ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THÚY NGA

ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2022


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

Nguời thực hiện: NGUYỄN THÚY NGA

ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

Khóa: QH.2016.Y
Người hướng dẫn 1: PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG
Người hướng dẫn 2: BSCKII. VÕ THỊ HUYỀN TRANG

HÀ NỘI - 2022

LỜI CẢM ƠN
Trong q trình học tập nghiên cứu hồn thành Khóa luận tốt nghiệp,
em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cơ bạn bè. Với lịng biết ơn sâu
sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
Ban giám hiệu, Thầy/Cô Bộ môn Ung thư & Y học hạt nhân, Trường
Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội.
Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch
Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Em xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy/Cơ giáo sư, phó giáo sư, tiến sỹ
trong Hội đồng Khoa học bảo vệ Khóa luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu
cho em trong q trình nghiên cứu, hồn chỉnh Khóa luận tốt nghiệp chun
ngành Y đa khoa.
Em xin tỏ lịng kính trọng và biết ơn tới:
PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, người Cơ giáo kính yêu đã tận tâm dìu
dắt, giúp đỡ và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
BSCKII. Võ Thị Huyền Trang, Cô đã luôn quan tâm, hết lịng giúp đỡ,
chỉ bảo ân cần trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia
đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 21 tháng 6 năm 2022

Nguyễn Thúy Nga


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT


ALK

: Anaplastic lymphoma kinase

CEA

: Carcinoembryonic antigen

CLVT

: Cắt lớp vi tính

CYFRA 21-1

: Cytokeratin 19

EGFR

: Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô
(Epidermal Growth Factor Receptor)

EGFR-TKIs

: EGFR Tyrosin Kinase

IARC

: Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế
(International Agency for Research on Cancer)


PET – CT

: Positron Emission – Computed Tomography

RECIST

: Tiêu chuẩn đáp ứng khối u
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

TMN

: U nguyên phát – Hạch vùng – Di căn xa

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN

: Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

XQ

: X-Quang



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................... 3
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi ............................... 3
1.1.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................... 3
1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................... 4
1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................... 7
1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................... 7
1.3.1. Phẫu thuật............................................................................. 7
1.3.2. Xạ trị .................................................................................... 7
1.3.3. Hóa trị .................................................................................. 8
1.3.4. Điều trị đích ......................................................................... 8
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước .............................. 12
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 14
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 14
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................... 14
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 14
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................ 14
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................ 14
2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin ................................................. 15
2.4. Các biến số nghiên cứu .................................................................... 15
2.5. Xử lý và phân tích số liệu ................................................................ 17
2.6. Khống chế sai số .............................................................................. 17
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 18
2.8. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................. 18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 19
3.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được
điều trị bằng Afatinib .............................................................................. 19



3.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 19
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 21
3.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib ....................................... 24
3.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 24
3.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 25
3.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 25
3.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u sau điều trị ......................... 29
3.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 29
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 31
4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV
được điều trị bằng Afatinib .................................................................... 31
4.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 31
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 32
4.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIBIV được điều trị bằng Afatinib ............................................................... 34
4.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 34
4.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 35
4.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 36
4.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u CEA sau điều trị ................ 37
4.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 37
KẾT LUẬN ................................................................................................. 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3. 1: Triệu chứng di căn và hội chứng cận u ……………………….....23
Bảng 3. 2: Tác dụng phụ của Afatinib ……………………………………....23
Bảng 3. 3: Kết quả phân tích đột biến gen EGFR. …………………………..25
Bảng 3. 4: Kích thước u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………...26

Bảng 3. 5: Vị trí u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………….……26
Bảng 3. 6: Đánh giá hạch trên CLVT trước điều trị Afatinib .………………27
Bảng 3. 7: Đánh giá tổn thương di căn trước điều trị Afatinib .……………..28
Bảng 3. 8: Số lượng tổn thương di căn ………………………….…………...28
Bảng 3. 9: Sự thay đổi nống độ của các chất chỉ điểm khối u ………………29
Bảng 3. 10: Kích thước khối u sau điều trị Afatinib ……………….………..29


