Bài giảng hormon và các chất tương tự môn hóa dược
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (23.54 MB, 95 trang )
HORMON VÀ CÁC CHẤT
TƯƠNG TỰ
ĐẠI CƯƠNG
Khái niệm :
- Hormon là chất do tuyến nội tiết của cơ thể sản sinh ra
- Có vai trị nhất định trong cơ thể
Vai trị:
- Tham gia vào QT điều hòa hoạt động chức năng sinh lý của
các tổ chức trong cơ thể
- Điều trị theo nghiệm pháp thay thế hormon khi các tuyến nội
tiết bị thiểu năng hoặc suy giảm chức năng hoạt động
-Điều trị một số bệnh không liên quan tới sự thiểu năng các
tuyến nội tiết
ĐẠI CƯƠNG
Phân loại hormon:
1.Hormon có CT Steroid:
2.Hormon có CT khác
Hormon SD nam
Hormon SD nữ
Hormon vỏ TT
Hormon tuyến yên
Hormon tuyến giáp
Hormon tuyến tụy
Phân loại hormon
HORMON
HORMON CÓ CẤU TRÚC STEROID
HORMON VỎ
THƯỢNG THẬN
HORMON
SINH DỤC
NAM
- Glucocorticoid
- Mineralocorticoid
-Androgen
- Chất tăng
dưỡng
- Chất ức
chế và
kháng
Androgen
HORMON
SINH DỤC NỮ
- Progesteron
- Estrogen
CÁC HORMON KHÁC
HORMON
TUYẾN
YÊN
HORMON
TUYẾN
GIÁP
HORMON
TUYẾN
TỤY
Oxytocin
- T4, T3
-Insulin
THUỐC
KHÁNG
GIÁP
TRẠNG
THUỐC
ĐIỀU TRỊ
TIỂU
ĐƯỜNG
TYP II
PHẦN 1:
HORMON CÓ CẤU TRÚC STEROID
I. Hormon sinh dục nữ
II. Hormon sinh dục nam
III. Hormon vỏ thượng thận
MỤC TIÊU HỌC TẬP PHẦN 1
(Hormon cấu trúc steroid)
1. Với nhóm thuốc:
-
Vẽ được các khung cấu tạo cơ bản.
-
Trình bày được cơ chế tác dụng
-
Phân nhóm
-
Liên quan cấu trúc - tác dụng (nếu có)
-
Tính chất lý, hóa chung và ứng dụng trong định tính, định lượng
của các nhóm hormon steroid.
2.
Với một số thuốc chính trong từng nhóm:
- Viết được tên khoa học hoặc từ danh pháp vẽ được CTCT
- Phân tích được cơng thức cấu tạo để đưa ra các tính chất lý,
hóa học và ứng dụng trong định tính, định lượng.
- Trình bày được tác dụng, chỉ định của các thuốc này.
CẤU TRÚC CHUNG CỦA HORMON STEROID
3 khung cơ bản
Danh pháp
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Estran (18 C)
Estra-
Androstan (19 C)
Androst-
Pregnan (21 C),
Pregn-
Cơ chế tác dụng qua thụ thể
Hormon
Hormon
receptor
receptor
Tác
dụng
Cơ chế tác dụng của hormone steroid:
Gắn với receptor trong tế bào
Hormon xuyên qua
màng tế bào
1
2
2 Hormon tạo phức hợp
với receptor trong bào tương
3
Hormon được vận
chuyển vào nhân TB
Hormon gắn vào vị trí
4
5
đặc hiệu trên AND
Hoạt hố gen và kích
thích tổng hợp protein mới
Cấu tạo của thụ thể
Protein
H2N
A/B
C
D
COOH
E/F
Vùng khác
nhau
Bản lề
TT liên kết
với hormon
DNA binding
Zinc fingers
Mô phỏng các tương tác giữa hormon và
trung tâm liên kết của thụ thể
Threonine
OH
Aspartic acid
CH3
G
lu
ta
m
ic
O
HO
O
S
O
O
H
Serine
O
HO
H
H
ac OH
id
NH2
Lysine
Isoleucine
Isoleucine
Hormon được giữ tại TT liên kết nhờ các tương tác
như Van der Waals, liên kết hydro, v.v…
I. HORMON SINH DỤC NAM
HORMON SINH DỤC NAM
Nguồn gốc:
- Tế bào kẽ tinh hoàn (chủ yếu)
- Vỏ thượng thận, buồng trứng, nhau thai
Tác dụng
- Tác dụng hormon (TD androgen): phát triển giới tính,
cơ quan sinh dục, đặc điểm giới tính.
