r.

Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯ ỜNG ĐẠI HỌC sư PHẠM THÀNH PHĨ HĨ CHÍ MINH
•••

Nguyễn Thị Trúc Giang

TĨNG HỢP VÀ NGHIÊN cửu CÁU TRÚC MỘT SÔ HỌP CHẤT /V-ARYL-2-(2METHYL-4-OXOQƯINAZOLIN-3(4H)-YL)ACETAMIDE
Chuyên ngành : Hóa hữu CO’
Mã SỐ

: 8440114

LUẬN VẤN THẠC sĩ KHOA HỌC VẶT CHÁT

NGƯỜI HƯỚNG DÁN KHOA HỌC:
PGS.TS. NGƯYẺN TIÉN CƠNG

Thành phố Hồ Chí Minh - 2022

n


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam doan dày là công trinh nghicn cứu khoa học của riêng tôi. Các tài liệu, trích dần. kết quả nêu trong đề tài luận văn tốt nghiệp đều có
nguồn gốc rõ ràng, trung thực và chưa dược ai cơng bổ trong bất kỳ cơng trình nào khác.
TỎI xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về sự cam kết này.

7p. Hồ Chi Minh, ngày 26 tháng 4 năm 2022

Tác giã

Nguyền Thị Trúc Giang


LỊI CẤM ON

Trước tiên, tơi xin gừi lời cam ơn chân thành và sâu sắc den Ban Giám hiệu, các thầy cơ và cán bộ. nhân viên trong Khoa Hóa học và Phòng Sau
Đại học Trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh đà tận tình giáng dạy và tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tơi hồn thành luận văn này theo dũng kế
hoạch dặt ra.
Độc biệt, tơi xin chán thành bày tị lịng biết on sâu sắc đen thầy PGS.TS. Nguyền Tiến Công, thầy dã dành nhiều thời gian, tâm sức dóng góp
nhiều ý kiến, nhận xét quý báu. chinh sứa từng chi tiết nhó trong luận văn, giúp bài luận văn cùa tơi hồn thiện hon cà về nội dung và hình thức.
Xin chân thành bày tò lỏng biết ơn đến Sớ Giáo dục và Đào tạo Long An đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và
thực hiện luận vãn. Xin trân trọng cám ơn Ban Giám hiệu và các dồng nghiệp tnrờng THPT Thạnh Hóa đà quan tàm, động viên, giúp đờ tơi hồn thành luận
ván thạc sĩ.
Sau cùng tơi xin gìn lời cám ơn sầu sắc nhất đến gia dinh, bạn bè và các anh chị cùng lớp cao học đã luôn quan tâm, động viên, giúp đờ trong suốt
quá trình học tập và thực hiện luận vãn.

Thành phố Hồ Chi Minh, ngày 26 tháng 4 năm 2022
Học viên

Nguyền ’Thị 'Trúc Giang


MỤC LỤC

Trang phụ bìa
I .ởi cam đoan
Lời câm ơn
Mục lục

Danh mục các tir viết tắt
Danh mục các bang biếu
Danh mục các hình anh
Danh mục các sơ đo
MỜ ĐÀU....................................................................................................................1
Chương l.TĨNG QUAN.........................................................................................4
1.1. Giới thiệu về quinaxolinone.............................................................................4
11.1. Công thức cấu tạo cùa một sổ hợp chất quinazolinonc...........................4
1.1.2. Tồng hợp và chuyến hóa các hợp chất chứa dị vịng qumazohn-4(3H)-onc................................................................................................4
1.2. Hoạt tính sinh học cùa các hợp chất jV-arylacctamidc...................................16
Chương 2. THỤC NGHIỆM.................................................................................22
2.1. Sơ đồ thực nghiệm.........................................................................................22
2.2. Tống hợp các hợp chất...................................................................................22
2.2.1. Tống hợp hụp chất 2-mclhylquinazolin-4(3H)-onc (F)........................22
2.2.2. Tông hợp dẫn xuát N-aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)yDacctamide (Gl-7)..............................................................................23
2.3. Nghicn cửu cấu trúc và tính chất...................................................................24
Chương 3. KÉT QUÁ VÀ THÁO LUẬN.............................................................25
3.1. Cơ chế các phàn ủng tạo thành họp chất 2-mcthyl-quinazolin-4(3W)onc.........................................................................................................................25
3.1.1. Giai đoạn 1: Tạo thành họp chất 2-methyl-4f/-benzoxazin-4-one ......25
3.1.2. Giai doạn 2: Tạo thành hợp chất 2-methyl-qumazolin-4(3//)-onc
(F)..........................................................................................................26