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1: Phân bố bệnh nhân theo giới ……...………………………….19
Biểu đồ 3. 2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi .…...……………………………20
Biểu đồ 3. 3: Hút thuốc và ung thư phổi.……………………………………29
Biểu đồ 3. 4: Các triệu chứng tồn thân …………………………………….21
Biểu đồ 3. 5: Các triệu chứng hơ hấp trước và sau điều trị 3 tháng bằng Afatinib
…………………………………………………………………….................22
Biểu đồ 3. 6: Kết quả mô bệnh học.. ………………………………………..24


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. 1: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và sự hoạt hóa
của EGFR …………………………………………………………………...9
Hình 1. 2: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ….10
Hình 1. 3: Các dạng đột biến EGFR ……………………………………….11
Hình 1. 4: Sự ức chế các thành viên gia đình ErbB, gồm kiểu hoang dã và đột
biến EGFR bởi Afatinib …………………………………………………….12
Bảng 2. 1: Các biến số nghiên cứu ………………………………………….15
Bảng 2. 2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u …………………17


ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo ghi nhận tình hình ung thư trên tồn thế giới (GLOBOCAN) năm
2020, trên thế giới có khoảng 19,3 triệu trường hợp mắc ung thư mới và gần
10 triệu trường hợp tử vong do ung thư[32]. Tại Việt Nam, theo Cơ quan
Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), 182 563 trường hợp ung thư mắc mới
và 122 690 trường hợp tử vong do ung thư được ghi nhận trong năm 2020.
Trong đó, UTP đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ trong tổng số các
trường hợp mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai chỉ sau ung thư
gan[11].
Việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc
nhiều vào giai đoạn bệnh. Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh với mục tiêu
triệt căn, các phương pháp cơ bản thường là phẫu thuật, xạ trị. Trái lại, khi
bệnh đã ở giai đoạn muộn, các phương pháp điều trị toàn thân được áp dụng
với mong muốn kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và
nâng cao chất lượng sống cho người bệnh là ưu tiên hàng đầu. Trong các thử
nghiệm lâm sàng lớn, việc điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs)
tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) ở những trường hợp có
đột biến gen EGFR cho kết quả về sống khơng tiến triển bệnh cao hơn một
cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu, với tác dụng không mong muốn
giảm đáng kể[21, 28]. Afatinib - một thuốc thuộc nhóm ức chế EGFR Tyrosin
Kinase thế hệ 2 – đã được chứng minh cải thiện đáng kể các biểu hiện lâm
sàng bệnh nhân UTPKTBN trong các thử nghiệm LUX-Lung 3, 6[23].
Mặc dù trên thế giới đã có nhiều chương trình nghiên cứu về lợi ích lâm
sàng của Afatinib trên bệnh nhân UTPKTBN[23], tuy nhiên tại Việt Nam các
nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng trên các bệnh nhân UTPKTBN được điều trị
bằng Afatinib vẫn còn hạn chế về dữ liệu và thơng tin. Chính vì vậy, chúng
tơi thực hiện đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng
Afatinib” tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.
Nghiên cứu này được thực hiện dựa trên 2 mục tiêu chính:


1


1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.
2. Đánh giá đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi
1.1.1. Đặc điểm lâm sàng
Các triệu chứng giai đoạn sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và
dễ bị bỏ qua, bệnh chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm cận lâm sàng. Chính
vì vậy, khi phát hiện ung thư phổi thường đã ở giai đoạn muộn với những biểu
hiện lâm sàng rõ ràng. Bệnh nhân có thể có những triệu chứng tồn thân khơng
đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn, sụt cân hoặc các triệu chứng trực tiếp của khối
u tại chỗ và các biểu hiện khi u đã lan tràn. Một số ít bệnh nhân có thể có hội
chứng cận u[1, 3, 19].
1.1.1.1. Triệu chứng của khối u nguyên phát
-

Ho: đa số ung thư rốn phổi có biểu hiện ban đầu là ho khan hoặc ho
khạc đờm, kéo dài, dùng các thuốc điều trị ho thơng thường khơng đỡ.

