ......................................................... 50
Bảng 3.3: Đặc điểm hút thuốc lá. .................................................................... 50

Bảng 3.4: Thời gian mắc đái tháo đường. ....................................................... 51
Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh lý nền. .................................................................... 52
Bảng 3.6: Đặc điểm tiền căn sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường. ............. 53
Bảng 3.7: Đặc điểm chỉ số khối cơ thể, vòng eo. ........................................... 53
Bảng 3.8: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể, vòng eo và bệnh thần kinh
ngoại biên. ....................................................................................................... 54
Bảng 3.9: Đặc điểm đường huyết, huyết áp, lipid máu. ................................. 55
Bảng 3.10: Triệu chứng cơ năng tầm sốt bệnh thần kinh theo cơng cụ tầm
sốt bệnh thần kinh Michigan (MNSI). .......................................................... 57
Bảng 3.11: Kết quả khám lâm sàng bằng cơng cụ tầm sốt bệnh thần kinh
Michigan (MNSI). ........................................................................................... 59
Bảng 3.12: Đặc điểm về rối loạn chức năng thần kinh khi thăm khám bằng
dụng cụ trên bệnh nhân có bệnh thần kinh ngoại biên dựa vào khám MNSI. 60
Bảng 3.13: Kết quả khám MNSI. .................................................................... 61
Bảng 3.14: Kết quả khám sờ nông Ipswich. ................................................... 61
Bảng 3.15: Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich khi so với phương
pháp tham chiếu MNSI. .................................................................................. 62
Bảng 3.16: Kết quả khám monofilament. ....................................................... 63

.


.

vi

Bảng 3.17: Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường theo khám
monofilament. ................................................................................................. 63
Bảng 3.18: Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich khi so với phương
pháp tham chiếu khám monofilament. ............................................................ 64

Bảng 4.1: Phân bố giới tính theo một số đề tài. .............................................. 67
Bảng 4.2: Bảng các triệu chứng cơ năng theo một số nghiên cứu. ................. 78
Bảng 4.3: Các đặc điểm dân số trong một số nghiên cứu về khám sờ nông
Ipswich. ........................................................................................................... 82
Bảng 4.4: Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich so với các phương
pháp tham chiếu. ............................................................................................. 84
Bảng 4.5: Giá trị chẩn đốn của khám sờ nơng Ipswich so với phương pháp
tham chiếu khám monofilament. ..................................................................... 86
Bảng 4.6: Độ nhạy, độ đặc hiệu của khám sờ nông Ipswich khi so với phương
pháp tham chiếu MNSI, khám monofilament. ................................................ 88

.


.
vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Các con đường chuyển hóa gây tổn thương thần kinh do tăng đường
huyết. ................................................................................................................. 7
Hình 1.2: Vai trị của PKC. ............................................................................. 10
Hình 2.1: Vị trí và cách khám monofilament. ................................................ 37
Hình 2.2: Khám rung âm thoa với dụng cụ rung âm thoa 128-Hz ................. 37
Hình 2.3: Vị trí và cách khám phản xạ gân gót. ............................................. 39
Hình 2.4: Nghiệm pháp Jendrassik. ................................................................ 39
Hình 2.5: Vị trí, trình tự khám sờ nơng Ipswich. ............................................ 41

.



.

