TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
…@& ...

BÁO CÁO
MÔN: ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
ĐỀ TÀI: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC


Cán bộ hướng dẫn:
PGS.TS.Hà Diệu Ly

LỚP: ĐH DƯỢC 12B
NHÓM 3:
1. NGUYỄN VIỆT THÙY
2. THÁI HỒNG ÂN
3. NGUYỄN THANH LUẬN
4. TRẦN HUỲNH NHƯ
5. VƯƠNG DIỄM MY
6. NGUYỄN THỊ KIM DUYÊN
7. ĐẶNG QUANG TRÍ
8. TRẦN PHÚ CƯỜNG
Cần Thơ,2022

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1. Đặc vấn đề:
- Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu quả của

-

thành phẩm thuốc. Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý
(như độ cứng, tốc độ hồ tan, sự tách pha...) cũng như hoá học (sự tạo thành các chất
phân huỷ có hoạt tính mạnh). Sự kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô
khuẩn có thể dẫn tới các rủi ro.
Về nguyên tắc, thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắc nghiệt

-

hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu quả điều
trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay công thức bào chế có
vấn đề về độ ổn định.
Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo
quản ở một điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn
đạt tiêu chuẩn chất lượng đã được thiết lập.Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi
các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy
trì các tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù
hợp cho thành phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời
gian xác định.Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN
là điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%).

2. Mục tiêu:
- Hướng dẫn này đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định đối với các
thành phẩm thuốc, tuy vậy vẫn có sự linh hoạt trong những hồn cảnh thực tế khác
nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù và các đặc tính của các thành phẩm được
đánh giá. Hướng dẫn này cũng có thể sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa trên các số
liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu.


3


II. CÁC YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG
YẾU TỔ ẢNH HƯỞNG

NHÓM CHỨC

VÍ DỤ MINH HỌA

ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH
Hóa học: Phản ứng

- Oxy hóa

- - Oxy hóa alcol, trong - RCH OH
đó bao gồm cả q trình
dehydro hóa tạo thành
aldehyde và tiếp theo
aldehyde bị oxy hóa tạo
thành acid cacboxylic.
Với alcol bậc 2 sự oxy
hóa ban đầu tạo thành
ceton và sau đó tiếp tục
oxy hóa mạnh mẽ sẽ gây
ra sự đứt gãy mạch
cacbon tạo thành hỗn
hợp các acid cacboxylic
có số cacbon nhỏ hơn
alcol ban đầu. Còn alcol

bậc 3 tương đối bền
vững với các tác nhân
oxy hóa.
Mặt khác có thể coi
q trình oxy hóa alcol
là quá trình để hydro
hóa alcol.

RCHO - RCOOH
R CO-R R-CHOH-R LRCOOH-R
COOH
Quá trình này khơng có tính chọn lọc,
hiệu suất phản ứng khơng cao

- Thường xảy ra với các
thuốc có gốc: ester,

- Thủy phân

amid, lacton, lactam,
imid.
+ Một số thuốc thủy
phân ngay ở dạng tinh
thể, đặc biệt khi nhiệt và
ẩm tăng cao như aspirin.
+ Vết muối kim loại →
tăng thủy phân.
+ Dung dịch: bản chất
dung môi, pH môi


4


trường ảnh hưởng tốc độ
phản ứng thủy phân.
+ Acid/base làm tăng
thủy phân → dùng hệ
đệm (phosphat, borat,
citrat) để đưa về pH tối
ưu.
+ Giới hạn nước trong
thuốc tác động chính
đến sự thủy phân → sử
dụng dung môi khan
thân nước để thay thế
nước (có tác dụng làm
mơi trường đậm đặc và
hút nước để hạn chế
thủy phân); sử dụng

2Mg (rắn) + O2 → 2Mg2+ (rắn) + 2O2

thuốc rắn.
Chất khử (hay tác nhân
khử) là một nguyên tố
hóa học hay một hợp

- Khử nước

chất trong các phản ứng

oxy hóa khử có khả
năng khử một chất khác.
Để thực hiện điều đó nó
trở thành chất bị oxy
hóa, và vì thế nó là chất
cho điện từ trong phản
ứng ôxi hóa khử. Chất
khử đồng thời cũng là
chất bị oxi hóa.

5


Tính axit: làm đổi màu
chất chỉ thị là quỳ
tím thành đỏ hồng. Tác
dụng với các kim
loại hoạt động.

- Khử COOH

+ Tác dụng với rượu tạo
hợp
chất este và nước (xúc
tác H+)

Phenolthiazin, Anthracene,…gặp ánh
sáng → có màu → sẫm màu.
+ Amphotericin B, Furosemide,
Tetracylin,…gặp ánh sáng → biến đổi

tác dụng sinh học

Chất nhạy cảm ánh
sáng: hấp thu năng
lượng lớn → trao đổi
năng lượng cho phân tử

- Đồng phân

khác.