-

Khó thở: là triệu chứng không đặc hiệu, thường gặp ở giai đoạn muộn

khi u đã to, gây chèn ép và bít tắc đường hơ hấp. Có thể gây thở khị

khè, thở rít do u chèn ép phế quản lớn.
- Ho ra máu: gặp ở khoảng 50% các trường hợp, số lượng ít, lẫn với đờm
thành dây máu màu đỏ hoặc hơi đen. Ho thường về buổi sáng và kéo
dài trong nhiều ngày.
1.1.1.2. Các triệu chứng do khối u xâm lấn và chèn ép
* Triệu chứng xâm lấn thành ngực
-

Đau ngực: vị trí điểm đau thường tương ứng với khối u, thường khơng
có điểm đau rõ rệt và dễ nhầm với đau thần kinh liên sườn.

-

Hội chứng tràn dịch màng phổi: do ung thư đã di căn vào màng phổi.
Cần chọc hút dịch màng phổi làm tế bào học và sinh thiết để chẩn đoán.

-

Hội chứng Pancoast-Tobias: do khối u ở đỉnh phổi chèn ép đám rối thần
kinh cánh tay. Triệu chứng bao gồm đau quanh bả vai, mặt trong cánh
tay, đau liên tục.

-

Hội chứng Claude-Bernard-Horner: do u chèn ép thần kinh giao cảm
cổ. Bệnh nhân có biểu hiện nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,
nhãn cầu tụt về phía sau.
3



* Hội chứng trung thất
-

Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt nghẹn.

Chèn ép thần kinh hoành: nấc.
- Chèn ép thần kinh thanh quản quặt ngược: khó nói, khàn tiếng, giọng
đơi.
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: khối u thùy trên phổi phải xâm
-

lấn vào tĩnh mạch chủ trên hoặc hạch di căn ở trung thất. Biểu hiện phù
áo khốc, tuần hồn bàng hệ ở ngực, mặt, mơi tím, tĩnh mạch cảnh ngoài
nổi rõ.
- Hội chứng chèn ép tim cấp: do tràn dịch màng ngoài tim.
1.1.1.3. Các triệu chứng di căn
Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú
- Di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý
-

Di căn gan, di căn tuyến thượng thận
- Hạch: xâm lấn hạch bờ trước cơ bậc thang, hạch thượng đòn. Cần chọc
hút, sinh thiết hạch để chẩn đoán.
-

1.1.1.4. Các hội chứng cận u
-


Vú to một hoặc hai bên ở nam giới.

Hội chứng Pierre – Marie: ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhỏ
nhỡ và đau dọc các xương dài.
- Hội chứng Cushing: tiến triển nhanh do khối u bài tiết chất có hoạt tính
-

giống ACTH.
-

Hội chứng Schwarts-Bartter: gây hạ natri máu, giảm áp lực thẩm thấu
máu, natri nước tiểu có thể bình thường hoặc tăng và tăng áp lực thẩm
thấu niệu.

1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.1.2.1. Chẩn đốn hình ảnh
a. X-Quang: Là phương pháp cơ bản giúp phát hiện các tổn thương ở phổi,
khảo sát các tính chất cơ bản của tổn thương như vị trí, hình dạng, số lượng,
xâm lấn… Hình ảnh ung thư phổi có thể gặp:
4