1

MỞ ĐẦU
Đái tháo đường gây ra biến chứng mạch máu và ngoài mạch máu. Biến
chứng mạch máu nhỏ là biến chứng đặc thù của bệnh đái tháo đường, thường
xuất hiện sớm, gây tổn thương mắt, thận, thần kinh.
Bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường rất thường gặp và tỷ lệ
mắc bệnh gia tăng theo thời gian. Qua nghiên cứu hơn 4000 bệnh nhân đái
tháo đường, Partanen J và cs đã nhận thấy sau 25 năm, thậm chí những bệnh
nhân được coi là glucose máu được kiểm soát tối ưu thì cũng có 10% bị biến
chứng thần kinh [95]. Ở những bệnh nhân không được điều trị, tỷ lệ biến
chứng tăng lên đến 70% sau 25 năm bị đái tháo đường.
Biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường thường được phát
hiện muộn do khơng có triệu chứng lâm sàng rõ ràng. Lên đến 50% trường
hợp bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường có thể khơng có triệu chứng
[12] và bệnh nhân có nguy cơ bị chấn thương do mất cảm giác ở chân. Bệnh
nhân không báo các triệu chứng với bác sĩ cho đến khi có triệu chứng lâm
sàng nặng. Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là yếu tố chính dẫn
tới loét chân do đái tháo đường [45]. Đau do bệnh lý thần kinh ngoại biên
hiện diện ở 26% bệnh nhân đái tháo đường [53]. Đau thần kinh khiến bệnh
nhân khó chịu, mất ngủ, trầm cảm, giảm chất lượng cuộc sống [31]. Hậu quả
trầm trọng liên quan đến biến chứng thần kinh ngoại biên do đái tháo đường
là loét và nguy cơ đoạn chi. Khoảng 80% phẫu thuật đoạn chi xảy ra sau khi
có vết loét hoặc chấn thương ở chân [44]. Tỷ lệ tử vong sau 5 năm đối với
một bệnh nhân đái tháo đường có loét chân cao gấp 2,5 lần bệnh nhân đái
tháo đường không loét chân. Việc điều trị thường đòi hỏi bệnh nhân nằm viện
dài ngày. Thiệt hại về mặt kinh tế khơng chỉ tính đến chi phí điều trị mà cịn
tính đến mất thu nhập do mất khả năng lao động. Tại Mỹ, năm 2001, chi phí


.


.

2

ước tính điều trị bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và các biến
chứng của nó dao động từ 4,6 đến 13,7 tỷ đôla [70]. Tại Mỹ, năm 2017, chi
phí điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường là 237 tỷ đơ la và một phần ba chi
phí này là để điều trị bàn chân đái tháo đường [21]. Bệnh thần kinh ngoại biên
có tác động ghê gớm đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, gây yếu cơ,
mất điều hòa, phối hợp dẫn đến té ngã, gãy xương. Do đó chẩn đốn biến
chứng thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường là quan trọng.
Hiện nay, chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại biên chủ yếu dựa vào
hỏi triệu chứng lâm sàng và thăm khám bằng dụng cụ gồm: Monofilament
semmes-Weinstein, âm thoa Rydel-Seiffer, kim Neurotips, bút thử nhiệt độ
TIP-THERM kết hợp với búa phản xạ và máy đo độ rung. Tuy nhiên, các
phương pháp đó cần phải chuẩn bị sẵn dụng cụ khám, được thực hiện bởi
nhân viên y tế đào tạo về cách khám, mất nhiều thời gian. Điều này đơi khi
khó phù hợp với điều kiện các phòng khám ngoại trú ở nước ta rất đơng bệnh
nhân và khơng phải lúc nào cũng có sẵn dụng cụ để khám. Khám sờ nông
Ipswich là một phương pháp khám đơn giản, dễ thực hiện, có sẵn, ít tốn kém,
chỉ cần dùng ngón tay của người khám, có thể được thực hiện bởi bác sĩ, điều
dưỡng, người nhà hoặc bạn bè của bệnh nhân. Vậy phương pháp khám sờ
nơng Ipswich có đáng tin cậy trong chẩn đốn bệnh thần kinh ngoại biên do
đái tháo đường hay không? Với mục đích ứng dụng kết quả nghiên cứu cho y
tế cơ sở, nơi mà việc chẩn đoán bệnh đa phần dựa vào thăm khám lâm sàng
và là nơi khởi đầu của các chương trình dự phịng bệnh tật, những dấu chứng

thăm khám đơn giản được tìm hiểu để tiên đốn nguy cơ bàn chân. Xuất phát
từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu giá trị của khám sờ nông
Ipswich trong đánh giá bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo
đường típ 2.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu tổng quát
Giá trị của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá bệnh thần kinh ngoại
biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2.
2. Mục tiêu cụ thể


Xác định giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá
bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 so với
phương pháp tham chiếu cơng cụ tầm sốt bệnh thần kinh Michigan
(Michigan Neuropathy Screening Instrument).



