BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

TRẦN THỊ KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN
HYDROCLORID TỪ 1-BROMO-3,5DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

HÀ NỘI – 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

TRẦN THỊ KIM NGÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN
HYDROCLORID TỪ 1-BROMO-3,5DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS. TS. Vũ Bình Dương

2. Ths. Nguyễn Thị Hồng Thắm

HÀ NỘI - 2022


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành khóa luận, em đã
nhận được rất nhiều sự quan tâm, hỗ trợ và giúp đỡ quý báu của các thầy cô
giáo, các chuyên gia, nhà khoa học.
Trước hết, em chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Hệ
Quản lý Học viên Dân sự, Viện Đào Tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm
Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc đã tạo điều kiện hết sức để em hồn
thành khóa học 2017-2022.
Đặc biệt, em xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.
Vũ Bình Dương, ThS. Nguyễn Thị Hồng Thắm, những người thầy đã trực
tiếp hướng dẫn, dành nhiều thời gian, tận tình chỉ bảo và cho em những lời
khuyên quý báu giúp em bổ sung, hồn thiện kiến thức, có thêm nhiều kinh
nghiệm và tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong q trình nghiên cứu và hồn
thành luận văn tốt nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị ở Trung tâm Đào
tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng và sản xuất thuốc
đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian làm thực
nghiệm cho nghiên cứu của mình.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người
thân, bạn bè đã luôn giúp đỡ, ủng hộ, động viên, quan tâm và hỗ trợ về cả vật
chất lẫn tinh thần, tạo điều kiện cho em trong suốt q trình học tập và hồn
thành khóa luận tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 15 tháng 6 năm 2022
Sinh viên

Trần Thị Kim Ngân



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN.......................................................................... 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ MEMANTIN HYDROCLORID ................................ 2
1.1.1. Tính chất lý hóa.................................................................................... 2
1.1.2. Tiêu chuẩn USP 43 .............................................................................. 4
1.1.3. Tác dụng dược lý ................................................................................. 5
1.1.4. Dược động học ..................................................................................... 5
1.1.5. Chỉ định, liều dùng và đường dùng ..................................................... 5
1.1.6. Tác dụng không mong muốn và thận trọng ......................................... 6
1.1.7. Tương tác thuốc ................................................................................... 6
1.1.8. Một số sản phẩm đang lưu hành trên thị trường .................................. 7
1.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MEMANTIN
HYDROCLORID .............................................................................................. 7
1.2.1. Phương pháp 1 ..................................................................................... 8
1.2.2. Phương pháp 2 ..................................................................................... 8
1.2.3. Phương pháp 3 ..................................................................................... 9
1.2.4. Phương pháp 4 ................................................................................... 10
1.2.5. Phương pháp 5 ................................................................................... 10
1.2.6. Phương pháp 6 ................................................................................... 11
1.2.7. Phương pháp 7 ................................................................................... 11


1.2.8. Phương pháp 8 ................................................................................... 12
1.2.9. Lựa chọn quy trình tham chiếu .......................................................... 13

1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ DÙNG NHẬN DẠNG CẤU
TRÚC HÓA HỌC ........................................................................................... 13
1.3.1. Nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 13
1.3.2. Phổ hồng ngoại................................................................................... 14
1.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân .............................................................. 15
1.3.4. Phổ khối ............................................................................................. 15
CHƯƠNG 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU ................................................................................................................ 17
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ .................................................................... 17
2.1.1. Nguyên liệu, hóa chất và dung môi ................................................... 17
2.1.2. Thiết bị ............................................................................................... 18
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 18
2.2.1. Phương pháp khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp
memantin hydroclorid .................................................................................. 18
2.2.2. Phương pháp nhận dạng cấu trúc hóa học memantin hydroclorid .... 21
2.2.3. Phương pháp xử lý kết quả nghiên cứu ............................................. 21
CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................................ 22
3.1. KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN
ỨNG TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID ..................................... 22
3.1.1. Quy trình tổng hợp dự kiến ................................................................ 22
3.1.2. Kết quả khảo sát tác nhân phản ứng .................................................. 23
3.1.3. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi phản ứng ................... 24
3.1.4. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng ..................... 25


