BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN MINH THÀNH
Mã sinh viên: 1701517

ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG DỰ BÁO
CỦA MỘT SỐ MƠ HÌNH POP – PK
TACROLIMUS TRONG Y VĂN TRÊN
DỮ LIỆU BỆNH NHÂN GHÉP THẬN TẠI
BỆNH VIỆN QUÂN Y 103
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Lê Bá Hải
2. NCS. Nguyễn Thị Vân Anh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2022


LỜI CẢM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn và lời cảm ơn chân thành nhất đến TS. Lê Bá Hải –
giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội. Thầy là người đã
trực tiếp hướng dẫn tôi phương pháp luận, động viên, sát sao và đồng hành cùng tơi
trong suốt qng đường thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng, lòng biết ơn rất lớn tới NCS. Nguyễn Thị
Vân Anh, Dược sĩ tại bệnh viện Quân Y 103 đã tận tình hướng dẫn tơi, tạo cho tơi
động lực, chia sẻ và giúp đỡ tôi, cho tôi rất nhiều lời khuyên trong q trình thực hiện
khóa luận.

Khóa luận tốt nghiệp của tơi sẽ khơng thể hồn thành nếu thiếu sự động viên,
giúp đỡ của bố mẹ, em gái Nguyễn Minh Phương và người bạn luôn đồng hành cùng
tôi Mai Thanh Phương – những người luôn bên cạnh tôi trong cuộc sống, học tập, rèn
luyện.
Khóa luận của tơi cũng khơng thể hồn thành nếu thiếu sự giúp đỡ của em
Nông Hồng Thạch – sinh viên nghiên cứu khoa học tại bộ môn Dược lâm sàng và bạn
Triệu Hoàng Anh – sinh viên lớp N1K72, trường Đại học Dược Hà Nội.
Em xin gửi lời cảm ơn tới tất cả thầy cô trong trường đã ln giảng dạy hết
mình, nhiệt tình giúp đỡ chúng em trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học
Dược Hà Nội để chúng em có được những kiến thức bổ ích cho ngành mình đang theo
học.
Cảm ơn những anh chị, những người bạn, đặc biệt là bạn Nguyễn Trọng Hào
đã luôn chia sẻ, động viên những lúc tôi khó khăn nhất.
Tơi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 25 tháng 6 năm 2022
Sinh viên

Nguyễn Minh Thành


MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận ..........................................3
1.1.1. Giới thiệu về tacrolimus ........................................................................................3
1.1.2. Mối liên quan giữa phơi nhiễm với hiệu quả và độc tính......................................4

1.1.3. Mơ hình hóa dược động học tacrolimus ................................................................9
1.1.4. Ứng dụng của mơ hình hóa dược động học tacrolimus.......................................13
1.2. Tổng quan về phương pháp thẩm định ngoại đánh giá hiệu suất dự báo của
các mơ hình dược động học quần thể được đã công bố trong y văn.......................18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 20
2.1. Sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus trong y văn phù hợp với quần thể bệnh
nhân được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y 103 ........................................20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................................20
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................20
2.1.3. Xử lý số liệu ........................................................................................................22
2.2. Đánh giá hiệu suất dự đốn của các mơ hình POP PK tacrolimus trong y văn
phù hợp với quần thể bệnh nhân được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y
103 .................................................................................................................................22
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................................22
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................22
2.2.3. Xử lý số liệu ........................................................................................................24
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 25
3.1. Sàng lọc mơ hình POP PK tacrolimus trong y văn phù hợp với quần thể bệnh
nhân được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y 103 ........................................25
3.1.1. Đặc điểm quần thể bệnh nhân được theo dõi nồng độ tacrolimus tại bệnh viện
Quân y 103.....................................................................................................................25
3.1.2. Mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với đặc điểm quần thể bệnh nhân ghép
thận đang được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y 103 ......................................26
3.2. Đánh giá hiệu suất dự đốn của các mơ hình POP PK trong y văn phù hợp
với quần thể bệnh nhân được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y 103 ........31


3.2.1. Hiệu suất dự đốn nồng độ của các mơ hình dựa trên độ đúng (bias) và độ chính
xác (precision) ...............................................................................................................31
3.2.2. Kết quả dự đốn nồng độ của các mơ hình dược động học quần thể dựa trên biểu

đồ ...................................................................................................................................33
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 36
4.1. Bàn luận về các mô hình POP PK phù hợp với quần thể bệnh nhân được điều
trị và theo dõi tại bệnh viện Quân y 103 ....................................................................36
4.2. Bàn luận về kết quả khả năng dự đốn của các mơ hình POP PK được chọn
.......................................................................................................................................38
4.3. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu...............................................39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu và

Nghĩa Tiếng Việt

Tiếng Anh

chữ viết tắt
AAG

1-acid glycoprotein

Một protein của huyết tương

AUC

Area under curve

Diện tích dưới đường cong


c.s

Cộng sự

C0

Trough concentration

Nồng độ đáy

CI

Confident interval

Khoảng tin cậy

Cl

Clearance

Thanh thải

CMIA

Chemiluminescent microparticle

Miễn dịch vi tiểu phân hóa

immunoassay


phát quang

CNIs

Calcineurin inhibitors

Chất ức chế calcineurin

CYP

Cytochrom P

Enzym chuyển hóa

eGFR

Estimated glomerular filtration rate

Mức lọc cầu thận ước tính

EMIT

Enzyme multiplied immunoassay

Xét nghiệm miễn dịch nhân
lên enzyme

F


Sinh khả dụng

GOF

Goodness of fit

Khớp mơ hình

HR

Hazard ratio

Tỉ suất nguy cơ

HCT

Hematocrit

Thể tích hồng cầu trên thể tích
máu tồn phần

IIV

Inter–individual variability

Dao động giữa các cá thể

IL

Interleukin


Một nhóm cytokine

KTC
LCMS

MAPE

Khoảng tin cậy
Liquid chromatography-tandem

Sắc ký lỏng kết hợp với khối

mass spectrometry

phổ

Mean absolute prediction error

Trung bình giá trị tuyệt đối sai
số dự đốn

MEIA

Microparticle enzyme immuno assay

Xét nghiệm miễn dịch
enzyme vi tiểu phân



MIPD

Model-informed precision dosing

Hiệu chỉnh liều chính xác dựa
trên mơ hình

MMF

Mycophenolat mofetil

Thuốc ức chế miễn dịch

MPE

Mean prediction error

Sai số dự đoán trung bình

NC
NF-AT

Nghiên cứu
Nuclear factor of activated T-cells

Yếu tố hạt nhân của tế bào T
kích hoạt

POD


Postoperative day

Ngày hậu phẫu

POP PK

Population pharmacokinetic

Dược động học quần thể

RUV

Random residual variability

Sai số dự đoán

TacER

Tacrolimus Extended release

Tacrolimus giải phóng kéo dài

TDM

Therapeutic drug monitoring

Giám sát trị liệu thuốc

Vd
WT


Thể tích phân bố
Weight

Cân nặng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm quần thể bệnh nhân được theo dõi nồng độ tacrolimus tại bệnh
viện Quân y 103 .............................................................................................................25
Bảng 3.2. Đặc điểm quần thể bệnh nhân dùng xây các mơ hình POP PK đã được lựa
chọn ...............................................................................................................................28
Bảng 3.3. Mơ hình cấu trúc, mơ hình thống kê và hiệp biến của các mơ hình dược
động học quần thể được chọn ........................................................................................29
Bảng 3.4. Khả năng dự báo của mô hình POP PK sử dụng tiếp cận a priori ................31
Bảng 3.5. Khả năng dự báo của mơ hình POP PK sử dụng tiếp cận Bayesian .............32