3.2. 'long hợp các hợp chất N-aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin3(4H)-yl)acctamidc IG1 -7)...................................................................26
3.3. Nghiên cứu cấu tníc.......................................................................................27
3.2.1. Cấu trúc hợp chất 2-methyl-quinazolin-4(37/)-one (D.........................27
3.2.2. Cấu trúc các hợp chất jV-aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4//)yDacctamide (G1 -7)..............................................................................29
KÉT LUẬN VÀ ĐÈXUÁT...................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHÁO......................................................................................44
PHỤ LỤC..............................................................................................................PL1



DANH MỤC CÁC TÙ VIẾT TÁT
Ar

l
’C-NMR

Aryl

Carbon-13 nuclear magnetic resonance speclrocopy

Phố cộng hương lừ hạt
nhân carbon 13

d

Doublet

Mùi đỏi

d-d

Doublet-doublet

Mùi đôi-đôi

DCM

Dichlorometan


DMF

Dimethyl formamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

FT-1R

11

Fourier-Transform infrared

Phổ hồng ngoại biến dồi

spectroscopy

Fourier

Hour

Giờ
Human Immunodeficiency Virus

HIV

Proton nuclear magnetic
'H-NMR


Phô cộng hướng lừ hạt nhân proton

resonance spectrocopy
High resolution - Mass spectrocopy

HR-MS

Phổ khối phân giãi cao

J

Coupling constant

Hằng số ghép

nỉ

Multiplet

Mũi đa

Me

Methyl

PPA

Phenyl propanol amine


‘l

Quartet

Reflux

Mũi bốn
Hồi lưu

Rt

Room temperature

Nhiệt độ phòng

5

Singlet

Mùi dơn

t°

ỉ
A

Nhiệt độ

Triplet


Mũi ba
Dộ dịch chuyên hóa học


DANH MỤC CÁC BÁNG BIÉU
Bàng 2.1. Kct quã tống hợp và một số tính chất vật lí của các hợp chất (GI-7)......24
Báng 3.1. Các tín hiệu trên phố IIR-MS cùa các hợp chất (G1 -7)...........................31
Báng 3.2 Báng tóm tắt quy kết phô FT-IR của các hợp chất (GI -7).......................33
Báng 3.3. Các tin hiệu trên phố 'H-NMR cúa các hợp chất (01-7).........................37
|1
Bâng 3.4. Các tín hiệu trên phổ C-NMR của các hợp chất (GI-7)........................40


DANH MỤC CÁC HÌNH ÁNH

Hình 1.1. Phân loại quinazolinc................................................................................4
Hình 1.2. Cấu trúc hóa học cùa hợp chất 2-cyano-3,4-dihydro-4-oxoquinazoline..........................................................................................4
Hình 1.3. Cấu trúc hóa học cùa họp chất mecloqualon và ethaqualon.....................9
Hình 1.4. Cấu trúc hóa hục của các dẫn xuất cũa quianzolin-4(3H)-one có
hoạt tính chống dộng kinh.......................................................................16
Hình 1.5. Cấu trúc hóa học cùa các hợp chất Dacommitinib, Afatinib.
Raltitrcxcd, Alft'uzosin............................................................................17
I linh 1.6. Cấu trúc hóa học cùa các hợp chất dùng làm thuốc kháng sinh..............17
Hình 1.7. Cấu trúc hóa học cùa các hợp chất chống oxi hóa và kháng viêm.........18
Hình 1.8. Cấu trúc hóa học cùa các dần xuất phenoxy acetamide..........................19
Hình 3.1. Phổ FT-IR của hợp chất (F)....................................................................27
Hình 3.2. Phơ ‘H-NMR cua hợp chất (F)................................................................28
1 lình 3 3. ột phần phố 11-NMR dãn rộng cùa hợp chất (F)....................................29
Hình 3.4. Phố HR-MS của hợp chất (GI)...............................................................30
Hình 3.5. Phổ FT-IR cùa hợp chất (Gl)..................................................................31

Hình 3.6. Phơ 'H-NMR của hợp chất (Gl).............................................................34
Hình 3.7. Một phẩn phổ ‘H-NMR dãn rộng cùa hợp chất (GI)..............................35
Hình 3.8. Phổ

,3

C-NMR của hợp chất (GI)............................................................36