3.1.5. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................... 26
3.1.6. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1-bromo3,5-dimethyladamantan và amoni format .................................................... 27
3.1.7. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1-bromo3,5-dimethyladamantan và diphenyl ether ................................................... 28
3.2. KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HĨA HỌC MEMANTIN
HYDROCLORID ............................................................................................ 31

3.2.1. Nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 31
3.2.2. Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................... 31
3.2.3. Phổ khối (MS) .................................................................................... 32
3.2.4. Phổ cổng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................. 33
KẾT LUẬN .................................................................................................... 37
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1

Tiêu chuẩn memantin hydroclorid theo USP 43

4

1.2

Một số chế phẩm của memantin hydroclorid trên thị trường

7

2.1


Nguyên liệu, hóa chất và dung mơi

17

3.1

Kết quả khảo sát tác nhân phản ứng

23

3.2

Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi

24

3.3

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ

25

3.4

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng

26

3.5


Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1bromo-3,5-dimethyladamantan và amoni format

27

3.6

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol phản ứng giữa 1bromo-3,5-dimethyladamantan và diphenyl ether

28

3.7

So sánh quy trình xây dựng và quy trình đối chiếu

30

3.8

Dữ liệu phổ NMR của memantin hydroclorid tổng hợp được
và chất đối chiếu

35


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang


1.1

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Fuli Zhang

8

1.2

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Schickaneder C. P.

8

1.3

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Ravi Ponnaiah

9

1.4

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Huber F. A. M.

10

1.5

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Tetsuya Shimo

10


1.6

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Wang Feilong

11

1.7

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Gong Xi

12

1.8

Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Kazuyuki
Sugawara

12

3.1

Phổ hồng ngoại (IR) của memantin hydroclorid

31

3.2

Sơ đồ phân mảnh của memantin hydroclorid khi đo phổ MS


32

3.3

Phổ khối MS của memantin hydroclorid

32

3.4

Phổ 13C-NMR của memantin hydroclorid

33

3.5

Phổ 13C-NMR mở rộng của memantin hydroclorid

34

3.6

Phổ 1H-NMR của memantin hydroclorid

34

3.7

Phổ 1H-NMR mở rộng của memantin hydroclorid


35


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
TT

Viết đầy đủ

Viết tắt

1

HCl

Acid hydroclorid

2

M-Br

1-bromo-3,5-dimethyladamantan

3

¹³C – NMR

Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance
Spectroscopy

4


DMF

Dimethyl formamid

5

¹H – NMR

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

6

IR

Infra Red spectroscopy

7

MS

Mass Spectrometry

8

M-NH2.HCl

Memantin hydroclorid

9


NMDA

N-methyl-D-aspartate

10 NMR

Nuclear Magnetic Resonance

11 PEG

Polyethylen glycol

12 PG

Propylen Glycol

13 TLC

Thin layer chromatography

14 USP

United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Alzheimer là bệnh rối loạn thối hóa thần kinh tiến triển, là
nguyên nhân hàng đầu gây ra chứng sa sút trí tuệ - làm suy giảm liên tục về
khả năng tư duy, hành vi và các kỹ năng xã hội [1, 2]. Ban đầu bệnh nhân

thường chỉ quên những sự việc vừa mới xảy ra, nhưng khi bệnh tiến triển
nặng hơn người bệnh sẽ bị suy giảm trí nhớ trầm trọng và mất khả năng thực
hiện các cơng việc hằng ngày. Cuối cùng bệnh nhân có thể tử vong do mất
chức năng não nghiêm trọng. Để điều trị bệnh Alzheimer hiện nay có hai
nhóm thuốc, bao gồm: các thuốc kích thích sinh acetyl cholinesterase như là
rivastigmine, donepezil, galantamine (dùng cho thể nhẹ đến trung bình) và
memantin (dùng cho thể vừa và nặng).
Memantin là một chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate khơng
cạnh tranh có ái lực trung bình. Khi dùng ở nồng độ cao gây ức chế tính mềm
dẻo của khớp thần kinh làm ảnh hưởng đến trí nhớ của người bệnh, tuy nhiên
khi dùng nồng độ thấp hơn nó có tác dụng cải thiện trí nhớ đối với người mắc
bệnh Alzheimer [3]. Vì vậy, năm 2003 Cục quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt cho phép đưa memantin vào trong phác đồ điều
trị bệnh Alzheimer [4].
Cũng như nhiều nước trên thế giới, Việt Nam là một nước có nhu cầu
sử dụng memantin trong điều trị bệnh Alzheimer và Parkinson tương đối lớn.
Đề tài nghiên cứu tổng hợp memantin hydroclorid đang được nghiên cứu và
đã được công bố nhiều phương pháp điều chế mới. Để làm đa dạng các
phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid, trong phạm vi khóa luận tốt
nghiệp này chúng tơi sẽ tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp mematin hydroclorid từ 1-bromo-3,5dimethyladamantan và muối amoni” với mục tiêu sau:
Khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin
hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và muối amoni. Nhận dạng
được cấu trúc của memantin hydroclorid đã tổng hợp được.