-

Hình ảnh trực tiếp: đám mờ đường kính thường trên 3cm, bờ khơng rõ,
có múi hoặc tua gai. Khi hoại tử có thể thấy hình hang dày, bờ bên trong

gồ ghề
- Hình ảnh gián tiếp: u chèn ép vào đường thở gây xẹp phổi, viêm phổi
dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinh hoành gây liệt cơ hoành…

b. Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang giúp thấy
rõ khối u phổi, hình ảnh xâm lấn xung quanh, hạch trung thất và các tổn thương
phối hợp. Vì vậy rất có giá trị trong chẩn đoán và xếp loại giai đoạn TNM.
c. Siêu âm: Siêu âm phổi, màng phổi cho phép phát hiện hạch thượng địn,
tình trạng tràn khí, tràn dịch màng phổi và định hướng chọc hút làm tế bào
học dịch màng phổi. Siêu âm ổ bụng giúp đánh giá tình trạng dịch ổ bụng,
đánh giá di căn gan và tuyến thượng thận.
d. Chụp MRI: Khi nghi ngờ có di căn não với các biểu hiện đau đầu, buồn
nôn, liệt khu trú…
e. Xạ hình xương: khi bệnh nhân đau xương, nghi ngờ có di căn xương.
f. Chụp PET/CT: Việc xác định nhanh chóng giai đoạn và chính xác là vơ
cùng quan trong trong chiến lược điều trị ung thư phổi, nhất là với thể ung thư
phổi không tế bào nhỏ. Chụp PET/CT giúp phát hiện chính xác các tổn thương
di căn xa, phát hiện các tổn thương hạch, từ đó có biện pháp điều trị phù hợp.
Sau khi kết thúc điều trị, PET có độ chính xác cao hơn các phương pháp chẩn
đốn hình ảnh khác trong phát hiện khối u tái phát[9].
1.1.2.2. Các xét nghiệm mô bệnh học
Xét nghiệm tế bào học bao gồm chọc hút tế bào hạch và tìm tế bào ung
thư trong dịch màng phổi (cells block) hoặc từ đờm. Việc phát hiện các tế bào
ung thư giúp chẩn đốn sớm ung thư phổi.
Xét nghiệm mơ bệnh học khối u là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác
định UTPKTBN. Ngồi xác định phân nhóm, hình ảnh giải phẫu bệnh cịn cho
biết mức độ ác tính và xâm lấn của khối u, góp phần lựa chọn phác đồ điều trị
và tiên lượng bệnh. Ung thư biểu mô tại phổi được chia thành vào hai nhóm
chính là UTPKTBN chiếm 80% và UTPTBN chiếm khoảng 20%[3]. Theo
5


Phân loại mô học khối u phổi và màng phổi WHO/IASLC 1999, UTPKTBN
được chia thành 7 phân nhóm nhỏ như sau:

 Ung thư biểu mô vảy
 Ung thư biểu mô tuyến
 Ung thư biểu mô tế bào lớn
 Ung thư biểu mô tuyến vảy
 Ung thư biểu mô dạng sarcoma
 U carcinoid
 Ung thư biểu mơ típ tuyến nước bọt
1.1.2.3. Các dấu ấn ung thư
Chất chỉ điểm khối u là các chất được tổng hợp và tiết ra thông qua sự
biểu hiện gen của tế bào ung thư, hoặc được tổng hợp thông qua phản ứng của
cơ thể với sự xuất hiện và tăng sinh của những tế bào ác tính. Các chất này
phản ánh sự tồn tại và phát triển của khối u. Vì vậy, chúng đóng vai trị quan
trọng trong việc phát hiện tình trạng tái phát sau điều trị. Các dấu ấn ung thư
phổi thường dùng là CYFRA 21-1, CEA.
1.1.2.4. Xét nghiệm sinh học phân tử
Thời gian qua, nhiều đột biến gen có liên quan đến UTPKTBN đã được
phát hiện, bao gồm các gen EGFR, ALK, BRAF, KRAS, ROS1, …Đối với
mỗi đột biến sẽ có các thuốc điều trị nhắm trúng đích khác nhau. Mức độ đáp
ứng của cơ thể người bệnh với thuốc phụ thuộc vào tình trạng có hay khơng
có đột biến trên gen EGFR, gen KRAS và một số biến đổi di truyền khác như
phức hợp chuyển đoạn ALK... Chính vì vậy bệnh nhân phải được làm xét
nghiệm xác định tình trạng các gen này trước khi áp dụng điều trị đích.
1.1.2.5. Hóa mơ miễn dịch
Nhuộm hóa mơ miễn dịch giúp xác định rõ tuýp mô bệnh học trong một
số trường hợp tổn thương khơng điển hình hoặc khó xác định tp. Bên cạnh
đó, hóa mơ miễn dịch cịn giúp phát hiện các chất gắn đặc hiệu ức chế điểm
kiểm soát miễn dịch tế bào PD-1 là PD-L1 và PD-L2 của tế bào ung thư, giúp
cho quá trình điều trị miễn dịch.
6