DANH MỤC CÁC so ĐỎ

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tồng hợp quinazoline đi từquinazolin-4(3H)-one........................5
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tồng hợp quinazolin-4(3H)-onc đi từ acid anthranilic..................5
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one......................................5
Sư đồ 1.4. Sơ đồ tổng hựp đi từ amide cùa acid anthranilic với ethyl
orthoformate............................................................................................6
Sơ đồ 1.5. Sơ đồ lồng hợp quinazolin-4(3H)-one từ formylanthranilamide............6
Sơ dồ 1.6. Sơ đồ tồng hợp đi từ các acid N-acylanthranilic VỚI formamide............6
Sơ đồ 1.7. Sơ đồ tồng hợp cũa acid anthranilic, amine và acid carboxylic.............6
Sơ do 1.8. Sơ đồ tồng hợp cùa các ester methyl anthranilate với các nitrile...........7
Sơ dồ 1.9. Sơ dồ tổng hợp của các acid o-amino benzoic VỚI các amine................7
Sư đồ 1.10. Sơ đồ tổng hựp tạo thành các dẫn xuất quinazolin-4-one.......................7
Sơ dồ 1.11. Sơ đồ tồng hợp cùa benzoxazinone với o-phenylenediamine................8
Sơ đồ 1.12 Sơ đồ lồng hợp tạo thành hợp chất methaqualon từ acid anthranilic.....8
Sơ đồ 1.13. Sơ đồ tổng hợp tạo thành hợp chất methaqualon từ...............................9
Sơ đồ 1.14. Sơ đồ tồng hợp ethyl 2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4ll)-yl)-acetate...................................................................................................10
Sơ đồ 1.15. Sơ đồ tống hợp và chuyền hóa 2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acclohydrazide.......................................................................11
Sơ dỗ 1.16. Sơ dồ tồng hợp và chuyên hóa 6.8-dibromo-2-mcthylquinazoline-4(3H)-one..............................................................................................12
Sơ đồ 1.17. Sơ đồ tồng hợp và chuyên hóa 2-mcthylquinazolin-4(3H)-onc...........13
Sơ đồ 1.18. Sơ đổ tống hợp các dần xuất 2-methylqumazoline chứa dị vòng l.3.4-oxadiazol......................................................................................14

Sơ đồ 1.19. Sơ đồ tổng hợp dần xuất 1,2,4-triazinc.................................................15
Sơ đồ 1.20 Sơ đồ lổng hợp hợp chất 2-arylidenquinazolin-4(3H)-one..................15
Sơ dồ 1.21. Sơ dổ tổng hợp các hợp chất die cùa quinazolin-4(3H)-one................15
Sơ đồ 1.22. Sơ đồ tồng hợp các hợp chất 2-mcthyl-3-arylquinazolin-4(3H)thionc.....................................................................................................15


Sơ dồ 1.23. Sơ đồ tông hợp tạo thành 6-amino-2-fluoromcthyl-3-o-tolykjuinazolin-4(3H)-one....................................................................16
Sơ đồ 1.24. Sư đồ lỗng hựp các hợp chất chalconc chửa nhóm...............................18
Sơ dồ 1.25. Sơ dồ tơng hựp các hợp chất N-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)acclamide........................................................................................20
Sơ do 2.1. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin3(41I)-yl)acetamide...............................................................................22
Sơ dồ 3.1. Sự tạo hợp chat 2-mcthyl-4H-benzoxazin-4onc..................................25
Sơ đồ 3.2. Sự lạo thành hợp chất (F) từ 2-methyl-4H-benzoxazin-4-one.............26
Sơ đồ 3.3. Sự tụo thành các hựp chất (G1 -7)........................................................26


1

MỞ ĐÀU

1. Lí do chọn đề tài
Trong nhưng nãm gần đày. hóa hục hừu cư nói chung và hóa hục các hụp chất dị vịng nói riêng ngày càng có sự phát triền mạnh mê. Các hợp chất
dị vòng xuất hiện nhiều trong các cơng trình nghiên cứu cùa các nhà khoa học vã được công bổ với nhiều ửng dụng trong các lĩnh vực như khoa học. kì thuật,
y dược và đời sống. Trong đó, việc tổng họp các hợp chất có dược tính cao nhăm báo vệ sức khóc, diet! trị nhừng càn bệnh gây hại cho sức khỏe và tính
mạng con người đang được coi là một trong những nhiệm vụ trọng tâm cùa hóa học hiện nay.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất chứa di vịng quinazoline có nhiều tính chất dược lí hấp dẩn như tác dụng gây dộc tế bào ung thư vả
dã dược ứng dụng làm thuốc diet! tri ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tuyến giáp... 11 -4J. Quinazolinonc. một trong các dẫn xuất của quinazolinc là nhóm
dị vịng được quan tâm dáng ke vỉ tính chất đa dạng sinh học cùa chúng |5|. Nhiều họp chất loại quinazolinc và quinazolinonc có hoụt tính hạ huyết áp [6],
kháng khuân và gây độc tế bão [7], một số dần xuất khác dược sừ dụng làm thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chổng béo phì, hay thuốc hạ huyết áp.... đả
được đưa ra thi trường [8, 9]. Ngoài ra, các hợp chất chứa dị vòng quinazolinone còn dược thấy có tính kháng khuẩn (10-12], hồ trợ thằn kinh, giảm đau, lợi
tiểu, chống oxi hoá (13, 14].