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cơng thức hóa học của tacrolimus ..................................................................3
Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của tacrolimus .......................................................................4
Hình 1.3. Biểu đồ mối liên hệ ngày hậu phẫu – thanh thải tacrolimus trên từng cá thể
bệnh nhân .........................................................................................................................8
Hình 1.4. Mối tương quan giữa hematocrit (HCT) và thanh thải tacrolimus trên cá thể
bệnh nhân .........................................................................................................................9
Hình 1.5. Biểu đồ so sánh nồng độ dự đoán theo tiếp cận a priori và theo tiếp cận
Bayesian.........................................................................................................................15
Hình 1.6. Độ chính xác của các mơ hình khi sử dụng tiếp cận a priori và tiếp cận
Bayesian để dự báo ........................................................................................................17
Hình 1.7. Đồ thị mơ tả nồng độ dự đoán và nồng độ quan sát của cách tiếp cận a priori

và tiếp cận Bayesian ......................................................................................................18
Hình 2.1. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát (GOF) ........23
Hình 3.1. Đồ thị nồng độ thuốc theo thời gian quan sát được trên quần thể bệnh nhân
.......................................................................................................................................26
Hình 3.2. Sơ đồ lựa chọn mơ hình POP PK của tacrolimus ..........................................27
Hình 3.3. Sự khác nhau MAPE giữa tiếp cận Bayesian và tiếp cận a priori .................33
Hình 3.4. Sự khác nhau MPE giữa tiếp cận Bayesian và tiếp cận a priori ....................33
Hình 3.5. Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát khi sử dụng tiếp
cận a priori .....................................................................................................................34
Hình 3.6. Biểu đồ tương quan nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát khi sử dụng tiếp
cận Bayesian ..................................................................................................................35


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận được coi là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc bệnh
thận mạn tính giai đoạn cuối [29]. Sự thành công của ghép thận không thể không kể
đến liệu pháp ức chế miễn dịch chống thải ghép trên bệnh nhân sau ghép thận. Phác đồ
điều trị chống thải ghép chính thường được sử dụng cho bệnh nhân sau ghép thận là bộ
ba bao gồm chất ức chế calcineurin – CNIs (bao gồm cyclosporin và tacrolimus),
mycophenolate mofetil (MMF) và corticosteroid, trong đó, CNIs được coi là “xương
sống” của phác đồ. Hiện nay, tacrolimus đã thay thế phần lớn cyclosporin do khả năng
ức chế miễn dịch tốt hơn rất nhiều cũng như cho thấy hiệu quả lâm sàng rõ ràng [29].
Mặc dù được sử dụng rộng rãi tuy nhiên tacrolimus lại có thể gây ra nhiều tác
dụng phụ nghiêm trọng như trên thần kinh, thận hay gây tiểu đường. Mặt khác, đây là
một thuốc có khoảng điều trị hẹp nên việc giám sát trị liệu thuốc (TDM) được thực
hiện thường xuyên để cá thể hóa liều tacrolimus với mục tiêu duy trì hiệu quả và hạn
chế tác dụng không mong muốn. Ở hầu hết các trung tâm ghép tạng hiện nay, TDM
tacrolimus được tiến hành thông qua nồng độ đáy (C0) [12]. Tuy nhiên, việc này có thể
dẫn tới sự chậm trễ trong hiệu chỉnh liều tacrolimus, đặc biệt trong khoảng thời gian
đầu sau ghép. Đồng thời, dược động học của tacrolimus thay đổi mạnh được ghi nhận

giữa các cá thể cũng như trong mỗi cá thể nên việc tối ưu hóa sử dụng thuốc trên từng
cá thể bệnh nhân nhằm vừa đạt hiệu quả điều trị vừa hạn chế tác dụng không mong
muốn là một thử thách lớn [14].
Để giải quyết khó khăn trên, nhiều mơ hình POP PK cùng cơng cụ dự báo
Bayesian được phát triển nhằm dự đoán liều ban đầu cũng như hiệu chỉnh liều phù hợp
cho từng bệnh nhân. Mơ hình POP PK kết hợp các yếu tố ảnh hưởng được xây dựng
để dự đoán liều ban đầu (tiếp cận a priori), sau đó mơ hình POP PK cùng các yếu tố
ảnh hưởng sẽ được kết hợp với các điểm nồng độ đo được trong mẫu máu của bệnh
nhân (tiếp cận a posteriori) để dự báo C0 hoặc AUC cho từng cá thể bệnh nhân để hiệu
chỉnh liều, tối ưu hóa điều trị.
Bệnh viện Quân y 103 là một trong những bệnh viện có số lượng bệnh nhân
ghép thận lớn. Quy trình TDM tacrolimus cho bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện cũng
đang được tiến hành thông qua nồng độ đáy C0. Do đó, triển khai dự đốn liều ban đầu
và hiệu chỉnh liều ứng dụng mơ hình POP PK tại bệnh viện là thực sự cần thiết. Tại
Việt Nam chưa có mơ hình POP PK của tacrolimus được xây dựng, các mơ hình POP
PK đã được cơng bố chưa được đánh giá hiệu suất dự đoán trên quần thể bệnh nhân
ghép thận người Việt. Do đó, mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi hướng tới:

1


1. Xác định mơ hình POP PK đã được cơng bố trong y văn phù hợp với quần thể
bệnh nhân ghép thận đang được theo dõi và điều trị tại bệnh viện Quân y 103.
2. Đánh giá hiệu suất dự đốn của các mơ hình POP PK tacrolimus phù hợp với
quần thể bệnh nhân ghép thận đang được theo dõi và điều trị tại bệnh viện Quân
y 103.