1.1.2.6. Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa máu
Giúp đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều trị. Ngồi ra các xét
nghiệm này cịn giúp phát hiện một số hội chứng cận ung thư gặp trong UTP.
1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ
Phân loại giai đoạn UTPKTBN mang tính quyết định phương pháp điều
trị cho từng bệnh nhân. Hiện nay phân loại UTP dựa trên hệ thống TNM phiên
bản lần thứ 8 năm 2017 của AJCC (American Joint Committee on Cancer)[13].
Phân loại TMN theo AJCC 2017 (Phụ lục 02).
1.3. Điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN có mối tương quan chặt chẽ với giai đoạn của bệnh
khi được phát hiện. Với những ung thư giai đoạn sớm, vẫn còn khu trú, phẫu
thuật được coi là phương pháp điều trị hiệu quả. Ở giai đoạn bệnh muộn hơn,
điều trị bằng hóa trị, xạ trị hoặc trị liệu đa mơ thức được lựa chọn. Gần đây,
các phương pháp như điều trị đích hoặc điều trị miễn dịch đang đem lại những
hiệu quả đáng kể, tuy nhiên các phương pháp này chỉ áp dụng được trên một
số bệnh nhân có đặc điểm sinh học phân tử nhất định.
1.3.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là một phương pháp điều trị triệt căn, được chỉ định cho
những bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm (I, II, IIIA) khi khối u còn chưa lan
rộng, chức năng phổi còn tốt và đáp ứng đủ khả năng để phẫu thuật. Với UTP
giai đoạn sớm nhưng không đủ yêu cầu phẫu thuật, có thể được xem xét để
hóa – xạ trị. Là một phương pháp điều trị triệt căn, phẫu thuật cắt bỏ giúp loại
bỏ hoàn toàn khối u, làm giảm triệu chứng và ngăn chặn xâm lấn xung quanh
và di căn xa.
1.3.2. Xạ trị
Xạ trị bao gồm xạ trị trước phẫu thuật, xạ trị phối hợp với hóa trị và xạ
trị bổ trợ sau phẫu thuật. Xạ trị được chỉ định cho trường hợp không thể phẫu
thuật, kết hợp với hóa trị trong điều trị giai đoạn IIIB. Ngồi ra, xạ trị giúp
giảm triệu chứng trong di căn xương và chống chèn ép tĩnh mạch chủ trên.