1


CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ MEMANTIN HYDROCLORID

1.1.1. Tính chất lý hóa
1.1.1.1. Tên gọi, cơng thức cấu tạo
­ Tên riêng: Memantin hydroclorid.
­ Tên khoa học : 1-amino-3,5-dimethyladamantan hydroclorid.
­ Tên khác: 3,5-dimethyl-1-adamantanamin hydroclorid.
­ Trọng lượng phân tử : 215,76 g/mol [5].
­ Thành phần phần trăm các nguyên tố: 66,80% C, 10,28% H, 6,49% N,
16,43% Cl.
­ Công thức phân tử: C12H21N.HCl.
­ Cơng thức cấu tạo:

1.1.1.2. Tính chất vật lý
­ Memantin hydroclorid có dạng bột màu trắng, khơng mùi, khơng vị,
bền với ánh sáng và khơng khí.
­ Nhiệt độ nóng chảy: 290-2950C (Gerzon) [6].
­ Tỷ trọng: 1,046 g/cm3.
­ Độ tan: tan tốt trong methanol, ethanol, ít tan trong nước [5].
­ Kết tinh từ alcol/ ether, methanol/ ethyl acetat [7].
1.1.1.3. Tính chất hóa học
Tính chất hóa học của memantin thể hiện chủ yếu ở nhóm amin bậc 1.
Gốc amin có cặp điện tử chưa liên kết trên nito nên có tính base và tính ái
nhân [8-10]:

2


­ Tính base

­ Phản ứng với acid nitrơ (HNO2)


­ Phản ứng tạo amid thế

­ Phản ứng oxy hóa

­ Phản ứng với arylsulfonylclorid tạo sulfonamid

­ Phản ứng với halogen tạo N-halogen amin

3


1.1.1.4. Các dữ liệu phổ của memantin hydroclorid
Công thức [5]:

Dữ liệu phổ của memantin hydroclorid được công bố như sau [11]:
1
H - NMR (300 MHZ, DMSO-d6, ppm): δ (ppm): 8,24 (s, 3H, NH),
2,11 (m, 1H, R3CH), 1,65 (m, 2H, RCH2R), 1,46 (m, 4H, RCH2R), 1,28 (s,
4H, RCH2R), 1,10 (m, 2H, RCH2R), 0,83 (s, 6H, RCH3).
13
C - NMR (75 MHZ, DMSO-d6, ppm): δ (ppm): 52,81; 49,96; 46,31;
41,96, 38,91; 32,37; 30,05; 29,54.
MS (EI, m/z, dạng base tự do): 179
IR (KBr, cm-1): 3435 (m, vNH)
1.1.2. Tiêu chuẩn USP 43
Tiêu chuẩn của memantin hydroclorid được quy định trong USP 43 như
sau [12]:
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn memantin hydroclorid theo USP 43
Chỉ tiêu


Yêu cầu chất lượng

Định tính

Phổ IR của sản phẩm phải phù hợp với phổ chuẩn của
memantin hydroclorid.
Thời gian lưu của peak chính tương ứng với peak trong mẫu
chuẩn theo phần định lượng.
Dương tính với test định tính clorid.

Định lượng

Định lượng bằng phương pháp sắc ký khí. Mẫu nguyên liệu
phải chứa từ 98,0% đến 102,0% hàm lượng C12H21N.HCl
tính theo khối lượng khan.