Trong số các dẫn xuất cùa quinazolinonc. một số hợp chất chửa dị vòng 2-methylqumazolm-4(3//)-one tạo thành nhóm chất quan trọng có hoạt tính
rõ rệt và phong phú như chổng viêm, chống sốt rét. chóng oxi hóa. chổng virus, chổng trầm cam. chống co giật; một số hợp chất dã dược ứng dụng làm thuốc
như thuốc giãn phé quán, thuốc giản mạch, thuốc điều trị nhiễm khuẩn và nhiễm nấm 115-21]. Bên cạnh dỏ. các hợp chốt chửa nhóm chức acetamide với
hoạt tính ức che sự phát triển và di cản khối u trong diet! tri ung thư như ung thư ruột, tuyến vú, tuyến tuy, phổi và não (22-241; nhóm chức acetamide cùng
được thấy có mặt trong một so dược phầm dùng điều trị nhồi máu cơ tim (25], đột quỵ và loãng xương [26], Do dó, các hựp chat có nhóm acetamide cùng đà
vã đang nhận được sự quan tâm cũa nhiều nhà


2

khoa học. Từ ý nghía thực tiễn và tầm quan trọng của cà khung 2-meihylquinazolmone và nhóm chức acetamide như đã nêu ờ trên, chúng tôi quyết định
chọn đè tài: “Tổng hựp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất jV-aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4Á/l-yl)acetainide” dề dóng góp vào việc nghiên cứu.
lổng hợp. cấu tạo các hợp chất mới đồng thời tạo liền đề cho việc nghiên cứu dược tính và các ứng dụng khác của chúng.

2. Mục đích nghiên cứu
r
- Tồng hợp một sổ họp chất A -aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4//)-yl)acctamidc.
í
- Xác định cấu trúc cũa các hợp chất , V-aryl-2-(2-melhyl-4-ox(.X|Uinazolin-3(4W)-yl)acctamide qua các phô hồng ngoại, phô cộng hướng từ hạt nhân
và phố khối lượng phân giái cao.

3. Dối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cửu: một sổ hợp chất N-aryl-2-(2-mcthyl-4-oxoquinazolin-3(4/y)-yl)acetamide.
- Phạm vi nghiên cứu: Phương pháp tống hợp. tính chất, cấu tníc cùa các hợp chất .V-aryl-2-(2-methyl-4-oxoqumazolin-3(4//)-yl)acetamide.

4. Phương pháp nghiên cứu
- Tống hợp các tài liệu khoa hục liên quan
r
- Tống hợp một số hợp chất A -aryl-2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yDacctamide.
- Tinh chế các họp chất tông hợp dược bảng phương pháp kct tinh lại, sắc kí...

- Xác định cấu trúc của các hựp chất tống hợp được thông qua các phố hồng ngoại (FT-IR). phố cộng hường lừ hạt nhân (NMR). phố khối lượng (HRMS).

5. Nhiệm vụ của dề tài
- Tồng hợp các hợp chất
> Tổng hợp 2-methylqumazolin-4(3//)-onc (F)


3

> Tồng hợp các hợp chắt A'-aryl-2-(2-mcthyl-4-oxoquinaz.olin-3(4H)-yDacetamide (Gl-7)
- Nghiên cứu cấu trúc và tính chất cùa các chất tống hựp được:
> Khao sát tính chắt vật lí (trạng thái, màu sắc. dung môi kết tinh) cua các hợp chất tống hợp được.
> Xác định nhiệt độ nóng chày trên máy Gallcnkamp tại phịng tơng hợp hữu cơ - Trường Đại học Sư phạm Thành phố I lồ Chí Minh.
> Khao sát cấu trúc của các hợp chất tông hợp được bảng phô hồng ngoại ( FT-IR), phố cộng hường từ proton (’H-N.MR), phố cộng hường từ carbon
J
13 ( ‘C-NMR). khối phò phân giãi cao (HR-MS).