2



CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
1.1.1. Giới thiệu về tacrolimus
1.1.1.1. Lịch sử phát triển của tacrolimus
Tacrolimus là một lacton macrolid được phát hiện vào năm 1984 tại Nhật Bản
với vai trò là sản phẩm lên men của vi khuẩn trong đất Streptomyces tsukubaemis
[15]. Tacrolimus được FDA công nhận năm 1994 cho ngăn ngừa thải ghép trên bệnh
nhân ghép gan và năm 1997 cho ngăn ngừa thải ghép thận [11]. Từ những năm 2000,
tacrolimus đã thay thế cyclosporin trở thành một chất ức chế calcineurin được sử dụng
phổ biến nhất trong các phác đồ duy trì ức chế miễn dịch [5]. Hiện nay, trong phác đồ
bộ ba ức chế miễn dịch (bao gồm CNIs, chất chống chuyển hóa và corticosteroids)
ngăn ngừa thải ghép cho bệnh nhân sau ghép thận được khuyến nghị, cùng với
mycophenolate mofetil (MMF), tacrolimus được coi là một lựa chọn hàng đầu tiên
[38].

Hình 1.1. Cơng thức hóa học của tacrolimus
(nguồn: Venkataramanan R và c.s (1995) [53])
1.1.1.2. Cơ chế tác dụng, độc tính
Tacrolimus thuộc nhóm ức chế calcineurin (CNIs), liên kết với receptor của
immunophilin nội bào là FKBP-12. Khi phức hợp tacrolimus-FKBP 12 được tạo thành
sẽ tương tác với calcineurin B và một phần trong vùng xúc tác của calcineurin A tạo
thành phức hợp gồm 5 phân tử: Tac- FKBP-12, calci, calmodulin và calcineurin làm
khóa hoạt tính enzyme phosphatase của calcineurin. Tác động này có thể ngăn cản q
trình dephosphoryl hóa và do đó ngăn sự chuyển từ bào tương vào nhân của yếu tố
nhân của tế bào T đã hoạt hóa (NF-AT), NF-AT là một thành phần hạt nhân khởi động
3


quá trình phiên mã cho sự hình thành các lymphokin như IL-2, γ (hình 1.2). Kết quả
của chuỗi phản ứng là sự ức chế sự tăng sinh tế bào lympho T [15], [41].


Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của tacrolimus
(nguồn: Fung và c.s 2004 [15])
Tacrolimus gây một số tác dụng khơng mong muốn bao gồm độc tính trên thận,
độc tính trên thần kinh, đái tháo đường và tăng huyết áp, nhiễm khuẩn, rối loạn tiêu
hóa và các biến chứng ác tính khác [41], [45]. Tác dụng phụ có xu hướng xuất hiện
thường xuyên nhất trong vài tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó, có thể cùng với
sự giảm nồng độ của tacrolimus [41], [45]. Độc tính trên thận, độc tính trên thần kinh,
tiểu đường, rối loạn tiêu hóa và nhiễm khuẩn xuất hiện thường xuyên hơn hoặc nghiêm
trọng hơn ở nồng độ cao của tacrolimus. Những tác dụng phụ khác (như ngứa) xuất
hiện do đặc trưng của cá thể hoặc cần nhiều yếu tố để nổi rõ và do đó khơng đáp ứng
với việc giảm nồng độ [45].
1.1.2. Mối liên quan giữa phơi nhiễm với hiệu quả và độc tính
1.1.2.1. Dược động học của tacrolimus
• Hấp thu
Tacrolimus dùng được uống được hấp thu nhanh và đạt đỉnh sau khoảng 0,5 –
1h [14]. Sinh khả dụng của tacrolimus tương đối kém (25%) và có sự dao động lớn từ
4% đến 93% với những người ghép gan và ghép thận [45]. Sinh khả dụng của
4


tacrolimus thấp do khả năng thấm kém và bị chuyển hóa một phần ở ruột bởi CYP3A4
[21] và/hoặc bị đẩy bởi P-glycoprotein [40].
• Phân bố
Tacrolimus phân bố rộng rãi đến nhiều các cơ quan với nồng độ cao tại phổi,
lách, tim, thận, tụy, và gan [51]. Thể tích phân bố trong huyết tương từ 5,6 – 65 L/kg
(trung bình là 30L/kg) và thể tích phân bố trong máu là 0,5 - 1,4 L/kg (trung bình là 1
L/kg) [52]. Trong máu, phần lớn tacrolimus gắn với hồng cầu (trên 95%) [37]. Nồng
độ trong máu toàn phần cao hơn trong huyết tương. Trong huyết tương, khoảng 72 77% tacrolimus liên kết với các protein huyết tương, chủ yếu là 1-acid glycoprotein
(AAG) và albumin. Tỷ lệ liên kết với hồng cầu và huyết tương phụ thuộc vào sự tan

máu, hematocrit (HCT), thời gian, nhiệt độ của mẫu và nồng độ tacrolimus và nồng độ
của các protein liên kết với tacrolimus trong huyết tương.
• Chuyển hóa
Thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi các isozym của CYP3A bao gồm
CYP3A4, CYP3A5 ở gan và thành ruột [42], [43], với dưới 0,5% tacrolimus chưa
chuyển hóa có mặt ở nước tiểu và phân. Hai q trình hydroxyl hóa và demethyl hóa là
hai q trình chuyển hóa chủ yếu ở pha I của tacrolimus [18] và có ít nhất 15 chất
chuyển hóa của tacrolimus [28], [53]. Dẫn xuất demethyl chiếm xấp xỉ 3% AUC của
tacrolimus và demethylhydroxy chiếm 10% AUC của tacrolimus [17], trong đó 13-ODemethyl-tacrolimus (M-I) và 15-O-Demethyl-tacrolimus (M-III) là chất chuyển hóa
chính của tacrolimus [56]. Trong số các chất chuyển hóa thì 31-O-demethyl-tacrolimus
(M-II) là chất có hoạt tính xấp xỉ tacrolimus, cịn lại rất ít hoạt tính [47].
• Thải trừ
Sau khi chuyển hóa ở gan, trên 95% thuốc được thải trừ ở đường mật dưới dạng
các chất chuyển hóa và các chất liên hợp ở gan [27]. Dưới 5% thuốc được đào thải
dưới dạng không biến đổi ở mật, nước tiểu và phân. Dưới 1% được đào thải ở thận
dưới dạng khơng chuyển hóa [52]. Một lượng nhỏ tacrolimus liên hợp cũng được đào
thải vào đường nước tiểu. Nửa đời thải trừ của thuốc từ 3,5 đến 40,5 h (trung bình là
11,3 h).
1.1.2.2. Mối liên quan giữa phơi nhiễm và hiệu quả
Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa phơi nhiễm
và hiệu quả của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận. Từ các kết quả thu được cho
thấy sự không thống nhất giữa các nghiên cứu. Năm 2013, Israini và c.s đã thực hiện
nghiên cứu DeKAF, kết quả cho thấy một mối quan hệ có ý nghĩa giữa nồng độ
5


tacrolimus và thải ghép cấp tính trong 6 tháng đầu sau ghép. Kết quả nghiên cứu chỉ
ra, nồng độ đáy (C0) cứ giảm mỗi 1ng/ml thì nguy cơ thải ghép cấp tính tăng 7,2%
[HR=1,07, 95% CI (1,01; 1,14); p=0,03] và tăng nguy cơ thải ghép cấp tính thêm 23%
với mỗi giảm 1ng/ml C0 [26].

