BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN CAO THẮNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN CAO THẮNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
PELLET MESALAMIN GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa
PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu

HÀ NỘI, NĂM 2022


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào.
Tác giả

Ngũn Cao Thắng


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa và
PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu là những người Thầy nhiệt tình hướng dẫn và hết lịng giúp
đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt, sự hướng dẫn và những góp ý quý báu
của GS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS.TS. Nguyễn Thạch
Tùng và ThS. Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tơi xin cảm ơn ban giám đốc Cơng ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar)
đã giúp đỡ tơi trong q trình cơng tác, học tập và thực hiện luận án.
Tơi cũng xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phịng sau đại học - Trường Đại học
Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tơi trong q trình học tập và nghiên cứu tại
Trường.
Cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, các con và đồng nghiệp đã động viên,
giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.
Nguyễn Cao Thắng



M
Ụ
LỜI CẢM ƠN

C

L
Ụ
C

L
Ờ
I

C
A
M

Đ
O
A
N
D
A
N
H
M
Ụ



C

N
G

C
Á
C
C
H
Ữ

DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

3
1.1. MESALAMIN
3
1.1.1. Cơng thức hóa học

V
I
Ế
T
T


3
1.1.2. Tính chất hóa lý

3
1.1.3. Các phương pháp định lượng

mesalamin
4
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng

Ắ

4

T

1.1.5. Chỉ định

D
A
N
H
M
Ụ

6
1.1.6. Chống chỉ định

6
1.1.7. Tác dụng không mong muốn


6
1.1.8. Tương tác thuốc

7
1.1.9. Dạng thuốc và hàm lượng

7

C

1.2. THUỐC GIẢI PHĨNG TẠI
ĐẠI TRÀNG
8

C

1.2.1. Mục đích của dạng thuốc giải

Á
C
B
Ả

phóng tại đại tràng
8
1.2.2. Đặc điểm sinh lý của

đường tiêu hóa liên quan tới
giải phóng và hấp thu của

thuốc 9


1.2.2.1. Đặc điểm sinh lý của đại
tràng
9
1.2.2.2. Đặc điểm sinh lý của đại
tràng ảnh hưởng tới sự
giải phóng dược chất 10
1.2.2.3. Sự hấp thu thuốc ở đại
tràng
12
1.2.3. Các phương pháp sử dụng

trong bào chế thuốc giải phóng
tại đại tràng 13
1.2.3.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH
đường tiêu hóa 13
1.2.3.2. Hệ phụ thuộc thời gian 15


1.2.3.3. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng

16

1.3. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHĨNG TẠI
ĐẠI TRÀNG

17


1.3.1. Đánh giá giải phóng in vitro

17

1.3.2. Đánh giá in vivo

20

1.3.2.1. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh
................................................................................................................................20
1.3.2.2. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo

20

1.4. PELLET

26

1.4.1. Khái niệm

26

1.4.2. Thành phần pellet

26

1.4.3. Phương pháp bào chế pellet

29


1.4.4. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

30

1.4.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu 30
1.4.6. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng

31

1.4.7. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

34

2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU

37

2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

37

2.1.1. Nguyên liệu

37

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ

39


2.1.2.1. Thiết bị bào chế

39

2.1.2.2. Thiết bị và dụng cụ đánh giá

40

2.1.3. Động vật thí nghiệm

41

2.1.4. Địa điểm nghiên cứu

41

2.1.5. Nội dung nghiên cứu

41

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

41

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức

41

2.2.1.1. Nghiên cứu tính chất dược chất


41


2.2.1.2. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược
2.2.2. Phương pháp bào chế

43
43

2.2.2.1. Bào chế pellet nhân mesalamin

43

2.2.2.2. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

44

2.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa cơng thức màng bao pellet giải

phóng tại đại tràng

45

2.2.4. Phương pháp đánh giá

46

2.2.4.1. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin

46


2.2.4.2. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức

57

2.2.4.3. Đánh giá pellet nhân

58

2.2.4.4. Đánh giá pellet bao

60

2.2.4.5. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao

62

2.2.5. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó

63

2.2.5.1. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình
ảnh X-quang
63
2.2.5.2. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó
2.2.6. Xử lý số liệu