4

Chng 1. TĨNG QUAN

1.1. Giới thiệu về quinazolinone
1.1.1. Cơng thức cấu tạo cũa một sổ hạp chất quinazolinonc
Quinazoline (1) là một hợp chất dị vịng có cơng thức CxHaNỉ, gồm hai vòng thơm sáu cạnh (một vòng benzene và một vịng pyrimidine) dung hựp
với nhau. Quinazolinone có mặt trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học khác nhau nhu luotonin A. rutaecarpinc, trypianthrine, chloroqualone và
alloqualonc [27], Quinazolinone dược phân thành nãm loại, dựa trên các dạng thay the cùa hệ thống vịng (28]. Tuỳ thuộc vào vị trí cùa nhóm keto hay 0X0,
các hợp chất này có thể được phân thành ba loại: quinazolin-2(l/y)-onc (2), quinazolin-4(3W)-one (3) và quinazolm-2,4( IH,3Z/)-dione (4) (xem Hình 1.1)
[29]. Trong đó, quinazolin-4(3H)-one là phổ biến nhất, dưới dạng chất trung gian hay săn phấm tự nhiên trong các con dường sinh tổng hợp [30].


Hình 1.1. Phân loại quinazolinc

1.1.2. Tồng hụp và chuyên hóa các họp chất chứa dị vịng quinazoiin-4(3//)-one Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu đề xuất các phương pháp khác
nhau đế tống hợp các dần xuất quinazolin-4(3//)-one. Năm 1869, Peter Griess dicu chế dần xuất quinazolinc đầu tiên. 2-cyano-3.4-dihydro-4-oxoquinazoline
(5) (xem Hình 1.2), bàng phan ứng cua cyanide với acid anthranilic [31].

o

Hình 1.2. Cấn trác hóa học cùa hợp chất 2-cyano-3,4-dihydro-4-oxoquinaz.oline


5

Việc điều chế quinaxoline cùng được thực hiện nhiều năm sau đó khi Bischler và Lang thực hiện khứ carboxyl hoá. Một phương pháp lồng
hợp cùa quinazolinc tot hơn sau đó đà được s. Gabriel đề xuất vào năm 1903 đó lã dùng phán ứng 0X1 hóa qumazolin-4(3/y)-one (3) với tác nhân potassium
ferricyanide trong môi trường KOH |32-34| (xem Sơ đồ 1.1).

CỞ Ợ?
Sơ đồ ỉ. ỉ. Sư dồ tổng hợp quinazoline di từ quinazolin-4(3H)-one
Phương pháp tống hợp chất quinazolin-4(3//)-onc phố biến nhất là phân ứng làn dẩu tiên dược V. Nicmentowski mô ta vào năm 1885 và ngày
nay phàn ứng này được mang ten ơng (35]: khi đun nóng acid anthranilic (6) với một lượng dư formamide (7) ở 120 "C. quinazolin-4(3H)-onc (3) được tạo
thành cùng sự giai phóng nước, phán ứng đạt Inệu suát 90 % (xem Sơ đồ 1.2).

o

Sơ đồ 1.2. Sư dồ tổng hợp quinazolin-4(31ỉ)-one dì từ acid anthranilic
Phân ứng cùng có thề tiến hành với amide mạch thằng tạo thành dần xuất thế alkyl ớ vị trí số 2 [36]. Nói chung phái tiền hành phan ứng ờ nhiệt
dộ cao hơn vả hiệu suất giảm đi khi khối lượng phân tữ cùa amide tảng lẽn. Iliộu suất cùa phán ứng với benzamide rất thấp nhưng Sherrill và cộng sự đã thu
được 2-phenylquinazolin-4(3f/)-one (9) VỚI hiệu suất 50 % nhở thay thể benzamide bàng thiobenzamide (8) (xem Sơ đồ 1.3) [37J.


0

135-160 °C
C6H5yiH2
S

2h

<»>

Sơ dồ 1.3. Sư dồ tồng họp 2-phcnyỉquinazolỉn-4(3H)-one

(9)


6

Phán ứng Nicmcntowski cùng có thê tiến hành bàng cách ngung tụ amide của acid anthranilic (10) với ethyl orthoformate (11) (xem Sơ đồ 1.4)
(38].
OH

C2H5O OC2H5 O(CH2CH2OH)2

óc2h5

t°

(11)

Sơ dồ 1.4. Sơ dồ tồng hợp di từ amide cùa acid anthranilic Vid ethyl orthoformate

Khi dun nóng ớ nhiệt dộ trên nhiệt dộ nóng cháy, formylanthramlamide (12) dề dàng tạo thành quinazolin-4(3//)-one (3) (xem Sơ đồ 1.5) (39].