- Tác dụng đối lập estrogen.
- Tác dụng tăng dưỡng (tăng đồng hóa protid), giữ nitơ,
muối calci, phospho tăng cơ bắp, xương
HORMON SINH DỤC NAM
Chỉ định chung
Nam giới:
- Thiểu năng sinh dục, chậm phát triển cơ quan sinh
dục
- Nhược cơ, loãng xương, gầy yếu
Nữ giới:
- Rối loạn kinh nguyệt, hội chứng sau mãn kinh
- U xơ tử cung, ung thư vú, ung thư tử cung
HORMON SINH DỤC NAM
Phân loại hormon sinh dục nam và các chất liên
quan
1- Các androgen: testosteron propionat,
methyltestosteron, fluoxymesteron
2- Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids):
oxymetholon, nandrolon phenpropionat
3- Các chất ức chế và kháng androgen: finasterid,
cyproteron acetat, flutamid
HORMON SINH DỤC NAM
1- Các androgen:
* Thuốc:
+ Testosteron propionat,
+ Methyltestosteron,
+ Fluoxymesteron
* Nội dung:
+ Chuyển hóa của testosteron/ cơ thể
+ Liên quan cấu trúc tác dụng
+ Tính chất của các testosteron
+ Hai thuốc chính: Testosteron propionat,
Methyltestosteron
Chuyển hóa của testosteron
CH3 OH
CH3
5a-reductase
H
H
CH3
CH3
H
H
H
O
OH
H
O
Testosterone
5a-Hydrotestosterone
(> testosteron)
Cytochrom
P450 (liver)
CH3
O
CH3
HO
Testostenedion
(
Dehydroepiandrosterone
(DHEA) (health
supplement)
19-demethylase
Liên quan cấu trúc - tác dụng của các testosteron
Bỏ 19-CH3: ↑
TD tăng dưỡng
19
Cần cho
tác dụng
androgen
-C=O: giảm TD;
- Ester hóa: tác
dụng kéo dài
11-OH: ↑
tác dụng
11
17
-alkyl: bền với
enzym gan
17
9
3
4
9-F/Cl: ↑ tác dụng, giảm
chuyển hóa
Khử hóa: tăng tác dụng
4 lần
Tính chất lý học chung của testosteron
CH3 OH
- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước, tan/nhiều
dung mơi hữu cơ.
- Có nhiều C* D20 để định tính hoặc thử
tinh khiết.
CH3
O
Testosteron
CH3 OH
CH3
- Có nối đơi liên hợp điện tử hấp thụ UV
TLC, đo UV, HPLC để định tính, định lượng,
thử tinh khiết
- Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại phổ IR đặc
trưng
Phổ IR của te
test
st
sto
ostero
eron
n pro
ropio
pio
pion
nat
CH3
H
H
H
O
Methyltestosteron
Tính chất hóa học chung của testosteron
- Đa số có nhóm ceton với nối đơi liên hợp:
CH3 OH
+ P/ư Zimmerman đỏ tím
CH3
+ P/ư với phenylhydrazin (hoặc 2,4dinitrophenylhydrazin) tạo tủa hydrazon
vàng (hoặc đỏ)
O
Testosteron
CH3 OH
CH3
- P/Ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp
H2SO4/ formol cho màu huỳnh quang đặc
trưng.
CH3
H
H
H
O
Methyltestosteron
- Nếu là ester của acid no mạch thẳng:
thủy phân rồi p/ư với FeCl 3
O
Testosteron propionat
CH3 O
3-Oxoandrost-4-en-17 -yl propanoat
CH3
Tính chất lý/hóa ĐT, ĐL
H
O
- Phổ IR; C* có D20 = 83-90o
- UV (+): TLC (thử tạp), định tính, định lượng
- Phản ứng Zimmerman (màu đỏ tím)
- Tạo hydrazon với phenylhydrazin hoặc 2,4dinitrophenylhydrazin.
H
H
CH3
Testosteron propionat
O
Tính chất lý/hóa ĐT, ĐL
CH3
CH3
- P/ứ riêng: với H3PO4 đặc/ EtOH,
đun, để lạnh + HOOC-CHO (acid
glyoxylic) đỏ tím, huỳnh quang đỏ.