7


1.3.3. Hóa trị
Với UTPKTBN, mục đích của hóa trị là điều trị khi khối u đã lan tràn
ra toàn thân từ vị trí ngun phát của bệnh. Hóa trị bao gồm hóa trị phối hợp
với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt căn ung thư phổi giai đoạn IB, IIA,
IIIB, IIIA, hóa trị tân bổ trợ trong giai đoạn IIIA, kết hợp với xạ trị lồng ngực
trong giai đoạn IIIB và hóa chất triệu chứng trong giai đoạn IV. Với
UTPKTBN giai đoạn tiến triển, hóa trị giúp kéo dài thêm thời gian sống và
chất lượng cuộc sống[22].
1.3.4. Điều trị đích
1.3.4.1. Tổng quan điều trị đích trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Trong những năm gần đây, đã có sự thay đổi đáng kể trong quản lý và
điều trị UTPKTBN cùng với sự phát triển của sinh học phân tử và việc phát
hiện các gen đột biến liên quan tới ung thư. Bên cạnh việc điều trị hóa trị cho
những bệnh nhân với những tổn thương đã khơng cịn khu trú mà khơng biết
rõ về đột biến đích, liệu pháp điều trị nhắm đích đang được chứng minh là cải
thiện đáng kể kết quả và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
1.3.4.2. Điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR nhạy cảm TKIs
a. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR)
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor
- EGFR) là một chuỗi đơn polypeptide bao gồm 1186 aminoacid, trong lượng
phân tử 170 kDaltons (kDa), được bộc lộ trên bề mặt của hầu hết các tế bào
bình thường[33]. EGFR bao gồm bốn thành viên: EGFR (HER1), HER2/neu,
HER3 và HER4. Thụ thể này đã được chứng minh là có vai trị quan trọng
trong việc điều hịa các q trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh
lý của tế bào[18].
Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con

đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào. Phân tử EGFR gồm một vùng gắn
kết các phối tử nằm ngoài màng tế bào, một vùng xuyên màng đặc hiệu và
một vùng nội bào. Phần ngồi màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100
kDa có hai vùng giàu cystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR. Vùng
8


xuyên màng trọng lượng nhỏ 3 kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid
màng. Phần trong tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi
tận cùng carboxyl là nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR.

Hình 1. 5: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mơ (EGFR) và sự hoạt
hóa của EGFR[18].
Hoạt động của EGFR kích thích nhiều con đường nội bào phức tạp,
được điều hòa chặt chẽ bởi sự hiện diện của phối tử đặc hiệu. Ngay sau khi
liên kết với phối tử, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa và dẫn đến
việc kích thích các con đường nội bào tiếp theo, chẳng hạn như các con đường
sau: RAS/ RAF/ MEK/ MAPK/ ERK, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
và Akt, protein kinase C (PKC), Src, và các con đường JAK/ STAT[12]. Các
dịng tín hiệu này dẫn đến sự biểu hiện gen, tăng sinh hình thành mạch, ức chế
quá trình chết theo trương trình, khả năng di căn và kết dính[14].

9


Hình 1. 6: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ
EGFR[35].
b. Đột biến gen EGFR
Các đột biến gen EGFR (Hình 1.3) được tìm thấy trong bốn exon 1821, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR ln trong trạng
thái hoạt hóa khơng phụ thuộc vào phối tử, làm tăng sự nhạy cảm của khối u

hoặc giúp kháng lại các EGFR TKIs. Những đột biến này được chia làm ba
nhóm, trong đó, các đột biến làm tăng tính nhạy cảm của khối u với EGFR
TKIs chủ yếu thuộc hai nhóm I và II.
Các đột biến EGFR phổ biến nhất là đột biến mất đoạn ở exon 19
(Del19) và đột biến điểm L858R ở exon 21, cùng chiếm 85–90% tổng số đột
biến EGFR[27]. Nhiều đột biến không phổ biến trong các exon 18–21
của EGFR, bao gồm S786I, G719X và L861Q, cũng đã được xác định trong
UTPKTBN[24].

10


Hình 1. 7: Các dạng đột biến EGFR[31]
Đột biến EGFR được tìm thấy ở một số lượng đáng kể bệnh nhân
UTKTBN. Một nghiên cứu thực hiện bởi Hiệp hội Y khoa Massachusetts, đột
biến EGFR được tìm thấy ở 16,6% bệnh nhân UTPKTBN (350 trong tổng số
2105 bệnh nhân) và thường gặp ở phụ nữ (69,7%), bệnh nhân không hút thuốc
(66,6%) và ở những trường hợp UTBMT (80,9%)[29]. Tại Việt Nam, 40% đột
biến EGFR được phát hiện trên các bệnh nhân UTPKTBN với tần suất đột
biến ưu thế hơn ở nữ (48,9% so với 35% ở nam giới) và khơng có sự khác biệt
giữa các dạng mô bệnh học[34].
c. Các chất ức chế tyrosine kinase của EGFR
-

Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR
Các kháng thể đơn dịng có vai trị ngăn chặn sự gắn kết của các phối

tử nội sinh với phần ngoại bào của EGFR, gồm có cetuximab và pantuximab.
-


Các chất EGFR TKIs dạng phân tử nhỏ
TKIs dạng phân tử nhỏ là các phân tử tổng hợp có trọng lượng phân tử

thấp, có nguồn gốc từ nhóm quinazoline, có vai trị ngăn chặn vị trí gắn kết
magnesium-ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực của EGFR
11


và phối tử), từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và các con đường
tín hiệu xi dịng[20].
Các thế hệ thuốc TKIs hiện nay:
+ Thế hệ 1 (Erlotinib, Gefitinib): chất ức chế thuận nghịch EGFR.
+Thế hệ 2 (Afatinib, Dacotinib): chất ức chế không thuận nghịch
EGFR, HER-2, HER-4.
+ Thế hệ 3 (Osimertinib): có hiệu quả trên đột biến kháng thuốc T790M.

Hình 1. 8: Sự ức chế các thành viên gia đình ErbB, gồm kiểu hoang dã và
đột biến EGFR bởi Afatinib
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước
Trên thế giới, điều trị UTPKTBN bằng Afatinib đã có nhiều nghiên cứu.
Passaro A. và cộng sự (2021) phân tích gộp trên 1108 bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn di căn và tiến xa mang đột biến EGFR được điều trị bằng Afatinib
ghi nhận kết quả đáp ứng khối u theo mRECIST ở mức cao, với tỉ lệ đáp ứng
hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển lần lượt là 3,6%;
51,4%; 33,2% và 11,8%[26]. Ho GF và cộng sự (2019) nghiên cứu trên 85
bệnh nhân UTPKTBN điều trị bằng Afatinib cho thấy chỉ một phần mười số
bệnh nhân gặp phải các phản ứng phụ nghiêm trọng, tỉ lệ kiểm soát bệnh là
95,3% và thời gian sống thêm khơng tiến triển trung bình là 14,2 tháng[15].
Tại Việt Nam, nghiên cứu trên lĩnh vực này ít hơn, có thể kể đến nghiên
cứu của Nguyễn Thị Thái Hòa và cộng sự (2019) trên 30 bệnh nhân


12


UTPKTBN giai đoạn IIIC, IV, có đột biến EGFR, điều trị tại Bệnh viện K
Trung ương. Nghiên cứu cho thấy Afatinib cho tỷ lệ đáp ứng cao ở cả đột biến
thường gặp và đột biến hiếm với 52,2% bệnh nhân đáp ứng một phần và 39,1%
bệnh ổn định; các tác dụng khơng mong muốn cũng được kiểm sốt tốt, thường
gặp nhất là tiêu chảy (36,6%) và ban da dạng mụn (33,3%), khơng gặp độ 3,
4[4].
Nhìn chung, Afatinib đem lại hiệu quả điều trị cao cho nhóm bệnh nhân
UTPKTBN có đột biến EGFR với ít tác dụng phụ, tỉ lệ kiểm soát bệnh cao và
kéo dài thêm thời gian sống cho bệnh nhân. Một vài năm trở lại đây, Bệnh
viện Bạch Mai đã áp dụng thuốc này, tuy nhiên số lượng nghiên cứu cịn hạn
chế, đó là lý do chúng tơi tiến hành nghiên cứu này.

13


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung
bướu – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2020 đến tháng 12/2021.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
-

Bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN, giai đoạn IIIB-IV (AJCC
2018).


-

Có đột biến EGFR loại nhạy cảm với Afatinib.

-

Được điều trị bằng Afatinib ít nhất 03 tháng tính đến thời điểm nghiên
cứu.