Tới năm 2016, Gatault và c.s đã so sánh hiệu quả và độ an toàn của hai chế độ
liều của tacrolimus giải phóng chậm (TacER) trên bệnh nhân ghép thận từ tháng thứ 4
đến tháng thứ 12 sau ghép. Nhóm A (n=87) giảm 50% liều TacER với đích C0 ≥ 3
ng/ml, trong khi nhóm B (n=99) giữ nguyên liều TacER (đích C0 là 7 - 12 ng/ml). Kết
quả đưa ra eGFR (mức lọc cầu thận ước tính) ở hai nhóm tương tự nhau nhưng tỉ lệ
thải ghép và viêm xuất hiện ở nhóm A nhiều hơn ở nhóm B. Nghiên cứu đã đề nghị C0
của TacER nên được giữ trên 7 ng/ml trong suốt một năm sau ghép trên những bệnh
nhân có nguy cơ miễn dịch thấp, dẫn nhập bằng basiliximab, không dùng corticoid và
dùng cùng với MMF (với liều trung bình 1 - 1,5 g/ngày) [16]. Hai nghiên cứu nhỏ hơn
cho thấy mối liên hệ giữa AUC0-12 và thải ghép cấp tính. Ở bệnh nhân có thải ghép cấp
giá trị AUC0-12 trung bình là 157 ng.h/ml và 215 ng.h/ml ở những bệnh nhân khơng có
thải ghép [50], ngưỡng hiệu quả để tránh thải ghép cấp tính là 150 ng.h/ml đối với
AUC0-12 của tacrolimus [31].
Tuy nhiên, Bouamar đã sử dụng phân tích hậu định với 3 thử nghiệm lâm sàng
(n=1304) và khơng tìm thấy mối liên hệ giữa C0 đo được ở 5 thời điểm (ngày 3, 10, 14
và tháng 1, 6 sau ghép) và sự xuất hiện của thải ghép trong khoảng thời gian sau đó
[10].
Việc khơng thống nhất kết quả giữa các nghiên cứu có thể từ việc khác nhau về
thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích dữ liệu, phương pháp định lượng
tacrolimus. Hầu hết các nghiên cứu đều là nghiên cứu hồi cứu và/hoặc số lượng bệnh
nhân hạn chế và/hoặc phối hợp các thuốc khác với các thuốc đang dùng hiện nay. Tuy
nhiên, hiện nay các khuyến cáo vẫn đưa ra ngưỡng C0 cụ thể để đảm bảo duy trì nồng
độ thuốc trong máu, giảm nguy cơ thải ghép cấp tính trên bệnh nhân [14].
1.1.2.3. Mối liên quan giữa phơi nhiễm và độc tính
Mối liên hệ giữa phơi nhiễm tacrolimus với độc tính rõ ràng hơn nhiều so với
thải ghép. Có một số nghiên cứu chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ đáy C0 cao với các
độc tính, đặc biệt là độc tính trên thận.
Trong nghiên cứu của Laskow và c.s (1996) trên 120 bệnh nhân ghép thận trong
6 tuần sau ghép cho thấy độc tính của tacrolimus xuất hiện cao hơn ở nhóm có nồng độ
15 – 25 và 26 – 40 ng/ml so với nhóm có nồng độ 5 – 15 ng/ml (50% và 62% so với

33%; p=0,03) [33].
6


Năm 1999, Bottiger và c.s tiến hành nghiên cứu trong 1 năm đầu sau ghép,
cũng đã chỉ ra tác dụng khơng mong muốn có liên quan chặt chẽ với lượng tacrolimus:
nồng độ trên 30 ng/ml có 76% xuất hiện độc tính, 41% độc tính trong khoảng nồng độ
20 – 30 ng/ml; 26 % độc tính nằm ở nồng độ 10 - 20 ng/ml và chỉ 5,3% độc tính xuất
hiện khi nồng độ dưới 10 ng/ml. Các tác giả đề xuất nồng độ đáy C0 tacrolimus nên
được giữ dưới 20 ng/ml để tránh tác dụng không mong muốn [9]. Năm 1997, Undre và
c.s khi tiến hành phân tích số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm tại
Châu Âu cũng cho thấy nguy cơ xuất hiện độc tính (run, đái tháo đường, độc tính trên
thận) cao hơn ở nhóm có nồng độ được duy trì >20 ng/ml [49].
1.1.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới phơi nhiễm tacrolimus
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phơi nhiễm tacrolimus, tuy nhiên trong
nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung vào một số yếu tố ảnh hưởng có trong các mơ
hình POP PK cuối cùng. Ngày hậu phẫu (POD), kiểu gen CYP3A5, hematocrit (HCT),
cân nặng (WT) là các yếu tố ảnh hưởng được chứng minh có ý nghĩa được sử dụng
trong các mơ hình được chọn trong nghiên cứu này.
• Ngày hậu phẫu (POD)
Sau khi ghép, thanh thải của tacrolimus có sự thay đổi. Cịn nhiều tranh cãi
xung quanh tác động của ngày hậu phẫu trên thanh thải của tacrolimus tăng hay giảm
và tác động này kéo dài trong bao lâu. Sự thay đổi này có thể do sự tác động của thay
đổi HCT, tăng sinh khả dụng với sự hồi phục của chức năng tiêu hóa, tăng chuyển hóa
do sự phục hồi của các chức năng chuyển hóa. Thanh thải của tacrolimus có thể giảm
do tăng liên kết với hồng cầu do sự tăng dần của HCT và từ sự hồi phục của chức năng
thận, tăng tỉ lệ gắn protein huyết tương do sự tăng nồng độ albumin huyết tương [46].
Thanh thải tacrolimus có thể tăng do phục hồi của chức năng chuyển hóa, tăng sinh
khả dụng do phục hồi các chức năng tiêu hóa sau ghép. Staatz và c.s (2002) đã kết luận
trong nghiên cứu của mình thanh thải tacrolimus giảm khi POD tăng [44]. Tuy nhiên,

Antignac và c.s (2007) đã cho thấy rằng thanh thải tacrolimus tăng khi POD tăng [4].
Các nghiên cứu xây dựng mơ hình sau này cũng có sự khơng thống nhất, có những
nghiên cứu cho kết quả đồng thuận với Staatz và c.s nhưng có những nghiên cứu khác
lại đồng thuận với nghiên cứu của Antignac và c.s. Điều này có thể tùy thuộc và đặc
điểm dữ liệu quần thể bệnh nhân được dùng để xây dựng mơ hình. Nếu muốn áp dụng
các mơ hình có yếu tố POD cần có sự đánh giá hiệu suất dự đoán một cách kỹ lưỡng.