63
64


2.2.7. Dự đốn hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa

pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM

65

3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

66

3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG
MESALAMIN

66

3.1.1. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS

66

3.1.2. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

69

3.1.2.1. Độ đặc hiệu

69

3.1.2.2. Tính phù hợp của hệ thống

70


3.1.2.3. Tính tuyến tính

70

3.1.2.4. Độ đúng

71


3.1.2.5. Khoảng xác định
3.1.2.6. Độ chính xác

71
72

3.1.3. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó

bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ

72

3.1.3.1. Độ đặc hiệu – chọn lọc

72

3.1.3.2. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính

73


3.1.3.3. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ)

74

3.1.3.4. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp

75

3.1.3.5. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng

76

3.1.3.6. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp

76

3.1.3.7. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích

78

3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CƠNG THỨC

79

3.2.1. Nghiên cứu tính chất dược chất

79

3.2.1.1. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau
................................................................................................................................79

3.2.1.2. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân
oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C. 80
3.2.2. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược

81

3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI
PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG

82

3.3.1. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu

82

3.3.2. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

83

3.3.2.1. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại
tràng

83

3.3.2.2. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác
trong thành phần lớp bao
84
3.3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm sốt
giải phóng
88



3.3.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film

89

3.3.2.5. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm sốt giải phóng ở điều kiện 2 của
pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng
90
3.4. TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

95

3.4.1. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa

95

3.4.2. Xác định cơng thức màng bao pellet tối ưu

99

3.5. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET
MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MƠ 2 KG PELLET
NHÂN / MẺ BAO

101

3.5.1. Mơ tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng


101

3.5.1.1. Cơng thức

101

3.5.1.2. Tóm tắt quy trình bào chế

102

3.5.2. Kiểm sốt quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng

104

3.5.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế

104

3.5.2.2. Lựa chọn các thơng số kiểm sốt

106

3.5.2.3. Q trình lấy mẫu

107

3.5.2.4. Kết quả thẩm định

109


3.5.2.5. Kiểm sốt tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm
nghiệm thành phẩm
113
3.5.2.6. Đánh giá kết quả

114

3.6. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN
NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

114

3.6.1. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở

114

3.6.2. Đánh giá độ ổn định

116

3.6.2.1. Theo dõi tính chất

116

3.6.2.2. Theo dõi hàm lượng

116

3.6.2.3. Theo dõi độ hòa tan


117


3.6.2.4. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab
17

119

3.7. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA
CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG

122

3.8. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHĨ THÍ NGHIỆM
.................................................................................................................................125
4. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

132

4.1. NGHIÊN CỨU CƠNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHĨNG TẠI
ĐẠI TRÀNG

132

4.1.1. Nghiên cứu tiền công thức

132

4.1.2. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin


132

4.1.2.1. Phương pháp bào chế pellet nhân

132

4.1.2.2. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag

133

4.1.3. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

134

4.1.3.1. Phương pháp bao pellet mesalamin

134

4.1.3.2. Cơng thức màng bao

135

4.1.3.3. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao

139

4.2. NÂNG CẤP QUY MÔ

140


4.3. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH

142

4.3.1. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng

142

4.3.2. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

142

4.4. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO

143

4.4.1. Đánh giá độ hòa tan in vitro

143

4.4.2. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó

144

4.4.3. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó

145

NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN


150

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

151

TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC PHỤ LỤC


PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH
LƯỢNG MESALAMIN
PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC


PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MƠ BÀO CHẾ VÀ DỰ
ĐỐN TUỔI THỌ
PHỤ LỤC 4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI
PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

BCS

Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics

classification system)

DĐVN

Dược điển Việt Nam

DST

Natri starch glycolat

EC

Ethyl celulose

EP

Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia)

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food Drug
Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài

HL

Hàm lượng


HPLC

Sắc

ký

lỏng

hiệu

năng

cao

(High

performance

liquid

chromatography)
HQC

Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control)

HSHQ

Hệ số hồi quy


IS

Chuẩn nội diazepam

KL

Khối lượng

kl/tt

Khối lượng/thể tích

KSGP

Kiểm sốt giải phóng

LC-MS

Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass
spectrometry)

LLOQ

Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification)

LQC

Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality

control) MES


Mesalamin

MS

Khối phổ (Mass spectrometry)

PVP K30

Povidon K30

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)

SD

Độ lệch chuẩn


SEM
STT

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron
microscope)
Số thứ tự

TB

Trung bình


TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TEC

Triethyl citrate

TLVB

Tỷ lệ viên bao

Tmax

Thời gian đạt nồng độ tối đa

USP

Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

Vđ

Vừa đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường

7


Bảng 1.2. Một số mơ hình thử hịa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng

17

Bảng 1.3. Một số phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương

22

Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

37

Bảng 2.2. Các thiết bị bào chế

39

Bảng 2.3. Các thiết bị và dụng cụ đánh giá

40

Bảng 2.4. Thành phần pellet nhân tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin .
43 Bảng 2.5. Thành phần dịch bao film pellet

44

Bảng 2.6. Thành phần dịch bao trong các công thức tối ưu

45


Bảng 2.7. Chương trình chạy gradient dung mơi pha động

52

Bảng 2.8. Các thông số của detector khối phổ để định lượng mesalamin và
diazepam

52

Bảng 2.9. Chuẩn bị mẫu kiểm chứng QC

53

Bảng 2.10. Điều kiện bảo quản và thời gian kiểm tra độ ổn định

62

Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (n=6)

67

Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ đúng

68

Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp

69

Bảng 3.4. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống


70

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp

71

Bảng 3.6. Độ lặp lại và độ chính xác trung gian

72

Bảng 3.7. Cách pha dãy chuẩn nồng độ từ 50 – 30000 ng/ml

73

Bảng 3.8. Độ đúng của các mẫu chuẩn

74

Bảng 3.9. Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)

74

Bảng 3.10. Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày (n=6)

75

Bảng 3.11. Cách chuẩn bị mẫu khảo sát độ đúng – độ chính xác khi pha lỗng (AC)
.................................................................................................................................. 76
Bảng 3.12. Kết quả độ đúng, độ chính xác của phương pháp khi pha loãng (n=6). 76

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của MES và IS (n=6)

77

Bảng 3.14. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu (n=6)

77


Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ nhiễm chéo

78

Bảng 3.16. Độ ổn định của MES huyết tương trong các điều kiện khác nhau (n=6)
...................................................................................................................................78
Bảng 3.17. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong nước, UV, nhiệt độ,
pH

79

Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nước, UV, nhiệt độ, pH tới sự phân hủy mesalamin

79

Bảng 3.19. Công thức nghiên cứu sự phân hủy mesalamin trong mơi trường có tác
nhân oxi hóa và tác nhân chống oxi hóa

80

Bảng 3.20. Kết quả phân tích sự phân hủy dược chất trong các môi trường (n=2) 80

Bảng 3.21. Các mẫu nghiên cứu tương tác dược chất, tá dược

81

Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất-tá dược

81

Bảng 3.23. Công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng nước đến khả năng tạo cầu của
pellet nhân (Tính cho lượng pellet có chứa 500mg mesalamin)

82

Bảng 3.24. Cơng thức dịch bao chỉ chứa zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin.84
Bảng 3.25. Công thức dịch bao khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược KSGP kết hợp
với zein cho 50 g mẻ pellet nhân mesalamin

85

Bảng 3.26. Công thức dịch bao cho 50g mẻ pellet nhân mesalamin

86

Bảng 3.27. Thành phần pellet nhân có tỷ lệ tá dược khác nhau (Tính cho lượng
pellet có chứa 500mg mesalamin)

90

Bảng 3.28. Cơng thức dịch bao kết hợp EC với zein và Eudragit S100 cho 240g
pellet nhân mesalamin


92

Bảng 3.29. Kết quả khảo sát bề dày màng bao CT16, CT19, CT20

94

Bảng 3.30. Khoảng thiết kế của biến đầu vào

95

Bảng 3.31. Yêu cầu của biến đầu ra

95

Bảng 3.32. Giá trị T10 và T80 của các cơng thức thí nghiệm

96

Bảng 3.33. Phân tích phương sai ANOVA cho T10

97

Bảng 3.34. Phân tích phương sai ANOVA cho T80

97

Bảng 3.35. Phân tích hệ số hồi quy của T10

98


Bảng 3.36. Phân tích hệ số hồi quy của T80

98


Bảng 3.37. Công thức màng bao tối ưu cho 240 g pellet nhân bằng phần mềm
MODDE 12.0

100

Bảng 3.38. So sánh kết quả T10, T80 mơ hình dự đốn và số liệu thực nghiệm

101

Bảng 3.39. Công thức cho mẻ 2,2 kg pellet nhân

101

Bảng 3.40. Công thức dịch bao cho mẻ 2,0 kg pellet nhân / mẻ bao

102

Bảng 3.41. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế 104
Bảng 3.42. Các thông số trọng yếu cần kiểm sốt