Xác định giá trị chẩn đoán của khám sờ nông Ipswich trong đánh giá
bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 so với
phương pháp tham chiếu là khám monofilament.


.


.

4

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2
1.1.1. Dịch tễ học
Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là biến chứng rất thường
gặp trên bệnh nhân đái tháo đường, đưa đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong cao
đồng thời tạo nên gánh nặng kinh tế rất lớn trong điều trị đái tháo đường
[43][75].
Khi định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường được đưa ra
trong hội nghị San Antonia và nhiều tiếp cận lâm sàng để chẩn đốn bệnh
được đề nghị sau đó bởi Neurodiab subcommittee of European Association
[13] đã có nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn được thực hiện nhằm xác định tỷ
lệ và yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường.
Nghiên cứu tại San Luis Valley Colorado trên 277 bệnh nhân đái tháo
đường típ 2, 89 bệnh nhân rối loạn đường huyết đói, 496 có xét nghiệm dung
nạp glucose bình thường. Bệnh thần kinh được xác định khi có 2 trong 3 tiêu
chuẩn: có triệu chứng kiểu thần kinh ở chân, bất thường phản xạ gân gót,
khơng có khả năng cảm nhận rung âm thoa được làm lạnh trên mu bàn chân.
Tỷ lệ bệnh thần kinh là 27,7%. Tỷ lệ cao liên quan đến tuổi bệnh nhân, thời
gian bị đái tháo đường lâu, HbA1c, giới tính nam, sử dụng insulin [62] [63].
Một khảo sát tại Anh trên 1077 bệnh nhân đái tháo đường, trong đó đái
tháo đường típ 2 chiếm 80%. Tiêu chuẩn để xác định bệnh là có 2 trong 5 tiêu
chuẩn sau: có triệu chứng thần kinh ở chân, mất cảm giác chạm nhẹ, giảm

cảm nhận đau, mất phản xạ gân gót, ngưỡng tiếp nhận rung > 97,5% so với
giá trị chuẩn theo tuổi. Tỷ lệ bệnh thần kinh được xác định là 16,3%. Những

.


.

5

yếu tố nguy cơ bao gồm: tuổi, chiều cao, HbA1c, bệnh võng mạc, uống rượu
bia [109].
Một nghiên cứu nhằm đánh giá mức độ nghiêm trọng của đau do bệnh lý
thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Nghiên cứu được thực hiện trên 255
bệnh nhân có tuổi trung bình 61± 12,8, thời gian mắc đái tháo đường trung
bình là 12 ± 10,3 năm, có triệu chứng đau do nguyên nhân thần kinh kéo dài
trung bình 6,4 ± 6,4 năm. Lo âu và trầm cảm mức độ từ trung bình đến nặng
chiếm tỷ lệ theo thứ tự là 35% và 28%. Rối loạn giấc ngủ, suy giảm chức
năng thực thể và tinh thần cao hơn so với dân số chung [71].
Tại Việt Nam, theo khảo sát của Trần Thế Trung tại bệnh viện Chợ Rẫy,
tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên chiếm 88,0% trên nhóm bệnh nhân đái tháo
đường có loét chân và 23,2% trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường không loét
chân [9].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Vân trên 331 bệnh nhân khám ngoại
trú tại bệnh viện Trưng Vương, tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo
đường đánh giá bằng Test sàng lọc của Vương quốc Anh là 54,1% [7].
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa vào triệu chứng cơ năng và khám
lâm sàng theo test chẩn đoán sàng lọc Vương quốc Anh và đo điện cơ đồ, xác
định tỉ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Có 52,05% bệnh nhân
đái tháo đường típ 2 có bệnh thần kinh ngoại biên theo thang điểm triệu

chứng, 42,52% theo thang điểm khám dấu hiệu lâm sàng, 35,62% kết quả
theo test chẩn đoán sàng lọc triệu chứng và dấu hiệu [5].
1.1.2. Định nghĩa và phân loại bệnh thần kinh ngoại biên
Các thành viên trong cuộc họp đồng thuận Quốc Tế (International
Consensus Meeting) đã đồng ý với định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do
đái tháo đường là “có sự hiện diện của triệu chứng cơ năng và/hay triệu

.