7


Hình 1.3. Biểu đồ mối liên hệ ngày hậu phẫu – thanh thải tacrolimus trên từng cá
thể bệnh nhân
(nguồn: Antignac và c.s [4])
• Kiểu gen CYP3A5
CYP3A5 có tính đa hình cao, với 25 biến thể alen (alen được đánh số từ *1-*9)
[32]. Kuehl và c.s đã báo cáo kiểu alen nguyên thủy của CYP3A5 là CYP3A5*1 với
các alen biến thể (*3, *6 hoặc *7) có thể dẫn đến mRNA bị cắt ngắn với sự mất biểu
hiện của protein chức năng hoặc mã hóa protein khơng chức năng [30]. Như vậy, cá
thể mang ít nhất 1 alen CYP3A5*1 được coi là có biểu hiện CYP3A5 (CYP3A5*1/*1
hoặc CYP3A5*1/*3). Alen CYP3A5*3 là kiểu đa hình phổ biến nhất.
Như đã trình bày ở trên, tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu qua gan bởi
CYP3A4 và CYP3A5. Từ năm 2004, đã có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ giữa
CYP3A5 và dược động học đã được tiến hành. Các nghiên cứu chỉ ra rằng người có
biểu hiện gen (CYP3A5*1*3 /CYP3A5*1*1) có độ thanh thải cao hơn so với những
người mang gen đột biến (CYP3A5*3*3), do đó cần liều tacrolimus cao hơn [20],
[58].

8



• Hematocrit
Tacrolimus liên kết mạnh với hồng cầu và protein huyết tương, do đó khi HCT
giảm khiến cho tacrolimus trong huyết tương tăng lên dẫn tới tăng chuyển hóa
tacrolimus tại gan, làm tăng độ thanh thải của tacrolimus. Có sự tăng đáng kể của HCT
và albumin huyết tương sau khi ghép [24], điều này dường như làm tăng thanh thải
tacrolimus cùng với sự tăng của POD [4]. Một số nghiên cứu cho thấy mối liên hệ có ý
nghĩa giữa HCT và thanh thải của tacrolimus [6], [54], [55].

Hình 1.4. Mối tương quan giữa hematocrit (HCT) và thanh thải tacrolimus trên cá
thể bệnh nhân
(nguồn: Benkali và c.s (2009) [6])
• Cân nặng
Do đặc tính thân lipid nên liều của tacrolimus cho từng cá thể có thể bị tác động
bởi cân nặng của bệnh nhân. Trong nghiên cứu của mình, Hu và c.s (2000) đã cho thấy
những người có cân nặng cao hơn sẽ cần liều thấp hơn [23]. Trong một nghiên cứu
khác, Han và c.s đã thiết lập một mối quan hệ giữa thể tích phân bố của tacrolimus
trong máu và cân nặng của bệnh nhân, trong đó bệnh nhân có cân nặng càng cao thì
thể tích phân bố càng lớn [20].
1.1.3. Mơ hình hóa dược động học tacrolimus
Tacrolimus có khoảng điều trị hẹp và có sự thay đổi dược động học đáng kể
giữa các cá thể và trong mỗi cá thể. Trên bệnh nhân ghép gan và ghép thận, có một
khoảng liều rộng của tacrolimus (0,0125 - 0,5 mg/kg) để duy trì nồng độ đáy trong
9


máu toàn phần C0 từ 5 - 20 ng/ml. Ngoài ra, sự thay đổi trong nồng độ đáy trong huyết
tương và trong máu lần lượt là 60% và 50% ở những bệnh nhân ghép thận với cùng
một liều tacrolimus. Sự thay đổi thanh thải và thể tích phân bố ngăn trung tâm là 54%
và 110% [7]. Trong một nghiên cứu khác, thanh thải trung bình biến thiên giữa các cá
thể là 17% trong 6 đến 12 tháng sau ghép [8]. Ihara và c.s nghiên cứu trên bệnh nhân

ghép thận cho thấy sự dao động về giá trị AUC trong mỗi bệnh nhân là 38,8% và giữa
các cá thể là 85,8% [25].
Nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị trên từng bệnh nhân, các mơ hình POP PK đã
được xây dựng. Mơ hình dược động học quần thể (POP PK model) cho phép mơ tả lại
các đặc tính dược động học của tacrolimus trong một quần thể bệnh nhân xác định,
bao gồm giá trị đặc trưng của quần thể, định lượng mức độ dao động dược động học
giữa các cá thể và theo thời gian trong một cá thể, đồng thời xác định mức độ ảnh
hưởng của các thông số lâm sàng/cận lâm sàng ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ phơi
nhiễm thuốc và do đó tác động trực tiếp lên hiệu quả điều trị.
1.1.3.1. Phương pháp dược động học quần thể
Mơ hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính gồm có ba
bộ phận cấu thành, hay cịn gọi là ba mơ hình con (sub-model) [39]. Tương ứng với ba
mơ hình này cũng là các bước chính trong xây dựng mơ hình dược động học quần thể.
Sub-model 1: Mơ hình dược động học cấu trúc (structural sub-model).
Mơ hình dược động học cấu trúc đặc trưng bằng số ngăn, số bậc và các thông số
dược động học tương ứng như độ thanh thải, thể tích phân bố. Các thông số dược động
học quần thể và thông số cá thể sẽ được ước tính và đặc trưng cho mơ hình cấu trúc
này.
Sub-model 2: Mơ hình thống kê (Statistical sub-model)
Mơ hình thống kê giúp mơ tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm:
dao động thông số giữa các cá thể, dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian,
và sai số dự đốn của mơ hình.
i) Mơ hình mơ tả dao động thơng số giữa các cá thể hay mơ tả đặc tính phân
bố của thơng số (between-subject variability - BSV):
Các thông số cá thể thông thường sẽ không bằng thông số quần thể do liên quan
đến sự khác biệt sinh lý, bệnh lý. Vì vậy mơ hình mơ tả sự dao động thơng số này sẽ
được thiết lập. Thơng số BSV càng thấp thì chứng tỏ quần thể càng đồng nhất, từ đó
có thể mơ phỏng để xác định được chế độ liều phù hợp cho quần thể. Ngược lại, BSV
càng cao thì chứng tỏ quần thể càng kém đồng nhất, khi đó một chế độ liều đề xuất
10