-

Tuổi ≥ 18.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các đối tượng khơng có lưu lại hồ sơ bệnh án hoặc lưu lại không đầy đủ
thông tin hoặc các đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian: tháng 1/2020 đến tháng 12/2021.
- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh
-

viện Bạch Mai.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Dùng phương pháp nghiên cứu mô tả, hồi cứu.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Chọn mẫu thuận tiện: Chúng tôi chọn 39 bệnh nhân điều trị ngoại trú từ
tháng 1 năm 2020 đến tháng 12 năm 2021 thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh
nhân và tiêu chuẩn loại trừ ở trên được chọn lần lượt vào nghiên cứu.
2.3.3. Quy trình nghiên cứu

Đánh giá trước điều trị
14


Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được đánh giá trước điều trị
như sau:
Các triệu chứng, hội chứng cận u.
- Chụp CLVT lồng ngực đánh giá kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn của
khối u, xếp giai đoạn T; kích thước, vị trí hạch, đánh giá N.
- Siêu âm hoặc chụp cắt lớp ổ bụng, xạ hình xương tồn thân, chụp CT
-

hoặc MRI sọ não: đánh giá mức độ di căn xa.
- Marker ung thư: CEA, Cyfra 21-1.
-

Kết quả mô bệnh học, kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR.

Đánh giá sau điều trị
Các bệnh nhân được đánh giá lại sau 03 tháng điều trị như sau:
Các triệu chứng, hội chứng cận u.
- Các tác dụng không mong muốn của Afatinib.
-

Chụp CLVT lồng ngực đánh giá kích thước khối u.
- Marker ung thư: CEA, Cyfra 21-1.
-

2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin
-


Thu thập thông tin bằng bệnh án nghiên cứu được xây dựng sẵn. Thông
tin cần thu thập được lấy từ hồi cứu các bệnh án có sẵn hoặc được lưu
trữ trong kho hồ sơ bệnh án ngoại trú của Trung tâm Ung bướu – Bệnh
viện Bạch Mai hoặc phỏng vấn trực tiếp người bệnh.

-

Q trình thu thập thơng tin:
+ Tiếp nhận các bệnh nhân có đăng ký khám
+ Các bác sĩ tại khoa khám và thu thập thông tin vào bệnh án điện tử
+ Nhập liệu từ bệnh án và phân tích số liệu trên bộ cơng cụ IBM

SPSS.
2.4. Các biến số nghiên cứu
Bảng 2. 3: Các biến số nghiên cứu
Định nghĩa

Biến số
Tuổi

Tuổi của bệnh nhân ở thời điểm phát hiện UTP.

15


Giới

Nam hay nữ.


Hút thuốc lá

Không hút, từng hút thuốc, hiện đang hút thuốc.

Triệu chứng toàn
thân

Sụt cân, mệt mỏi, sốt.

Triệu chứng hơ

Đau ngực, ho, khó thở, hội chứng ba giảm.

hấp
Triệu chứng cận u
và di căn

Đau đầu, đau cột sống, đau xương, đau bụng, khàn
tiếng.

Mô bệnh học

Đặc điểm giải phẫu bệnh bệnh phẩm sinh thiết tổn
thương của bệnh nhân theo phân loại WHO 2014.

Loại đột biến

Xóa đoạn trên exon 19

EGFR


L858R trên exon 21
G719X trên exon 18
S768I trên exon 20
L861Q trên exon 21.

Kích thước u trước
điều trị

T1 (u≤3), T2 (3
Vị trí khối u

Thùy trên phổi phải, thùy giữa phổi phải, thùy dưới

giá dựa trên kích thước khối u trên CLVT.
phổi phải, thùy trên phổi trái, thùy dưới phổi trái.

Di căn hạch

N0: không phát hiện được hạch
N1: hạch quanh phế quản và/ hoặc hạch rốn phổi
cùng bên
N2: hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới
carina
N3: hạch trung thất và/ hoặc hạch rốn phổi đối bên.

Vị trí di căn

Phổi, màng tim, não, xương, gan, tuyến thượng thận,

hạch.
16