4


Tạp chất

Kim loại nặng: Không quá 10 ppm.
Tạp hữu cơ khác: Phải đạt yêu cầu trong USP 43.

Test khác

Hàm lượng nước: Không quá 1%.

1.1.3. Tác dụng dược lý
Memantin là chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), ưu

tiên liên kết với kênh calci hoạt động theo receptor với ái lực thấp đến trung
bình khơng cạnh tranh. Memantin cịn ức chế các tác động ở mức độ cao và
liên tục của glutamate, điều mà có thể dẫn đến rối loạn chức năng tế bào thần
kinh [13, 14].
Ngồi ra, memantin cịn có hoạt tính đối kháng tại thụ thể serotonergic
loại 3 (5-HT3) với hiệu lực tương tự như tại thụ thể NMDA. Memantin cũng
ngăn chặn thụ thể nicotinic acetylcholin với hiệu lực khoảng 1/6 đến 1/10 tại
thụ thể NMDA.
Memantin còn làm giảm tế bào thần kinh chết theo chương trình và
ngăn ngừa tổn thương tế bào thần kinh [15].
1.1.4. Dược động học
Memantin có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 100% với Tmax từ 3-7
giờ. Sự hấp thu memantin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Thể tích phân bố
của memantin khoảng 10 l/kg và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là
khoảng 45%. Ở người, 80% lượng memantin đi vào tuần hoàn tồn tại ở dạng
hợp chất ban đầu. Còn lại chuyển hóa thành một số chất khác khơng có tác
dụng đối kháng NMDA. Khoảng 75% memantin được bài tiết qua thận ở
dạng không chuyển với thời gian bán thải là 60-100 giờ. Tổng độ thanh thải
đo được ở những người có chức năng thận bình thường là 170 ml/phút/1,73
m2 [13, 14, 16].
1.1.5. Chỉ định, liều dùng và đường dùng
­ Chỉ định
Thuốc được sử dụng để điều trị bệnh Alzheimer thể trung bình và nặng
[17, 18]. Bên cạnh đó, memantin cũng đã được dùng trong điều trị nhiều rối

5


loạn thần kinh trung ương khác bao gồm đột quỵ, hội chứng Parkinson, chứng
co cứng trung ương, tổn thương não hoặc các trạng thái hôn mê

[19]. Memantin cũng đang được nghiên cứu sử dụng trong điều trị bệnh tăng
nhãn áp và bệnh lý thần kinh ngoại biên [20, 21].
­ Liều dùng:
+ Dạng giải phóng nhanh: Liều khởi đầu và liều đích lần lượt là 5
mg/ngày và 20 mg/ngày và liều lượng tăng dần 5 mg/ngày.
+ Dạng giải phóng kéo dài: Liều khởi đầu và liều đích lần lượt là 7
mg/ngày và 28 mg/ngày với liều lượng tăng dần 7 mg/ngày [16].
­ Đường dùng:
Memantin hydroclorid thường được dùng theo đường uống.
1.1.6. Tác dụng không mong muốn và thận trọng
Tác dụng không mong muốn thường gặp với memantin hydroclorid bao
gồm: táo bón, chóng mặt, nhức đầu, tăng huyết áp và ngái ngủ [22]. Phản ứng
ít gặp hơn như lo âu, ảo giác, lú lẫn, mệt mỏi, dáng đi bất thường, nôn, nhiễm
nấm, viêm bàng quang, huyết khối tắc mạch và tăng ham muốn tình dục.
Trường hợp cá biệt đã có báo cáo là có xuất hiện các phản ứng tâm thần và
viêm tụy.
Thận trọng trong các trường hợp sau:
­ Suy thận.
­ Bệnh nhân nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, tăng huyết áp khơng
kiểm sốt.
­ Bệnh nhân có nguy cơ co giật.
­ Các tình trạng làm tăng pH nước tiểu có thể làm giảm thải trừ qua nước
tiểu và tăng nồng độ memantin trong huyết tương.
1.1.7. Tương tác thuốc
­ Sử dụng với các thuốc ức chế NMDA khác (ketamin, amantadin,
dextromethorpha) làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng
không mong muốn [23].