đáp ứng cho tất cả các bệnh nhân trong quần thể là rất khó khả thi và cần có cách tiếp
cận cá thể để xác định chế độ liều phù hợp cho từng bệnh nhân [1]. Một số biểu thức
có thể mơ tả sự khác biệt này như: mơ hình cộng (thể hiện các thơng số phân bố
chuẩn), mơ hình mũ (thể hiện các thông số phân bố log chuẩn) hay mơ hình tỉ lệ. Các
biểu thức giữa Pi và Ppop như sau:
-

Mơ hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi

-

Mơ hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional
model): Pi = Ppop x (1 + ղi)

-

Mơ hình mũ (Exponential model): Pi = P x exp(ղi)

Trong đó Pi là thông số P của cá thể thứ i; Ppop là thơng số điển hình của quần thể;
ղ (giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương sai ɷ2) là thông
số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa Pi và Ppop.
ii) Mơ hình mô tả dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian (between
occasion variability - BOV):
Các thông số dược động học không chỉ khác biệt giữa các cá thể, mà cịn có thể
khác biệt trong mỗi cá thể theo thời gian. Sự dao động này sẽ được mô tả tích hợp vào
mơ hình mơ tả dao động thơng số giữa các cá thể. Biểu thức có thể mơ tả dao động của
thông số P của cá thể i, tại thời điểm k có thể được biểu diễn như sau:
Pik = Ppop + ղi + ղik

với ղik mô tả sự dao động thông số dược động học cá thể i theo thời gian (tại
thời điểm k), được giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương
sai ɷ2.
iii) Sai số dự đốn của mơ hình (Residual error):
Nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi mơ hình thường khơng bao giờ
trùng khít nhau, do thực tế ln tồn tại sai số trong q trình đo lường, định lượng kết
quả; quá trình thực hiện nghiên cứu (ghi chép dữ liệu – thời gian nồng độ) và một số
sai số chưa rõ khác. Sự khác biệt này được gọi là sai số dự đốn của mơ hình (Residual
error – Residual variability), thường được mơ tả theo một số mơ hình sai số như sau:
Mơ hình cộng (Additive residual error model): Cobs = Cpred + ε
-

Mơ hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation residual error model): Cobs =
Cpred + Cpred x ε

-

Mơ hình kết hợp số dư cộng tỉ lệ (Additive plus CCV model hoặc Additive and
Proportional model): Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2
11


-

Mơ hình mũ hoặc log hóa (Exponential model hoặc log-error model):
LOG(Cobs)= LOG(Cpred) + ε1
Trong đó Cpred là nồng độ dự đốn bởi thơng số cá thể; Cobs là nồng độ quan sát;

ε là thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa Cpred và Cobs, được giả định tuân
theo phân bố chuẩn với trung bình 0 và phương sai σ2.

Sub-model 3: Mơ hình có yếu tố dự đốn (covariate sub-model)
Yếu tố dự đoán (covariate) là các yếu tố có thể ảnh hưởng tới sự khác biệt các
thơng số dược động học giữa các cá thể. Các yếu tố dự đốn có thể là yếu tố thuộc về
nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị trên bệnh nhân mà
được cho rằng có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc.
Ba mục đích chính của việc xây dựng mơ hình có yếu tố dự đốn là: i) giải
thích sự dao động ngẫu nhiên của các thông số giữa các cá thể; ii) hiểu được nguyên
nhân của sự dao động, từ đó có thể áp dụng thiết lập liều, hiệu chỉnh liều cho những
nhóm đối tượng bệnh nhân đặc thù; iii) cải thiện đặc tính dự đốn (predictive
performance) của mơ hình, khơng chỉ với dữ liệu bệnh nhân được phân tích, mà cịn
cải thiện được tính dự đốn cho các mơ phỏng sau này và các quần thể bệnh nhân khác
[1].
1.1.3.2. Tổng quan các mơ hình POP PK tacrolimus trong y văn
Hiện tại, rất nhiều nghiên cứu xây dựng mơ hình dược động học quần thể
tacrolimus được công bố, cho các đối tượng bệnh nhân ghép tạng khác nhau, cũng như
nhiều loại biệt dược khác nhau của tacrolimus bao gồm Prograf, Advagraf,
Envarsus…. Mơ hình dược động học cấu trúc 2 ngăn được sử dụng chủ yếu bên cạnh
một số mơ hình 1 ngăn hoặc 3 ngăn. Giai đoạn hấp thu của thuốc chủ yếu được mơ
hình hóa theo động học bậc 1, có kèm khoảng thời gian chờ (lag times). Một số mơ
hình sử dụng mơ hình hấp thu qua nhiều giai đoạn (transit) hoặc động học bậc 1 đơn
thuần.
Emily Brooks và c.s đã có một bài viết tổng quan về 56 nghiên cứu POP PK
của tacrolimus trên các bệnh nhân ghép tạng vào năm 2016 [13]. Có tới 52% số nghiên
cứu xây dựng mơ hình POP PK dựa trên nồng độ C0, các nghiên cứu còn lại được xây
dựng trên bộ dữ liệu về dược động học đầy đủ hơn. Các hiệp biến phổ biến nhất được
xác định là ảnh hưởng đáng kể đến Cl/F của tacrolimus trong máu toàn phần là số
ngày hậu phẫu (34%), HCT (25%), kiểu gen CYP3A5 (34%), AST (14%). Số ngày
hậu phẫu và trọng lượng cơ thể bệnh nhân là 2 hiệp biến ảnh hưởng lớn nhất tới thể
tích phân bố biểu kiến (Vd/F). Dao động Cl/F giữa các cá thể (BSV) trong 63% các
nghiên cứu dao động từ 13,5 – 110%. Bảy nghiên cứu ước tính biến thiên Cl/F trong