.

6

chứng thực thể của rối loạn chức năng thần kinh trên bệnh nhân đái tháo
đường sau khi loại trừ những nguyên nhân khác”. Bệnh thần kinh ngoại biên
không do đái tháo đường chiếm tới 10% trong nghiên cứu Rochester Diabetic
Neuropathy Study [58].
Chẩn đốn bệnh thần kinh ngoại biên khơng thể thiếu khám lâm sàng cẩn
thận. Khơng có triệu chứng cơ năng cũng không được loại trừ bệnh thần kinh
ngoại biên vì bệnh thần kinh ngoại biên khơng có triệu chứng cơ năng rất
thường gặp [41]. Bệnh không thể được chẩn đoán nếu chỉ dựa vào một triệu
chứng hay một test. Khuyến cáo chẩn đốn phải dựa trên ít nhất 2 bất thường.
Bệnh thần kinh ngoại biên đái tháo đường bao gồm bệnh thần kinh cảm
giác, bệnh thần kinh vận động và bệnh thần kinh tự chủ.
Rất nhiều phân loại bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Các
phân loại thường được dùng là phân loại của Thomas 1997, Boulton và cộng
sự 2005, Tesfaye và cộng sự 2010. Dưới dây là bảng phân loại của Thomas
1997 [106].
Phân loại bệnh thần kinh do đái tháo đường:

- Bệnh đa dây thần kinh ở xa, đối xứng:


Bệnh thần kinh cảm giác cấp



Bệnh thần kinh cảm giác vận động mãn



Bệnh thần kinh tự chủ

- Bệnh thần kinh một hay nhiều ổ:


Bệnh thần kinh sọ



Bệnh thần kinh ở thân mình



Bệnh thần kinh một ổ ở chi

.


.


7



Bệnh thần kinh vận động ở gốc chi (bệnh teo cơ)



Bệnh viêm đa dây thần kinh hủy myelin mãn tính phối hợp

1.1.3. Sinh lý bệnh
Người ta cho rằng có những yếu tố đóng vai trị căn ngun chính gây
tổn thương thần kinh ở người đái tháo đường là:
Rối loạn chuyển hóa,
Bệnh lý vi mạch,
Mất cân bằng giữa q trình tổn thương và quá trình tự sửa chữa của sợi
thần kinh.
1.1.3.1. Cơ chế rối loạn chuyển hóa

Hình 1.1: Các con đường chuyển hóa gây tổn thương thần kinh do tăng
đường huyết.
Nguồn: Textbook of diabetes, 2010.

.


.