6



­ Tăng tác dụng các chất dopaminergic và các chất đối kháng muscarinic.
­ Giảm hoạt động của các thuốc an thần và chống loạn thần.
­ Thay đổi tác dụng của các thuốc chống co thắt baclofen và dantrolen.
­ Hầu như không ảnh hưởng đến dược động học hay làm giảm tác dụng
của các thuốc kháng cholinesterase: donepezil, galantamine, rivastigmine
hoặc tacrine [23].
1.1.8. Một số sản phẩm đang lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2. Một số chế phẩm của memantin hydroclorid trên thị trường
TT

Tên

Dạng bào
Nhà phân phối
chế

Nước lưu hành

Giá
(USD)

Canada, UK

$126,32

Viên nén
bao phim

ADVcare

pharmacy

Namenda
2
5mg

Viên nén

Online
phamacie-s
Canada

Úc, Canada, New
Zealand, Singapore, $569,74
Thổ Nhĩ Kỳ, Anh

Namenda
3
XR 28mg

Viên nang
giải phóng
kéo dài

Kroger
Pharmacy

Canada, New Zealand,
Singapore, Thổ Nhĩ $361,65
Kỳ, Anh, Mỹ


Namenda
4
2mg/ml

Dung dịch
uống

Quaility
prescreption
drugs

Canada, New Zealand,
Singapore, Thổ Nhĩ $384,00
Kỳ, Anh, Mỹ

1 Ebixa 10mg

Nguồn: Theo www.pharmacychecker.com và www.drugs.com
1.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MEMANTIN
HYDROCLORID
Cho đến nay, trên thế giới đã có nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp
memantin hydroclorid đi từ những nguồn nguyên liệu khác nhau được công
bố. Sau đây là một số phương pháp tổng hợp tiêu biểu liên quan đến đề tài.

7


1.2.1. Phương pháp 1
Năm 2008, Fuli Zhang và cộng sự [24] công bố phương pháp tổng hợp

memantin hydroclorid từ nguyên liệu là 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và
ure. Quy trình tổng hợp được mơ tả như sơ đồ sau:

Hình 1.1. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Fuli Zhang
Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với ure
trong acid formic, ở nhiệt độ 800C trong 3 giờ.
­ Giai đoạn 2: Thủy phân sản phẩm thu được trong acid hydrocloric
(HCl) đặc ở nhiệt độ 800C trong vòng 1 giờ thu được muối memantin
hydroclorid.
Hiệu suất của quy trình đạt được là 68,8% với độ tinh khiết 99,5%.
1.2.2. Phương pháp 2
Năm 2009, Schickaneder C. P. [25] đã công bố phát minh về quy trình
tổng hợp memantin hydroclorid. Quy trình tổng hợp được mơ tả theo sơ đồ
sau:

Hình 1.2. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Schickaneder C. P.

8


Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với sắt
(III) sulfat, dimethylformamid với xúc tác acid sulfuric 96%, duy trì ở nhiệt
độ 0-50C sau đó nâng lên 70-800C trong vịng 30 phút.
­ Giai đoạn 2: Đun 2-cloro-N-(3,5-dimethyladamantan-1-yl)-acetamid,
ethanol, acid acetic và thioure ở nhiệt độ 700C trong 6 giờ để thu được 1amino-3,5-dimethyladamantan.
­ Giai đoạn 3: Cho 1-amino-3,5-dimethyladamantan phản ứng với acid
hydrocloric 31% ở nhiệt 00C trong 1 giờ thu được memnatin hydroclorid.
Hiệu suất phản ứng tổng hợp đạt 69,2%.