12


cá thể theo thời gian dao động từ 10 – 26,8%. Sai số của mơ hình (RUV) theo hàm tỉ lệ
dao động từ 1% đến 40% và theo hàm cấp số cộng dao động từ 0,548 đến 5,79 ng/ml.
Năm 2021, Tom C. Zwart và c.s đã tiến hành viết một bài báo tổng quan về các
nghiên cứu xây dựng các mơ hình POP PK của tacrolimus trên bệnh nhân ghép thận
[59]. Có tất cả 29 nghiên cứu, trong đó giá trị thơng số thanh thải tacrolimus trung
bình của Prograf và Advagraf được ước tính lần lượt là 19,4 L/h (3,85 - 30,2) và 17.1
L/h (17 - 17,2). Thể tích phân bố trung bình ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi lần lượt
là 229 L (5,02 – 692), 288 L (28,2 – 530) [59]. Dao động cá thể của các thông số PK
đại diện của tacrolimus trong các nghiên cứu được xác định ở mức cao 62,4% (11,7%
- 199%, giai đoạn hấp thu), 59,7% (7,7% - 157%, pha phân bố), 44,1% (19,5% 185%, pha thải trừ). Kết quả tương tự như vậy được chỉ ra đối với dao động nội tại của
1 cá thể giữa các lần dùng thuốc với 60,8% (24% – 120%, giai đoạn hấp thu), 88,5%
(68,0% – 127%, pha phân bố), 27,8% (13.6% – 36.8%, pha thải trừ). Sự dao động này
này có thể được giải thích do có rất nhiều các yếu tố đồng ảnh hưởng tới dược động
học của tacrolimus.
1.1.4. Ứng dụng của mơ hình hóa dược động học tacrolimus
Mơ hình POP PK được ứng dụng nhằm xác định chế độ liều ban đầu và hiệu
chỉnh chế độ liều cho bệnh nhân.
1.1.4.1. Xác định liều ban đầu
Trong thực hành lâm sàng trước đây, liều khởi đầu tacrolimus thường chỉ dựa
trên khối lượng cơ thể. Tuy nhiên, nhiều cứu gần đây cho thấy trọng lượng cơ thể ảnh
hưởng tới thanh thải tacrolimus khơng có ý nghĩa thống kê, dẫn đến có thể mất tới 14
ngày để hiệu chỉnh đích đạt được mục tiêu mong muốn [3]. Bệnh nhân trong giai đoạn
đầu sau thải ghép có thể nhận được liều điều trị quá thấp hoặc quá cao gây nhiều hậu
quả bất lợi. Với ứng dụng của mơ hình POP PK, chúng ta có thể ước tính chế độ liều
ban đầu phù hợp với từng bệnh nhân (tiếp cận a priori) [59], căn cứ vào thơng số mơ
hình POP PK có sẵn và các yếu tố ảnh hưởng (lâm sàng, cận lâm sàng, gen) của bệnh
nhân. Đây là những yếu tố đã được xác định có ảnh hưởng có ý nghĩa lên thông số

dược động học của bệnh nhân. Do đó chế độ liều ban đầu được xác định có xác suất
phù hợp với bệnh nhân cao hơn.
Một ví dụ điển hình về việc ứng dụng của mơ hình POP PK nhằm xác định liều
ban đầu đó là Andrews và c.s [3] đã xây dựng một mơ hình a priori MIPD (Modelinformed precision dosing) dựa trên thông tin về kiểu gen CYP3A4 và CYP3A5, tuổi
và diện tích bề mặt cơ thể để đưa ra liều khởi đầu tacrolimus tối ưu cho từng bệnh
nhân. Với các yếu tố ảnh hưởng, mơ hình cấu trúc được xác định là mơ hình 2 ngăn,
13


hấp thu và thải trừ bậc 1, các thông số đặc trưng của mơ hình đã được xác định, cơng
thức mô tả thanh thải (Cl/F) của tacrolimus ngay sau khi ghép thận:
CL/F = 22,5L/hr * [(1,0, nếu CYP3A5*3*3) hoặc (1,62, nếu CYP3A5*1*1 hoặc
CYP3A5*1*3) * [(1,0, nếu CYP3A4*1 hoặc không biết) hoặc (0,814, nếu
CYP3A4*22)] * (Tuổi/56)-0,50 * (Diện tích bề mặt cơ thể/1,93)0,72/1000
Với đích C0 của tacrolimus là 10 ng/ml tương ứng với AUC0-12h là 222 ng.h/ml, 12,5
ng/ml tương ứng với 277 ng.h/ml và 15 ng/ml tương ứng với 332 ng.h/ml, liều của
tacrolimus ứng với mỗi đích C0 sẽ được tính như sau:
Dose (mg) = 222ng.h/ml * 22,5L/hr * [(1,0, nếu CYP3A5*3*3) hoặc (1,62, nếu
CYP3A5*1*1 hoặc CYP3A5*1*3) * [(1,0, nếu CYP3A4*1 hoặc không biết) hoặc
(0,814, nếu CYP3A4*22)] * (Tuổi/56)-0,50 * (Diện tích bề mặt cơ thể/1,93)0,72/1000.
1.1.4.2. Xác định liều hiệu chỉnh thơng qua dự báo Bayesian
Diện tích dưới đường cong (AUC0-12) được xây dựng từ nhiều điểm nồng độ thời gian được coi là thông số tốt nhất để đánh giá hiệu quả trên lâm sàng khi sử dụng
tacrolimus. Trên thực tế, việc này rất tốn thời gian, công sức và phức tạp. Do đó, nồng
độ đáy C0 được coi thơng số đáng tin cậy để đánh giá mức độ phơi nhiễm thuốc trên
bệnh nhân do sự thuận tiện, dễ thực hiện hơn nhiều và được sử dụng hầu hết trong
TDM tacrolimus hiện nay [59]. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây chỉ ra mối tương
quan kém giữa C0 và AUC, đồng thời còn nhiều tranh cãi xung quanh mối quan hệ
giữa C0 và kết quả trên lâm sàng [12]. Do đó trong giai đoạn đầu ngay sau ghép, đồng
thuận 2019 [14] đã khuyến cáo theo dõi AUC để hiệu chỉnh nồng độ thuốc tacrolimus
trong máu bệnh nhân nhằm đạt hiệu quả và giảm thiểu độc tính.

Một giải pháp nhằm cải thiện vấn đề trên là sử dụng một kỹ thuật tiếp cận
Bayesian để dự báo tổng lượng thuốc trong máu dựa trên một số ít các điểm đo nồng
độ thuốc – thời gian. Bằng cách kết hợp các thông tin có sẵn trong mơ hình POP PK
với thơng tin ghi nhận trên bệnh nhân (đặc điểm lâm sàng/cận lâm sàng, gen, nồng độ
tacrolimus đo được), thông số dược động học tacrolimus của cá thể bệnh nhân được
xác định nhờ thuật toán (ước lượng hậu nghiệm cực đại – Maximum A Posteriori
Bayesian (MAPB)). Sau đó, đường cong dược động học theo thời gian của thuốc trên
cá thể bệnh nhân được mô phỏng, cho phép dự báo nồng độ đáy C0 hoặc AUC và tính
tốn được chế độ liều hiệu chỉnh phù hợp.
Benkali và c.s (2009) [6] đã tiến hành xây dựng một mơ hình POP PK và phát
triển một cơng cụ Bayesian để dự đoán AUC của tacrolimus. Cùng với mơ hình cuối
cùng thu được, nghiên cứu đã chỉ ra rằng cơng cụ dự đốn Bayesian cho kết quả dự
14


đoán AUC trên từng cá thể bệnh nhân tốt hơn rất nhiều. Từ kết quả AUC dự đốn, có
thể điều chỉnh liều sao cho phù hợp với từng cá thể bệnh nhân.