106

Bảng 3.43. Q trình lấy mẫu kiểm sốt


107

Bảng 3.44. Kết quả kiểm soát

109

Bảng 3.45. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm

113

Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet nhân

114

Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của pellet bao

115

Bảng 3.48. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nang mesalamin 125 mg GPTĐT 115
Bảng 3.49. Hàm lượng (%) của 3 lơ viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều
kiện dài hạn sau 12 tháng (n = 6)

116

Bảng 3.50. Hàm lượng (%) của 3 lơ viên mesalamin giải phóng tại đại tràng ở điều
kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6)

117

Bảng 3.51. % dược chất giải phóng của 3 lơ viên mesalamin giải phóng tại đại tràng

được bảo quản ở điều kiện thực sau 12 tháng (n = 6)

117

Bảng 3.52. % dược chất giải phóng của 3 lơ viên mesalamin giải phóng tại đại tràng
được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 6 tháng (n = 6)

119

Bảng 3.53. Giá trị thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlus TM
của pellet nhân

128

Bảng 3.54. Thông số dược động học thực tế và dự đoán bằng GastroPlus TM của
pellet mesalamin GPTĐT

130


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của mesalamin

3

Hình 1.2. Phân loại máy tầng sơi

32

Hình 1.3. Cơ chế hình thành màng bao film


33

Hình 3.1. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong môi
trường pH 1,2

66

Hình 3.2. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong mơi
trường pH 6,8

66

Hình 3.3. Phổ hấp thụ của (a) mẫu trắng, (b) mẫu chuẩn, thử, placebo trong mơi
trường pH 7,4

66

Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ mesalamin
trong môi trường (a) pH 1,2; (b) pH 6,8 và (c) pH 7,4

68

Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ mesalamin và diện tích pic
...................................................................................................................................71
Hình 3.6. (a) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng; (b) sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng
có pha chuẩn MES ở nồng độ LLOQ (50 ng/ml) và IS

72


Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ diện tích pic MES/IS với nồng độ
MES trong huyết tương (ng/ml)

73

Hình 3.8. % dược chất giải phóng từ pellet nhân sử dụng CT3 (n = 6)

83

Hình 3.9. Kết quả thử hịa tan pellet bao film chứa zein (n = 6)

84

Hình 3.10. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế theo công thức màng
bao chứa zein kết hợp với một polyme kiểm sốt giải phóng khác (n = 6)

85

Hình 3.11. Kết quả thử độ hịa tan của các mẫu pellet sử dụng chất hóa dẻo khác
nhau (n = 6)

87

Hình 3.12. Kết quả thử độ hịa tan của pellet bào chế theo CT11 ở điều kiện thử hòa
tan 2 (n = 6)

88

Hình 3.13. Hình ảnh SEM của (a) mặt cắt pellet bao, (b) bề mặt pellet bao, (c) bề
mặt pellet bao ở 60 oC


89

Hình 3.14. Hình ảnh SEM của (a’) bề mặt pellet bao, (b’) bề mặt pellet bao, (c’) mặt
cắt pellet bao ở 30 oC

89


Hình 3.15. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thành phần tá dược đến khả năng giải
phóng dược chất của pellet nhân (n = 6)

90

Hình 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của zein, Eudragit S100 và ethyl cellulose
trong thành phần màng bao đến T10 (n = 6)

92

Hình 3.17. Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu pellet bào chế với bề dày màng bao
khác nhau (n = 6)

94

Hình 3.18. (a) Ảnh hưởng của biến đầu vào đến T10, (b) Ảnh hưởng của biến đầu
vào đến T80

99

Hình 3.19. Khơng gian thiết kế tối ưu


100

Hình 3.20. % mesalamin giải phóng của cơng thức tối ưu (n = 3)

100

Hình 3.21. Sơ đồ quy trình pha chế

102

Hình 3.22. Vị trí lấy mẫu kiểm sốt quy trình sản xuất các cơng đoạn (a) trộn bột
khô, ướt, (b) đùn-vo, (c) sấy-chọn pellet và ủ pellet sau bao và (d) bao film

109

Hình 3.23. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng hàm lượng 90 – 110 %

120

Hình 3.24. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 2 giờ ở pH 1,2
................................................................................................................................ 120
Hình 3.25. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hịa tan sau 2 giờ

121

Hình 3.26. Ước lượng tuổi thọ với mức chất lượng độ hòa tan sau 6 giờ trong môi
trường pH 6,8 ở điều kiện 30 ºC, độ ẩm 75 %