NH

Sơ đồ 1.5. Sơ đồ tồng hợp quinazolin-4(3H)-one tirformylantliranilamide
r
V. s. Patel và s. R. Patel đà cái tiến phán ứng Niementowski băng phán ứng đỏng vòng giữa các acid A -acylanthranilic (13) với formamide (7) ỡ
nhiệt độ lừ 100 - 1X0 "C trong khoảng 3 giờ thu được các dần xuất với hiệu suất từ 60 - 83 % (xem Sơ đồ 1.6) [40|.

R
COOH

o
ƠI

Sơ đồ 1.6. Sơ dồ tống họp di từ các acid N-acylanthranilic vói formamide
M. Kidwai và cộng sự đã cái tiến phan ứng Niemcntowski bảng cách trộn chung các tác nhân phán ứng như acid anthranilic (6), amine (14) và
acid carboxylic (15). Sau đó thực hiện phán ứng dưới tác động cùa vi sóng đế tạo thành các dẫn xuất quinazolin-4(3//)-one thế ơ vị trí số 2 và số 3 với luệu
suất cao (xem Sơ đồ 1.7) (41].

COOH

♦ R'COOH
N R'

Sơ dồ ỉ. 7. Sơ dồ tổng họp cua acid anthranilic, amine và acid carboxylic


7


Theo c. J. Shishoo và cộng sự, các dẫn xuất quinazolin-4(3W)-one the ớ vị trí số 2 có thế tống hợp dề dàng hăng phán ứng giừa các ester methyl
anthranilate (16) với các nitrile (17) với sự có mặt cùa khí hydrochloride khan trong dioxane (xem Sơ dồ 1.8) [42].

o

♦ RCN
<1T)

R CH» Cr.Hj-CH; CICH, 4-CIC.M,

Sơ đồ 1.8. Sơ đồ tổng hợp cùa các ester methyl anthranilate với các nitrile
Tống hợp của Grimmcl. Guinthcr và Morgan di từ dần xuất cùa các acid o-amino benzoic (18), cho phán ứng với các amine (19) có một
phosphorus trichloride (xem Sơ đồ 1.9) |2|.

H

♦ HạPO., + HCI + HỹO

♦ R-NH2
(19)

Sơ đồ 1.9. Sơ đồ tồng họp cùa các acid o-amino benzoic với các amine
Ammonium hydroxide phàn ứng với benzoxazinone (20) trong 1 - 3 giở tạo ra các anthranilamide (21). Sau đó đun nóng (21) ờ nhiệt độ khoáng
240 - 280 °C đè chuyển thành các dẫn xuất quinazolin-4-one (22) (xem Sư đồ 110) |43,44|.

H

NR
(21) Q
X • H. Me

R - alkyl. PI1Y |Y - Br. NHMe). CH2CN

Sơ dồ 1.10. Sơ đồ tổng hợp tạo thành các dần xuất quinazolin-4-one
Bên cạnh đô, phân ửng của benzoxaz.inonc (23) với ơ-phenylencdiamine cho dẫn xuất quinazolinone (24) hoặc dần xuất
benzoimidazoquinazoline (25) tùy theo điều kiện phán úng (xem Sơ đồ 1.11) |45|


8

c2h5oh
CHịCOOH

(24)

o-phenytenediamine

CH^COOH
CHjCOONa

(25)

Sơ đồ 1.1 ỉ. Sơ (lồ tổng họp ciia benzoxazinone vói o-phenylenediamine
Theo hướng nghiên cửu của de tài. trong báo cáo này. chúng tôi tập trung vào các nghiên cứu về 2-meihylquinazolin-4(3//)-one và dần xuất cùa
nó.
Mcthaqualon hay 2-mcthyl-3-[o-tolyl]quinaz.olin-4(3W)-onc (27) có the được tồng hợp băng phan ứng ngưng tụ giừa acid anthranilic (6) với otoluidine (26) có
mặt acid acetic bảng và phosphorous pcntachloridc theo phương pháp cùa Klosa [46]. Sau dó, phương pháp này dược cái tiến băng cách dùng acid
polyphosphoric (PPA) (hay cho phosphorous pentachlơridc để tránh tạo ra khí hydrochloride ản mịn thiết bị trong q trình phân ứng. Hiệu suất phán ứng
này đạt khoảng 55 %

(xem Sơ đồ 1.12) |47|.