H
O
H
H
O
- Phần propionat: dịch thủy phân pứ với hydroxylamin
tạo Na propionohydroxamat; thêm FeCl3 màu đỏ gạch
H
N
H3C
O
ONa
H+
FeCl3
H
N
H3C
O
O- Fe
3
Testosteron propionat
Cơng dụng
Uống khơng có tác dụng do bị phá hủy ở gan. Thường
dùng tiêm bắp, tác dụng kéo dài (24 h)
- Cho nam: Điều trị thay thế thiểu năng sinh dục nam, rối
loạn chức năng sinh dục, liệt dương
- Cho nữ: điều trị ung thư vú, dạ con, buồng trứng, rối loạn
kinh nguyệt
- Tác dụng tăng dưỡng (tăng đồng hóa protid)
26
CH3
O
Testosteron propionat
CH3
CH3
H
O
CH3
H
H
O
C=Ovtrí
17
C=Ovtrí
3
Methyltestosteron
Tăng độ bền với enz. oxi
hóa khử ở gan
uống
được nhưng giảm 1/2 TD
Điều chế
Sơ đồ 2
Methyltestosteron
Tính chất lý, hóa ĐT/ĐL
-
Phản ứng Zimmerman
Phản ứng tạo hydrazon
Phản ứng oxi hóa
Phổ IR đặc trưng
Góc quay cực riêng
UV(+): TLC, HPLC (đt, thử TK, đl)
Công dụng
- Bền ở gan so với testosterol (có thể uống)
- Như testosterol propionat (cho nam giới).
- Phối hợp estrogen điều trị RL kinh nguyệt, đa
kinh, các triệu chứng tiền mãn kinh, loãng
xương sau mãn kinh.
Fluox mesteron
Đọc thêm)
Tăng k/năng
tương tác
với receptor
Tính chất
Phản ứng Zimmerman
Phản ứng tạo oxim
TD gấp 10 lần
Phản ứng tạo hydrazon
testosteron
Phổ IR đặc trưng
Góc quay cực riêng
UV(+): TLC, HPLC (đt, TTK, đl)
Cơng dụng: bền ở gan so với testo.
- Thiểu năng sinh dục, chậm dậy thì.
- Phối hợp estrogen chống lỗng xương sau
mãn kinh
- Điều trị ung thư vú sau mãn kinh
-
Tăng độ bền
với enzym oxi
hóa khử ở gan
Giảm chuyển
hóa tăng
độ bền
HORMON SINH DỤC NAM
2- Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids):
oxymetholon, nandrolon phenpropionat
2. Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids)
Arnold
Schwarzen
egger
Sylvester
Stallone
ĐỌC TÀI LIỆU
CH3
Oxymetholon
OH
CH3
OH
CH3
H
H
H
O
H
O
Nandrolon
phenpropionat
CH3
O
H
H
H
H
H
O
3. Các chất ức chế và kháng androgen
CH3
O
CH3
CH3
H
N
C
CH3
Finasterid
CH3
H
H
O
C
- Phì đại TLT lành tính
- Hói đầu ở nam giới
H
N
H
O
CH3
C
CH3
O
H2C
CH3
H
H
CH3
Cyproteron acetat
- Kiềm chế SD ở nam giới
- Ung thư tuyến tiền liệt
O
H
O
Cl
CH3
F3C
CH3
O
O2N
Flutamid
H
N
- Điều trị ung thư TLT
- Chứng cuồng dâm ở nam
II. HORMON SINH DỤC NỮ
PHÂN LOẠI HORMON SINH DỤC NỮ
1. Estrogen
2. Progesteron
HORMON SINH DỤC NỮ
1. Estrogen
HORMON SINH DỤC NỮ
Phân loại estrogen:
a) Các estrogen tự nhiên: Estron, Estradiol, estriol và ester:
Estropipat, estradiol monobenzoat
b) Các estrogen bán tổng hợp: ethinylestradiol
c) Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen
(diethylbestrol) hoặc kháng estrogen (clomiphen citrat,
raloxifen hydroclorid).
ESTROGEN
Nguồn gốc:
Nhau thai, buồng trứng tiết ra
Tác dụng:
+ Nồng độ sinh lý: làm phát triển giới tính, cơ quan sinh dục
nữ, đặc tính giới.