Hình 1.5. Biểu đồ so sánh nồng độ dự đoán theo tiếp cận a priori và theo tiếp cận
Bayesian
(nguồn: Benkali và c.s (2009) [6])
Năm 2016, Emily Brooks và c.s đã có một bài tổng hợp các nghiên cứu sử dụng
MAPB kết hợp với một mơ hình dược động học quần thể để dự đốn AUC0-12 hoặc
AUC0-24 [13]. Có 14 nghiên cứu được xác định, trong đó 10 nghiên cứu được thực hiện
trên Prograf và 4 nghiên cứu được thực hiện trên Advagraf, NONMEM là phần mềm
được sử dụng thường xuyên nhất. Các hiệp biến được đưa vào thường xuyên nhất
trong các mơ hình POP PK sử dụng trong tiếp cận Bayesian là kiểu gen CYP450,
HCT, cân nặng và ngày hậu phẫu. Trong tất cả các nghiên cứu, AUC dự đoán sẽ được
so sánh với AUC đo được nhờ các thuật tốn (thường sử dụng quy tắc hình thang, sử
dụng 8 – 13 điểm nơng độ để tính tốn AUC0-12 và lên đến 17 điểm để tính tốn AUC024).


Với phương pháp kết hợp các điểm nồng độ, các nghiên cứu đều cho kết quả dự

15


đốn của MAPB với AUC của tacrolimus có độ đúng (bias) và độ chính xác
(precision) đều dưới 15%.
Năm 2018, Hu và c.s [22] đã công bố kết quả đánh giá hiệu suất dự đốn của 8
mơ hình POP PK, kết quả là việc sử dụng tiếp cận Bayesian cho hiệu suất dự đoán cải
thiện hơn rất nhiều so với chỉ dùng mơ hình POP PK cùng với các yếu tố đồng ảnh
hưởng để dự báo điểm nồng độ. Điều này cũng thống nhất với kết quả nghiên cứu mới
đây của Methaneethorn và c.s [35]. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nếu chỉ sử dụng các
mơ hình POP PK kết hợp với các yếu tố đồng ảnh hưởng để dự báo nồng độ cho kết
quả khớp không tốt. Tuy nhiên, với tiếp cận Bayesian, khả năng dự báo của các mơ
hình đã được tăng lên đáng kể. Nếu chỉ sử dụng mơ hình POP PK cùng các yếu tố ảnh
hưởng, các mơ hình POP PK đều cho MAPE (mean absolute prediction error) (> 50%.
Nhưng khi sử dụng tiếp cận Bayesian có kết hợp các điểm nồng độ đo được trên bệnh
nhân, MAPE của 9/10 mơ hình POP PK < 50%, trong đó có 3 mơ hình MAPE < 20%
và được đánh giá là dự đoán tốt.
Năm 2021, Methaneethorn và c.s đã tiến hành đánh giá hiệu suất dự đốn các
mơ hình POP PK của tacrolimus đã công bố trong y văn [35]. Có 10 mơ hình được lựa
chọn dựa trên sự phù hợp giữa quần thể bệnh nhân được đưa vào xây dựng mơ hình
với quần thể bệnh nhân được sử dụng trong nghiên cứu. Kết quả cho thấy, với tiếp cận
Bayesian, hiệu suất dự đốn của các mơ hình POP PK được cải thiện đáng kể. Ban đầu
khi chỉ sử dụng mơ hình POP PK cùng các yếu tố ảnh hưởng (tiếp cận a priori), MAPE
rất cao (48,82% – 1453,48%). Sau khi sử dụng tiếp cận Bayesian kết hợp cùng các
điểm nồng độ đo được trên bệnh nhân, MAPE thấp (9/10 mơ hình MAPE < 20%) cho
khả năng dự báo tốt ở 9/10 mơ hình. Kết quả so sánh được mơ tả trong hình 1.6 và 1.7
dưới đây.

Năm 2021 mới đây, Emily Brooks và c.s đã thực hiện đánh giá hiệu suất dự
đoán của 3 cộng cụ Bayesian đang được sử dụng để dự đoán AUC0-12 ở những người
ghép thận trong giai đoạn đầu sau ghép là DoseMe, ImmunoSuppressants Bayesian
dose Adjustment (ISBA) và MwPharm 1.82 [12]. Các hiệp biến được đưa vào trong
các mơ hình bao gồm: Khối lượng nạc cơ thể, BSA, chức năng gan (MwPharm); và
Cytochrom P450 3A5, HCT, và dạng thuốc (DoseMe); ISBA không bao gồm các hiệp
biến mà sử dụng các mơ hình được phát triển cho từng quần thể con, bao gồm loại
ghép thận, người lớn hay trẻ em và xét nghiệm đã sử dụng. Kết quả cuối cùng cho
thấy, với việc sử dụng kết hợp C0, C1, C3 cho hiệu suất dự đoán khá tốt với RMSE với
ISBA, DoseMe, MwPharm tương ứng là 6,1, 6,9, 12,4 (mg.h/L), MPPE lần lượt là 3,2%, 2,9% và 11,9%, AUC dự đoán nằm trong khoảng 75% - 125% AUC đo được.
Khi chỉ sử dụng C0, hiệu suất đánh giá của các công cụ này cho thấy kết quả thấp hơn
16


nhưng vẫn chấp nhận được với RMSE và MPPE ứng với DoseMe và MwPharm là 15,4% và 21,5 (mg.h/L), 10,4% và 23,5 (mg.h/L). Đây là kết quả khi so sánh AUC
được dự đoán và AUC đo được tại cùng một khoảng thời gian lấy mẫu. Tuy nhiên,
mục tiêu lâm sàng hướng tới là AUC dự đoán được so sánh với AUC tại thời điểm
khác trong tương lai để định hướng sử dụng thuốc tối ưu cho bệnh nhân. Do đó, trong
nghiên cứu này, các tác giả còn tiến hành việc so sánh AUC dự đoán từ khoảng thời
gian trước và khoảng thời gian sau đó 4 - 10 ngày. Kết quả cho thấy, nếu bệnh nhân
không thay đổi chế độ liều và kết hợp các điểm nồng độ, hiệu suất dự đốn của các
cơng cụ này vẫn rất khả quan với trên 90% AUC dự đoán nằm trong khoảng 75% 125%, MPPE với ISBA, DoseMe và MwPharm tương ứng là -3,9%, 3,1% và -10,5%.

Hình 1.6. Độ chính xác của các mơ hình khi sử dụng tiếp cận a priori và tiếp cận
Bayesian để dự báo
(nguồn: Methaneethorn và c.s (2021) [35])

17