8


* Con đường Polyol
Glucose có khả năng khuếch tán thụ động vào tế bào thần kinh mà
không cần insulin. Trong mơi trường glucose tăng cao, chuyển hóa glucose
qua con đường polyol sẽ được kích hoạt. Men aldose reductase với sự tham
gia của NADPH+ (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) sẽ khử
glucose thành sorbitol. Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tác
dụng của sorbitol dehydrogenase và NADH+. Aldose reductase là loại men có
hoạt tính mạnh nhưng ái lực đối với glucose lại yếu. Do vậy, trong điều kiện
bình thường lượng glucose chuyển thành sorbitol ít và q trình này chỉ hoạt
động mạnh ở điều kiện tăng đường huyết.
Sorbitol là chất khó khuếch tán qua màng tế bào, do đó tích tụ lại trong
nội bào làm tăng áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na+ và
K+ trở nên bất thường [66]. Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽ
gây mất myelin từng đoạn. Fructose được tạo ra từ con đường polyol có thể
được phosphoryl hóa thành fructose-3-phosphate, sau đó được tách thành 3deoxyglucosone. Cả hai hợp chất này đều là tác nhân mạnh trong quá trình
hình thành nên những sản phẩm AGEs [102]. Sự tích tụ sorbitol và fructose
trong tế bào thần kinh làm giảm hoạt động của men Na-K–ATPase trong nội
bào [96], gia tăng tỷ lệ NADH/NAD+, và giảm NADPH nội bào. Đồng thời
gây tích tụ Na trong tế bào sợi trục thần kinh, gây giảm tốc độ dẫn truyền thần
kinh.
Nồng độ myoinositol giảm vì nồng độ glucose và sorbitol tăng cao đều
cạnh tranh với sự hấp thu myoinositol ở mô và tế bào [93]. Tăng chuyển
glucose thành sorbitol qua con đường polyol làm tiêu tốn nhiều NADPH, mà
NADPH là chất cần thiết để tái tạo glutathione (GSH). GSH là chất quan
trọng tiêu hủy những sản phẩm phản ứng oxy hóa (ROS).

.



.

9

* Sản phẩm cuối của q trình glycate hóa cao cấp (Advance Glycation
End Products-AGEs)
Q trình glycate hóa là phản ứng không cần men của glucose hay phân
tử đường khác với proteins, nucleotides, và lipids, hình thành nên phân tử kép
được glycate hóa sớm, như fructosamines và những sản phẩm cao cấp của q
trình glycate hóa. Mặc dù, lúc đầu q trình glycate hóa có thể đảo ngược
được, nhưng khi đường trong máu tăng cao kéo dài sẽ hình thành nên những
sản phẩm cuối của q trình glycate hóa cao cấp không thể đảo ngược được.
Điều trị liều cao thiamine và benfotiamine, ức chế sự tích tụ AGE trong
sợi thần kinh ngoại biên [80] và đảo ngược bệnh thần kinh ngoại biên do đái
tháo đường [49], có khả năng giảm triosephosphate qua kích hoạt
transketolase. Nhiều nghiên cứu trong thực nghiệm đã chứng minh tác dụng
gây hại của AGE trên tế bào Schwann [65] [100]. Đặc biệt, methylglyoxal đã
được chứng minh là gây chết theo chương trình tế bào Schwann ở chuột qua
sự kích hoạt stress oxy hóa của p38 MAPK [65].
AGE được phát hiện trong sợi trục và bao myelin trong 90% bệnh nhân
đái tháo đường típ 2, nhưng khơng hiện diện trong nhóm chứng và tương
quan với sự thay đổi trầm trọng về hình thái đặc trưng của bệnh thần kinh
ngoại biên do đái tháo đường. Sự hiện diện của AGE rất rõ ràng trong nội mơ,
màng ngồi sợi thần kinh và vi mạch của bệnh nhân đái tháo đường [91].
Bierhaus và cộng sự [37] đã chứng minh rằng những ligands của thụ thể AGE
(RAGE), đã kích hoạt NF-κB, p65 và interleukin-6 trong vi mạch của sợi thần
kinh hiển được sinh thiết từ bệnh nhân bị bệnh thần kinh do đái tháo đường.
Đặc biệt, sự tích tụ AGE trong da tiên đoán và tương quan đến biểu hiện
lâm sàng của bệnh thần kinh do đái tháo đường [90]. Trong một nghiên cứu
khác, sự tích tụ AGE ở da, huyết tương và nước bọt tăng theo tiến triển của

biến chứng thận, thần kinh và võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường [67].

.