1.2.3. Phương pháp 3
Năm 2010, Ravi Ponnaiah và cộng sự [26] đã công bố quy trình cải tiến
tổng hợp memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Ravi Ponnaiah
Quy trình gồm 4 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Bromo hóa 1,3-dimethyladamantan bằng cách sử dụng xúc
tác là acid hydrobromic trong acid acetic ở nhiệt độ 50 -550C.
­ Giai đoạn 2: Cho 1-bromo-3,5-dimethyladamantan phản ứng với
acetonitril, xúc tác acid sulfuric ở nhiệt độ 25-300C trong 3 giờ sau đó nâng
lên 45-500C trong 8 giờ thu được 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan.
­ Giai đoạn 3: Thủy phân 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan bằng natri
hydroxid trong propylen glycol (PG) ở nhiệt độ 140-1450C trong 12 giờ.
­ Giai đoạn 4: Tạo muối memantin hydroclorid bằng acid hydrocloric.
9


Hiệu suất quy trình tổng hợp đạt tới 85% với độ tinh khiết 99,5%.
1.2.4. Phương pháp 4
Năm 2011, Huber F. A. M. và cộng sự [27] đã công bố một phương
pháp tổng hợp mematin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.4. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Huber F. A. M.
Quy trình gồm 2 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Tiến hành đồng thời 2 phản ứng:
+ Cho 1,3-dimethyladamantan phản ứng với acid sulfuric 96% và acid
nitric 65% duy trì 0-50C trong 4,5 giờ.
+ Cho formamid vào acid sulfuric 96% nóng và khuấy đều trong 2 giờ ở
nhiệt độ 55-600C.
Sau đó kết hợp hai hỗn hợp trên ở nhiệt độ thấp thu được N-formyl-1amino-3,5-dimethyladamantan. Hiệu suất giai đoạn này đạt 95%.

­ Giai đoạn 2: Tiến hành thủy phân N-formyl-1-amino-3,5dimethyladamantan trong acid hydrocloric 37% ở 1000C trong 2-3 giờ thu
được memantin hydroclorid. Hiệu suất tạo muối đạt 81%.
1.2.5. Phương pháp 5
Năm 2014, Tetsuya Shimo [28], đã cơng bố quy trình tổng hợp
memantin hydroclorid. Quy trình tổng hợp được mơ tả theo sơ đồ sau:

Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Tetsuya Shimo

10


Quy trình gồm 3 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Cho 1-hydroxy-3,5-dimethyladamantan phản ứng với
acetonitril trong hỗn hợp acid sulfuric 97% và toluen.
­ Giai đoạn 2: Thủy phân 1-acetamido-3,5-dimethyladamantan trong
natri hydroxid ở nhiệt độ 1260C trong 18 giờ.
­ Giai đoạn 3: Tạo muối memnatin hydroclorid bằng acid hydrocloric
31% ở nhiệt 00C trong 1 giờ.
Hiệu suất quy trình tổng hợp đạt 87,4%.
1.2.6. Phương pháp 6
Năm 2015, Wang Feilong và cộng sự [29] đã công bố phương pháp
tổng hợp memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Wang Feilong
Quy trình tổng hợp gồm 2 giai đoạn:
­ Giai đoạn 1: Đun hỗn hợp 1-bromo-3,5-dimethyladamantan, dimethyl
formamid (DMF) và amoni acetat ở nhiệt độ 1500C trong 5,5 giờ để tổng hợp
sản phẩm trung gian.
­ Giai đoạn 2: Đưa hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ 50C và thêm 20ml acid
hydrocloric 2M khuấy đều trong 30 phút để tạo muối memantin hydroclorid.

Quy trình đạt hiệu suất 88-90%.
1.2.7. Phương pháp 7
Năm 2016, Gong Xi và cộng sự [30] đã đề xuất phát minh tổng hợp
memantin hydroclorid theo sơ đồ sau:

11


Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Gong Xi
Quy trình trên được chia làm 2 giai đoạn như sau:
­ Giai đoạn 1: Hòa tan 1-nitro-3,5-dimethyladamantan trong acid acetic
băng ở nhiệt độ 200C, sau đó cho thêm bột sắt và khuấy đều trong 4,5 giờ.
­ Giai đoạn 2: Cho memantin base phản ứng với khí hydroclorid khơ
trong 30 phút thu được memantin hydroclorid.
Hiệu suất phản ứng đạt tới 87,1% với độ tinh khiết 99,93%.
1.2.8. Phương pháp 8
Năm 2017, Kazuyuki Sugawara và cộng sự [31] đã công bố phương
pháp tổng hợp mematin hydroclorid như sơ đồ sau:

Hình 1.8. Sơ đồ memantin hydroclorid theo Kazuyuki Sugawara
Quy trình tổng hợp gồm 3 giai đoạn:
­ Giai đoạn 1: Amino hóa 1-bromo-3,5-dimethyladamantan với thioure
trong N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) trong 3 giờ ở 00C.
­ Giai đoạn 2: Thêm natri hydroxyd và NMP rồi thực hiện phản ứng thủy
phân trong 23 giờ ở 1400C.