Sơ dồ 1.12. Sơ dồ tổng họp tạo thành hợp chut niethaqnalon từ acid anthranilic
Methaqualon là thuốc an thằn và đirợc đưa ra thị trường như lã một thuốc ngũ không gây nghiện vào nàm 1966 dưới một số tên biệt dược như:
Revonal. Mclscd. Tuy nhiên sau dó. Mcthaqualon dã bị rút khói nhiều thị trưởng thuốc cúa cãc nước phỉìt triển vào thập niên tám mươi |48Ị. .Mặc dù
Mcthaqualon có nhiều tác dụng phụ. vần có nhiều nghiên cứu tiếp theo dê tìm kiếm thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ tương tự Methaqualon nhưng độc
tính thấp hơn, chú yếu là các nghiên cứu tông hợp và thứ sàng lọc tác dụng an than gây ngũ cùa dẫn xuằl 2-alkyl-3-aryl


9

quinazolin-4(3W)-onc [49], Mccloqualon (2-mcthyl-3-|ơ-chlorophenyl]quinazolin-4(3W)-one) (28) có tác dụng tương đương Methaqualon nhưng về chi số
điều trị thì lớn hơn dựa trên các nghiên cứu về độc tính trên chuột [50]. Ethaqualon (2-mcthyl-3-[í?-ethylphenyl| quinazolin-4(3H)-one) (29) cùng là thuốc an
thần gây ngủ. Nhìn chung các dẫn xuất 2-alkyl-3-arylquinazolin-4(3//)-one như Methaqualon, Ethaqualon có tác dụng an thần gây ngu nhưng dều có vấn de
VC dung nạp. lệ thuộc thuốc và là hoạt chất hướng thần kinh bị kiếm soát chặt chê (xem llinh 1.3) [49].

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học cùa hợp chất ntecloqualon và ethaqualon
Theo Sittig và Marshal, có thể lổng hợp Mcthaqualon (ừ acid N-acetylanthranilic (30). phương pháp này tương tự phương pháp cua Klosa. Sự
khác biệt là dùng phosphorous oxychloride trong toluene thay cho phosphorous

pcntachloridc. Phân ứng cùng giãi phóng khí hydrochloride do sự phân hủy cùa
phosphorous oxychloride (xem Sơ đồ 1.13) (51 ].

ƠCOOH
POCI,
NHCOCH.J
(30)

Sư (tổ 1.13. Sư (tồ tổng hợp tạo thành hợp chất ntethaquaỉon từ acid N-acctylanthranilic
Năm 2010. s. Sandip Kotgirc và các cộng sự cùa ông đã tiến hành đun acid anthranilic (6) với anhydride acetic đế tạo thành 2-methyl-4/7benzoxazin-4-one (31) như là chất trưng gian. Sau đó thêm ammonium acetate để tạo thành 2-methylquinazolm-4(3/7)-onc (32). Tiếp tục được xứ lý bảng
ethyl 2-chloroacetate trong sự có mặt cùa sodium hydride để tạo thành ethyl 2-(2-methyl-4-oxoquinazolin-3(47/)-yl)-acetate (33) (xem Sơ dồ 1.14) [52].



10

o
ƠCOOH
(CHjCOhO #>
NH2
<31>

CICH2COOC2H5
NaH

Sơ dồ 1.14. Sơ dồ tổng hợp ethyl 2-(2-inethyl-4-oxoqninazolin-3(4IỈ)-yl)-acetate
K. Zakaria và các cộng sự đã tiến hành đun hoi lưu acid anthranilic (6) trong anhydride acetic tạo ra 2-methyl-4W-benzoxazin-4-one (31). (31)
được xư lý VỚI ethyl glycinate (ở dạng muối với HCI) đê tạo cstcr (33). Cho (33) tác dụng VỚI hydrazine hydrate tạo thành hydrazide (34). Tiếp tục cho
(34) phan ứng với các tác chất thích họp để tạo thành các họp chất mới (35-39) có hoạt tinh chống viêm cao theo sơ đồ 1.15 1531.