.
10

Nồng độ Nε-[carboxymethyl]-lysine trong huyết tương tăng cao rõ rệt
trên bệnh nhân là thanh thiếu niên bị đái tháo đường típ 1 có biến chứng
(võng mạc, thận và thần kinh) khi so sánh với nhóm khơng bị biến chứng
[77].
* Kích hoạt protein kinase C
Hoạt động của các đồng dạng Protein kinase C cổ điển phụ thuộc vào cả
hai ion Ca2+ và phosphatidylserine và được tăng cường rất nhiều bởi
diacylglycerol (DAG). Tăng tổng hợp DAG chủ yếu từ glucose qua triose
phophate. Những bằng chứng cho thấy tăng hoạt động của những đồng dạng
của PKC có thể là kết quả từ việc tương tác giữa AGEs và những thụ thể của
nó trên bề mặt tế bào [99].

Hình 1.2: Vai trị của PKC.
eNOS: endothelial NO synthase; ET – 1: endothelin - 1; NADPH:
nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate; NF κB: nuclear factor κB;
PAI – 1: plasminogen activator inhibitor 1; ROS: reactive oxygen species;

.


.
11


TGF – β: transforming growth factor β; VEGF: vascular endothelial growth
factor.
Nguồn: Pathogenesis of Microvascular Complications. Textbook of
Diabetes, 4th editon. Wiley-Blackwell.p.560.
Sự hoạt hóa protein kinase C (PKC) và tăng mức diacylglycerol (DAG)
được khởi xướng bởi tăng đường huyết có liên quan nhiều đến bất thường
mạch máu, các mô thận, tim mạch, võng mạc [82].
PKC hoạt hóa gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc
nội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu, hậu quả là rối loạn chức
năng thành mạch, tổn thương tế bào nội mơ. Có những phát hiện cho thấy
PKC tế bào thần kinh có thể liên quan đến những thay đổi do bệnh đái tháo
đường trong việc bộc lộ, phosphoryl hóa, và rối loạn chức năng của các thụ
thể vanilloid 1, được biết là đóng một vai trị quan trọng trong đau thần kinh
do đái tháo đường [25].
* Con đường Hexosamine
Khi tăng đường huyết fructose-6-phosphate được chuyển thành
glucosamine

6-phosphate

bởi

men

glutamine

fructose-6-phosphate

aminotransferase (GFAT). Trong con đường này, fructose-6-phosphate được

chuyển hướng từ quá trình ly giải glucose cung cấp cơ chất cho các phản ứng
đòi hỏi uridine diphosphateN-Acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), chẳng hạn
như tổng hợp proteoglycan và sự hình thành của các glycoprotein liên kết O.
Con đường này dẫn đến tăng sao chép chuyển dạng yếu tố trăng trưởng (TGFα và TGF-β1) và plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) và được cho là
gây đề kháng insulin. Ức chế GFAT ngăn cản sao chép TGF-α, TGF-β và
PAI-1[59].
TGF-β và PAI-1 đã được chứng minh là góp phần vào cơ chế bệnh sinh
của biến chứng thần kinh do đái tháo đường. Cả hai yếu tố này đều bị tác

.


.
12

động bởi việc tăng chuyển hóa qua con đường hexosamine cũng như bởi sự
kích hoạt protein kinase C. Vì vậy có thể nói việc gia tăng chuyển hóa qua
con đường hexosamine góp phần gây biến chứng của đái tháo đường [47].
* Stress oxy hóa
Đái tháo đường làm gia tăng sản phẩm của q trình oxy hóa. Q trình
glycate hóa các men chống oxy hóa làm suy yếu hệ thống phịng thủ của cơ
thể. Bằng chứng quan trọng chứng minh tăng stress oxy hóa trong bệnh thần
kinh ngoại biên do đái tháo đường, đó là tăng sản phẩm ROS hay khiếm
khuyết trong việc tiêu hủy các gốc tự do.
Việc tạo ra những gốc tự do là nhân tố chính trong sự phát triển bệnh
thần kinh do đái tháo đường qua quá trình tăng ly giải glucose. Stress oxy hóa
và những phân tử phản ứng chứa oxy (reactive oxygen species-ROS) liên kết
với những chất trung gian và kích hoạt chuyển hóa gây ra tổn thương sợi thần
kinh tiến triển, rối loạn chức năng sợi thần kinh. Song song với quá trình sản
sinh các gốc tự do trong tiến trình phân giải glucose, stress oxy hóa làm tổn