12


­ Giai đoạn 3: Thêm acid hydrocloric đặc để thu được muối memantin

hydroclorid.
Hiệu suất tổng hợp đạt 47%.
1.2.9. Lựa chọn quy trình tham chiếu
Trong các phương pháp trên, chúng tơi lựa chọn quy trình tổng hợp của
Wang Feilong và cộng sự (phương pháp 6) [29] làm cơ sở khảo sát xây dựng
quy trình tổng hợp memantin hydroclorid vì các lý do sau:
­ Ưu điểm:
+ Quy trình tổng hợp ngắn, chỉ qua 2 bước phản ứng.
+ Phương pháp tổng hợp đạt hiệu suất cao (88-90%).
+ Nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong quá trình tổng hợp giá thành rẻ
và dễ kiếm.
+ Các giai đoạn phản ứng có thể được thực hiện trên những thiết bị, dụng
cụ đơn giản.
­ Nhược điểm:
Dung mơi DMF gây kích ứng mắt từ nhẹ đến vừa, nếu tiếp xúc trực
tiếp với da có thể làm bỏng rộp và viêm da. Phơi nhiễm DMF qua đường thở
lâu ngày sẽ gây tổn thương gan và rối loạn tiêu hóa.
1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HĨA LÝ DÙNG NHẬN DẠNG CẤU
TRÚC HĨA HỌC
1.3.1. Nhiệt độ nóng chảy
Khoảng nóng chảy (khoảng chảy) của một chất là khoảng nhiệt độ đã
hiệu chỉnh, kể từ khi chất rắn bắt đầu nóng chảy và xuất hiện những giọt chất
lỏng đầu tiên, đến khi chất rắn chuyển hồn tồn sang trạng thái lỏng.
Nhiệt độ nóng chảy (điểm chảy) của một chất là nhiệt độ đã hiệu chỉnh,
tại đó hạt chất rắn cuối cùng của chất thử nghiệm chuyển thành trạng thái
lỏng, bắt đầu biến màu, hoá than hoặc sùi bọt. Khi phải xác định khoảng chảy,
nếu nhiệt độ bắt đầu hoặc nhiệt độ kết thúc nóng chảy khơng xác định rõ ràng,
ta có thể chỉ xác định nhiệt độ kết thúc hoặc nhiệt độ bắt đầu nóng chảy [32].

13



Điểm chảy là một tiêu chuẩn quan trọng để kiểm tra mức độ tinh khiết
của hợp chất, vì điểm chảy của một chất tinh khiết là một hằng số, là tính chất
vật lý đặc trưng của chất đó. Nếu điểm chảy của tinh thể chỉ chênh lệch nhau
không quá 0,50C thì có thể xem sản phẩm kết tinh đó đã tương đối tinh khiết.
Điểm eutectic - điểm chảy của hỗn hợp luôn thấp hơn điểm chảy của
bất kỳ thành phần nào chứa trong hỗn hợp đó. Nếu một chất có điểm chảy
thấp xa so với điểm chảy lý thuyết chứng tỏ chất thu được chưa tinh khiết.
Trong nhiều trường hợp, dựa trên điểm chảy xác định được, đối chiếu,
so sánh với tài liệu tham khảo đã có thể đưa đến kết luận hoặc nhận định sơ
bộ về chất lượng hợp chất đang nghiên cứu [33].
1.3.2. Phổ hồng ngoại
Các hợp chất hữu cơ hấp thụ bức xạ hồng ngoại ở những tần số trong
vùng từ 10.000-100 cm-1 (1-100 µm) và biến thành năng lượng dao động của
phân tử. Trong những dao động của phân tử, các nguyên tử có thể chuyển
động theo chiều của liên kết gọi là dao động hóa trị hoặc chuyển động của
nguyên tử làm biến dạng (quay) liên kết gọi là dao động biến dạng. Năng
lượng dao động biến dạng thấp hơn năng lượng dao động hóa trị.
Tần số hay độ dài sóng hấp thụ của mỗi chất phụ thuộc vào khối lượng
tương đối của nguyên tử, hằng số lực liên kết, cấu trúc hình học của phân tử.
Xuất hiện một số dải hấp thụ nhất định trong phổ hồng ngoại (IR) là
đặc trưng sự có mặt của một số nhóm chức xác định trong phân tử. Vì vậy
phổ hồng ngoại có ý nghĩa để phân tích cấu trúc phân tử các chất hữu cơ. Các
chất hữu cơ thường hấp thụ trong vùng hồng ngoại từ 4000-400 cm-1 (2,5-25
µm).
Ứng dụng của phương pháp phổ IR:
­ Xác định tính đồng nhất: So sánh phổ IR một chất tổng hợp được với
một mẫu đã biết.
­ Xác định cấu tạo của hợp chất: Bộ khung của hợp chất, sự có mặt của