121


Hình 3.27. Hình ảnh X-quang của chó 1 ở thời điểm (a) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm
ngửa, (b) sau 2 giờ 20 ở vị trí nằm nghiêng, (c) sau 4 giờ ở vị trí nằm ngửa, (d) sau
4 giờ ở vị trí nằm nghiêng,(e) sau 7 giờ ở vị trí nằm ngửa, (f) sau 9 giờ ở vị trí nằm
ngửa, (g) sau 9 giờ ở vị trí nằm nghiêng, (h) sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm ngửa và (i)
sau 11 giờ 30 ở vị trí nằm nghiêng

124

Hình 3.28. Nồng độ mesalamin trong huyết tương khi cho chó uống pellet nhân và
pellet GPTĐT chứa khoảng 500 mg mesalamin (n = 5)

127

Hình 3.29. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đốn theo mơ hình
dược động học sinh lý của pellet nhân

128

Hình 3.30. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet
nhân

129


Hình 3.31. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương thực tế và dự đốn theo mơ hình
sinh lý của pellet GPTĐT

130


Hình 3.32. Tỷ lệ thuốc hấp thu ở các đoạn khác nhau của đường tiêu hoá của pellet
GPTĐT

131



ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm đại tràng là một bệnh viêm ruột mạn tính, đặc trưng bởi các đợt tái phát
bệnh và thuyên giảm. Nó thường ảnh hưởng đến trực tràng và kéo dài đến các đoạn
đại tràng khác, gây đau bụng và tiêu chảy ra máu, từ đó dẫn đến suy giảm chất
lượng cuộc sống, năng suất làm việc và tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng. Bệnh
được điều trị chủ yếu bằng thuốc. Tùy thuộc vào tình trạng bệnh (nhẹ đến trung
bình hoặc nặng), thuốc được chỉ định điều trị phù hợp. Đối với bệnh viêm đại tràng
nhẹ đến trung bình, mesalamin được chỉ định là thuốc đầu tay trong điều trị. Ngồi
ra, bệnh có thể được điều trị bằng corticoid, tuy nhiên corticoid có nhiều tác dụng
khơng mong muốn khi điều trị kéo dài, do đó mesalamin vẫn được ưu tiên chỉ định
cho bệnh ở giai đoạn nhẹ và vừa [105]
Mesalamin hay còn gọi mesalazin hoặc 5-aminosalicylic acid (5-ASA) là
một thuốc kháng viêm aminosalicylat [17]. Thuốc được bào chế chủ yếu dưới dạng
viên nén bao tan ở ruột, viên nén giải phóng kéo dài, viên đặt trực tràng hoặc viên
giải phóng chậm trong chế phẩm thương mại viên Asacol ® dùng để điều trị viêm đại
tràng [6]. Đối với các dạng bào chế thông thường, thuốc sau khi uống, phần lớn
dược chất được hấp thu vào vòng tuần hồn máu, bị chuyển hóa ở gan thành dạng
khơng có hoạt tính và chỉ một lượng nhỏ dược chất của liều thuốc đã dùng đến được
đích tác dụng tại đại tràng, nên hiệu quả điều trị không cao [81]. Dạng bào chế giải
phóng tại đại tràng đưa phần lớn dược chất đến đích tác dụng đại tràng, hạn chế giải
phóng và hấp thu thuốc ở dạ dày và ruột non.
Hiện đã có khá nhiều nghiên cứu về bào chế pellet mesalamin giải phóng tại
đại tràng với mục đích tăng tác dụng kháng viêm tại vị trí đích đại tràng, giảm tác

dụng phụ của mesalamin khi sử dụng liều cao, qua đó cải thiện chất lượng cuộc
sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, các nghiên cứu viên bao kiểm sốt giải phóng tại
đại tràng chủ yếu nghiên cứu bằng kỹ thuật bao film nhiều lớp với quy trình bào chế
khá phức tạp, nhiều cơng đoạn bao film, khó triển khai sản xuất để thương mại hóa
[23]. Ngồi ra, ở Việt Nam cho đến nay chưa có cơng trình nghiên cứu nào về dạng
thuốc mesalamin giải phóng tại đại tràng. Vì thế, luận án “Nghiên cứu bào chế
pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng” được thực hiện với mục tiêu:


1. Xây dựng được cơng thức và quy trình bào chế pellet mesalamin bao giải phóng
tại đại tràng ở quy mô 2 kg pellet nhân / mẻ bao
2. Đánh giá khả năng vận chuyển và hấp thu in vivo pellet mesaalmin giải phóng
tại đại tràng trên chó