+ Liều cao: ức chế làm trứng không phát triển, không làm
tổ được chống thụ thai
+ Tăng calci máu, đồng hóa protein
+ Đối kháng testosteron (h/m sinh dục nam)
ESTROGEN
Chỉ định:
+ Thay thế hormon trong suy buồng trứng, cắt
buồng trứng, dậy thì muộn, rối loạn tiền và sau mãn kinh
(cả loãng xương).
+ Tránh thai (liều cao hơn)
+ Bệnh nam hóa ở phụ nữ
+ Ung thư tuyến tiền liệt
ESTROGEN
CH3 O
H
H
H
HO
Đặc điểm cấu trúc:
+ Khung steroid có 18C (Estran)
+ Vịng A là vịng thơm
+ Dạng ancol có OH phenol
+ Dạng este : OH phenol bị este hóa
Liên quan cấu trúc tác dụng của các estrogen
Khử hóa tăng tác dụng 8
lần (
-estradiol)
Quan trọng
cho hoạt tính
estrogen
Cần cho
hoạt tính
estrogen
17
16
Estradiol: Gắn thêm
ethinyl bền ở gan
Thêm 16-OH giảm
hoạt tính 20 lần
3
Ester/ether
hóa: tác dụng
kéo dài
ESTROGEN
Lý tính chung:
- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước (trừ estropipat)
tan/nhiều dung mơi hữu cơ
- Có nhiều C bất đối xác định D là 1 pp định tính hoặc
thử tinh khiết.
- Có nối đơi liên hợp điện tử hấp thụ UV dùng pp
SKLM, đo UV, HPLC để định tính, định lượng hoặc thử
tinh khiết.
- Hấp thụ IR phổ IR đặc trưng định tính
- Có Tc xác định
ESTROGEN
Hóa tính chung:
- Có nhóm –OH phenol: cho p/ư với FeCl3 tím
- P/ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp TT đặc trưng cho màu
huỳnh quang đặc trưng.
- Nếu có phần acid mạch thẳng (aliphatic acid): thủy phân rồi
p/ư với FeCl3
- Nếu có nhóm ethinyl cho phản ứng tạo tủa trắng với AgNO3
MỘT SỐ THUỐC CHÍNH
Estradiol
Estradiol monobenzoat
Ethinylestradiol
Estropipat
CÁC ESTROGEN TỰ NHIÊN
Estradiol
(17
)
Đồng phân tác dụng
= 40 lần dạng
= 8-10 lần estron
(Đọc thêm)
Estradiol
(17
)
Estradiol
(17
)
Estradiol (1
)
Liên kết của
17 -estradiol
với receptor
Liên kết của
17α-estradiol
với receptor
Ái lực của receptor với 17β-estradiol mạnh hơn so với ái
lực của receptor với 17α-estradiol nhiều lần tác dụng
của 17β-estradiol mạnh hơn 17α-estradiol nhiều lần
Estradiol (1
)
17b-Hydroxyestra-1,3,5 (10)-trien
Tính chất ĐT, ĐL
- D20 ; phổ IR
- UV (+): đt, thử tạp chất khác,
đl (đo UV, HPLC)
- Với FeCl3 tạo phức tím
Cơng dụng
- Điều trị thay thế sau mãn kinh, thiểu năng
buồng trứng, cắt buồng trứng.
- Viêm đường sinh dục
- Ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú sau mãn
kinh
Estradiol monobenzoat
CTCT:
CTPT: C25H28O5
Tên khoa học:
17β-Hydroxy-1,3,5(10)-estratrien-3-yl benzoat
Estradiol monobenzoat
Điều chế:
Estradiol
benzoyl clorid
Estradiol monobenzoat
Tính chất
Định tính
- Thủy phân tạo:
+ Estradiol: + FeCl3 tạo phức tím
+ Acid benzoic: + FeCl3 tạo tủa màu hồng thịt
- Với sulfomolypdic cho huỳnh quang đặc trưng.
- Phổ IR đặc trưng; góc quay cực riêng
- UV (+): định tính, thử tạp chất,
định lượng (đo UV, HPLC)
1mg/5ml
TT xanh
ánh vàng;
xanh/UV365
; thêm
H2SO4
loãng
hồng +
huỳnh
quang
vàng