II

cih.hX'v

oc

^o

o

(SBI


—*••
Sơ dơ 1.15. Sơ dơ tơng hợp và chun hóa 2-(2-nicthyl-4-oxoqninazolin-3(4H)yl)acetohydrazide

Sabir Hussain và các cộng sự đã cho 6,8-dibromo-2-methyl-4//-benzo[J][1.3]oxazin-4-onc (40) phàn ứng với formamide (7) de tạo thành 6.8dibromo-2-methylquinazoline-4(3H)-one (41). Sau dó, (41) tiếp tục được chuyến

hóa thành 2-cthyl -((6,8-dibromo-2-mcthylquinazolin-4-yl)oxy)acetatc (42). 2-((6.8-dibromo-2-mcthylquinazolin-4-yl)oxy)acctohydrazide (43) và (£)-2ethyl-((6,8-dibromo-2-styrylquinazolin-4-yl)oxy)acetaie (44) theo sơ đồ 1.3 dưới đây. Các họp


12

* • » * chât tạo thành đã được nghiên cứu với vai trị như là các chãt chơng ung thư ticm

năng (xem Sơ đồ 1.16) [54J.

H

0
cn

hydrazine hydrate

ethyl chloroacetate
K2CO3 / acetone

benzaldehyde AcONa / AcOH

(41)

Sơ đồ Lì6. Sư đồ tầng hợp và chuyển hóa 6,8-dibromo-2-nìelhylquinazoỉine-4(3H)-one


2-Mcthyl<|uinazolin-4(3//)-one (32) có the được tạo thành từ phân ứng giừa acid anthranilic (6) và thioacctamidc (45) 1551. 2Mcthylquinazolin-4(3H)-onc (32) sau đó được tiếp tục chuyền hóa thành một số dần xuất theo So đổ 117 1551.


13

Sơ dồ ỉ.17. Sơ dồ tồng hợp và chuyên hóa 2-nicthylquinazoỉin-4(3H)-one
Các dẫn xuất 2-methyk|uinazohne chứa dị vòng 1.3.4-oxadiazol (47) dược tống hợp băng cách cho hydrazide tác dụng với arylisothiocyanate
(46) trong ethanol, sau đỏ khép vòng sàn phàm vừa nhận được bang 1; KI trong môi trường kiềm. Sơ đồ tồng hợp và các chất trung gian được mô tá trong Sơ
đồ 1.18 |56|.


14

Hatogennation

(CH3COhO

NH?CH?COOC?H*

n2h4 c2h5oh

r3ncs
C2H5OH

Sơ đô 1.18. Sơ đô tông họp các dân xuăt 2-mcthylquinazoline chửa dị vòng 1,3.4-

oxadiazol
Theo K. I). Đeodhar và cộng sự, dần xuất 1,2,4-triazine (48) có thề được điều chế một cách thuận tiện lir ethyl 2-(2-mcthyl-4-oxoquinazolinc3(4W)-yDacetatc (33) thông qua q trình sulfide hóa với phosphorus(V)sulfidc. tiếp theo là phàn ứng với hydrazine hydrate (xem Sơ đò 1.19) [57],



15

Sư đồ ỉ. 19. Sư dồ tồng hợp dẫn xuất í,2,4-triazine
Nhóm methyl ớ vị trí số 2 cua hệ quinaz.olin-4(3//)-one (32) có các nguyên tú hydrogen linh dộng khi ngưng tụ với benzaldehyde tụo hụp chài
2-arylidenquinazolin-4(3//)-one (49) (xem Sơ dồ 1.20) |58|.

Sư đồ 1.20. Sư dồ tồng hụp hợp chất 2-arylìdenquinazolin-4(3H}-one
Phan ứng của quinazolin-4(3//)-one (3) với các amine bậc nhất tạo thành các hợp chất thế ờ vị trí số 3 cúa quinazolin-4(3H)-onc (xem Sơ đồ
1.21) 159].
o

(3>

O

(50)

Sư dồ 1.2ỉ. Sư dồ lổng hợp các hợp chất thể cứa quinazolin-4(3H)-one
Phàn ímg của các dẫn chất 2-rnethyl-3-arylquinazolin-4(3//)-one (51) với phosphorous decasulfide trong pyridine tạo thành các hợp chất 2mcthyl-3-arylquinazolin-4(3//)-thione (52) (xem Sơ đồ 1.22) [59J.

P4S^
Pyrídirve

Sư đồ ì.22. Sư dồ lồng hợp các hợp chắt 2-mefhỵl-3-arỵlquinazolin-4(3ỉỉ)-thione Archana và cộng sự đà nghiên cứu tống hợp và thừ sàng lục tác dụng chống
dộng kinh gây ra bơi sốc diện trên chuột cùa các hợp chẩt (53a-h) và (54a-h) tống hợp được dưới dãy với liều 100 mg/kg (xem Hình 1.4) |60|.