các nhóm chức, vị trí của nhóm thế trên nhân thơm, …
­ Nghiên cứu sự tương tác nội phân tử hoặc giữa các phân tử: Xác định
sự có mặt của các liên kết hydro [34, 35].

14


1.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) nghiên cứu cấu trúc
phân tử bằng sự tương tác của bức xạ điện từ tần số radio với tập hợp hạt
nhân được đặt trong từ trường mạnh. Các hạt nhân này là một phần của
nguyên tử và các nguyên tử lại hợp thành phân tử. Vì vậy, phổ NMR có thể
cung cấp thơng tin chi tiết về cấu trúc phân tử mà khó có thể nhận được bằng
bất kỳ phương pháp nào khác.
Có nhiều hạt nhân có thể nghiên cứu bằng kỹ thuật NMR, song hydro
và carbon là chung nhất. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cho thông tin về số
lượng nguyên tử khác biệt về mặt từ tính có mặt trong phân tử nghiên cứu.
Chẳng hạn, khi hạt nhân hydro (proton) được nghiên cứu, ta có thể xác định
số lượng của mỗi loại hạt nhân hydro riêng biệt cũng như nhận được thông tin
về môi trường xung quanh của mỗi dạng. Đối với hạt nhân carbon ta cũng
nhận được những thông tin tương tự.
Sự kết hợp các số liệu IR và NMR thường đủ để xác định cấu trúc của
một hợp chất chưa biết [36].
Phổ 1H-NMR: Phổ ¹H-NMR, độ dịch chuyển hóa học (δ) của các
proton được xác định trong thang ppm từ 0-14 ppm, tùy thuộc vào lai hóa của
nguyên tử cũng như đặc trưng riêng của từng phần. Trong phổ 1H-NMR
không chỉ phân biệt một phân tử có bao nhiêu dạng proton, mà cịn cho biết
trong phân tử đó có bao nhiêu proton của mỗi dạng.
Phổ 13C-NMR: Là một kỹ thuật quan trọng để xác định cấu trúc của
hợp chất hữu cơ. Phổ này cho tín hiệu vạch phổ carbon, mỗi nguyên tử carbon

sẽ cộng hưởng với một môi trường khác nhau và cho tín hiệu phổ khác nhau.
Do đó phổ 13C-NMR cung cấp thông tin trực tiếp về bộ khung carbon của
phân tử [34, 35].
1.3.4. Phổ khối
Phổ khối (MS) là phương pháp phân tích sử dụng một chùm điện tử có
năng lượng cao (70 von electron) bắn vào chất cần xác định cấu trúc, phá
chúng thành từng mảnh ion mang điện tích dương (fragmentation). Máy phát
hiện các ion này và ghi thành peak với cường độ khác nhau tương ứng với
khối lượng của chúng.

15


Từ phổ khối ta có được những thơng tin định tính (xác định khối lượng
phân tử và thơng tin về cấu trúc có được nhờ các mảnh thu được) hay định
lượng (dùng chuẩn nội hay chuẩn ngoại) với giới hạn phát hiện trong khoảng
từ picomol (10-12 mol) đến femtomol (10-15 mol) [32].

16