thương DNA trong ty lạp thể, proteins và màng tế bào [111].
Trong thực tế, tổn thương ty lạp thể diễn ra do sự hình thành quá nhiều
ROS hoặc sản phẩm phản ứng nitơ (RNS). Tăng đường huyết gây ra sự thay
đổi của ty lạp thể như phóng thích cytochrome C, kích hoạt caspase 3, tất cả
đều dẫn đến chết theo chương trình của tế bào. Dinh dưỡng sợi thần kinh
được hổ trợ bởi neurotrophin-3 (NT-3) và yếu tố tăng trưởng thần kinh (nerve
growth factor-NGF) bị giảm do tổn thương ty lạp thể [111].
Stress oxy hóa cùng với tăng đường huyết kích hoạt men poly ADPribose polymerase (PARP), sau đó, những men này sẽ tách nicotinamide
adenine dinucleotide (NAD+) thành nicotinamide và phần lắng ADP-ribose.
Quá trình này tiếp tục bởi sự gắn kết với protein trong nhân và gây ra sự thay
đổi chuyển mã và bộc lộ gen, cạn kiệt NAD+, stress oxy hóa và chuyển

.


.
13

hướng các chất trung gian qua quá trình ly giải glucose vào những con đường
gây bệnh khác (như kích hoạt protein kinase C).
1.1.3.2. Cơ chế vi mạch
Có hiện tượng dày màng đáy và tăng sản các tế bào nội mô các mạch
máu nuôi thần kinh xảy ra ở các tổn thương thần kinh đối xứng ở người đái
tháo đường. Các mạch máu nuôi thần kinh bị dày lên gây hẹp lịng mạch, các
mạch ni bó sợi thần kinh có thể bị tắc do huyết khối. Guo (1991) trong khi
nghiên cứu 8 trường hợp tổn thương thần kinh ngoại biên do đái tháo đường
đã nhận thấy, trên vi thể có tổn thương mất myelin và thối hóa sợi trục. Đồng
thời các mạch máu bị dày lên ở các mức độ khác nhau và cả 8 trường hợp đều
có biểu hiện hẹp đường kính mạch máu. Có 1 trường hợp thấy mạch ni các
bó sợi thần kinh bị tắc do huyết khối [74]. Nghiên cứu lưu huyết đồ cho thấy

ở giai đoạn tổn thương vi mạch, độ nhớt của máu tăng cao. Nguyên nhân là
do tăng tập trung tiểu cầu, biến dạng hồng cầu, tăng sức cản thành mạch, giảm
dòng chảy mao mạch dẫn đến thiếu máu nuôi thần kinh. Các vi mạch bị tổn
thương dẫn đến các quá trình bệnh lý trở nên trầm trọng hơn. Tế bào nội mô
tăng sinh sẽ kích thích làm tăng tính thấm nội mơ, từ đó làm các phân tử ức
chế men phân giải chất keo (collagenase) trong huyết tương đi qua. Điều này
cản trở sự thối triển của màng đáy làm nó càng dày thêm. Các tế bào nội mô
bị tổn thương dẫn đến kém tổng hợp heparin sulfate và prostacyclin (những
chất giãn mạch và chống kết dính tiểu cầu). Trong tiểu cầu, quá trính peroxy
hóa lipid tạo nên các gốc tự do hoạt hóa men phospholipase A2 và tổng hợp
thromboxane A2 là các yếu tố co mạch và ngưng tập tiểu cầu. Hai quá trình
này phối hợp với nhau ở tế bào nội mô và tiểu cầu ở người đái tháo đường
dẫn đến xuất hiện các vi huyết khối. Giảm heparin sulfate làm các protein
trong huyết thanh tăng vận chuyển đến màng đáy làm tăng tổng hợp mạng

.