Nồng độ p-aminophenol dưới 0,005%.
+ Hàm lượng paracetamol đã không
thay đổi đáng kể sau khi bảo quản ở
điều kiện dài hạn trong 60 tháng so với

Độ ổn định ở điều kiện
dài hạn:
+ Bảo quản sau 60 tháng
ở nhiệt độ 30˚C/độ ẩm
tương đối 75% khơng có

- Đặc tính hóa học

ảnh hưởng gì đáng kể
lên tính độ ổn định hóa
học của thành phẩm
thuốc. Riêng chỉ tiêu
“tạp chất hữu cơ” chỉ có
sự biến đổi rất nhỏ.


hàm lượng ban đầu của các lô.
- Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp
tốc:
+ Bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
khơng ảnh hưởng đến độ ổn định hóa
học.
+ Hàm lượng paracetamol đã không
thay đổi đáng kể so với giá trị ban đầu
của các lô.
* Ví dụ:VIÊN NÉN PARACETAMOL
500 MG ÉP TRONG VỈ PVC

Vật lý:
Tác hại của ánh sáng

6


- Ánh sáng

- Nhiệt độ

Làm thay đổi màu sắc
của thuốc và hóa chất
Làm phân hủy nhiều
loại thuốc và một số loại
hóa chất
Làm cho các dụng cụ
cao su và chất dẻo bị

phai màu, trở nên cứng
và giòn hơn.
Ảnh hưởng của nhiệt độ
cao
Về phương diện vật lý:
nhiệt độ cao sẽ làm mất
hơi nước, kết tinh một
số thuốc và làm kết tinh
một số thuốc dạng thể
lỏng như cồn hay tinh
dầu long não,… Nhiệt
độ cao cũng làm hư
hỏng một số thuốc như
cồn thuốc, cao thuốc
hay một số loại kháng
sinh,..
Về phương diện hóa
học: nhiệt độ cao làm
một số phản ứng hóa
học xảy ra nhanh hơn.
Về phương diện sinh
vật: khi nhiệt độ cao, độ
ẩm sẽ làm cho vi sinh
vật phát triển nhanh
hơn, làm hư hỏng thuốc
và dụng cụ y tế.

Ví dụ: Với sản phẩm chứa vitamin C,
chất này khi bị tác động bởi ánh sáng sẽ
dần dần chuyển sang màu vàng do ánh

sáng xúc tác quá trình oxy hóa vitamin
C

Ví dụ: Tetracycline (kháng sinh) ở nhiệt
độ khơng thích hợp, bị phân hủy thành
dihydro-tetracycline sẽ độc với thận.
Penicilline (kháng sinh) nếu bị phân
huỷ có thể gây dị ứng thuốc...
Ví dụ: Độ ẩm và nhiệt độ cao làm
mềm gelatin và ngăn cản sự cứng hóa
trong q trình tạo khuôn viên thuốc.

Độ ẩm cao sẽ gây hư

7


- Độ ẩm

hỏng các loại thuốc
cũng như các hóa chất
dễ hút ẩm như các loại
muối kiềm, các viên bọc
đường hay các viên
nang.
Gây ra tình trạng vón
cục và ẩm mốc thuốc
bột.
Làm giảm hay làm
lỗng nồng độ một số

chất có trong thuốc bao
gồm: siro, glycerin, hay
acid sulfuric…
Phá hủy một số loại
thuốc tạng liệu như cao
gan hay men,…
Tạo ra một số phản ứng
hóa học và tỏa nhiệt
mạnh như anhydrit
phosphoric
(P2O5),
Natri dioxyd (Na2O2)
hay kali kim loại,….
Gây ra phản ứng thủy
phân của thuốc, và hóa
chất như alkaloid,..
Làm mất tác dụng của
một số loại kháng sinh
và nội tiết tố,…
Làm han gỉ các dụng cụ
kim loại hoặc tạo điều
kiện cho nấm mốc phát
triển mạnh.
Làm hư hỏng gói bao
thuốc, hay làm hư hỏng
dược liệu thảo mộc và
một số loại băng gạc,…

Ví dụ: Độ ẩm và nhiệt độ cao làm
mềm gelatin và ngăn cản sự cứng hóa

trong q trình tạo khn viên thuốc.
Ví dụ: Dạng dung dịch thường sẽ có độ
ổn định kém do các phản ứng thủy
phân, oxy hóa, tạo phức… dễ xảy ra,
các vi khuẩn, nấm mốc cũng dễ phát
triển hơn. Hoặc với dạng viên sủi, sản
phẩm rất dễ bị biến tính và hỏng trước
tác động của độ ẩm khơng khí.
Ví dụ: Trong mơi trường ẩm aspirin
thuỷ phân dần thành acid salicylic và
acid acetic, có mùi như dấm; nhiệt làm
tăng tốc độ thuỷ phân.

8


– Sự ảnh hưởng của độ
ẩm thấp
Nếu môi trường bảo
quản có nhiệt độ thấp thì
rất dễ gây ra tình trạng
hư hỏng một số thuốc
hay một số dụng cụ y tế.
Làm cho một số muối
tinh khiết bị mất nước
như
Na2SO3.10H2O,
hay MgSO4.7H2O,…
Tương tác bào chế
- Dược chất


Để đảm bảo hiệu lực
điều trị của dạng
thuốc trong suốt q
trình bảo quản, sử dụng,
ngồi những biện pháp
kỹ thuật chung, nhiều
dạng thuốc còn phải cho
thêm vào các chất bảo
quản, nhằm mục đích
tránh nhiễm khuẩn, nấm
mốc cho chế phẩm

Bao bì

- Thấm ẩm

Khi sử dụng bao bì hút
ẩm để đóng gói, cần
phải cân nhắc độ ổn
định của chất đựng bên
trong dưới điều kiện độ
ẩm cao. Độ ẩm có thể có
các ảnh hưởng khơng
mong muốn đến độ ổn
định hố học (ví dụ một
số kháng sinh có thể bị
thuỷ phân) và độ ổn
định vật lý (ví dụ tốc độ
hồ tan có thể thay đổi).

Cần chú ý đến khả năng
thấm khác nhau của các
loại ngun liệu bao bì
khác nhau, từ đó cần
phải cụ thể hố các
thơng số như độ dày của
ngun liệu và hệ số

9


thấm.

- Khơng thấm

- Ảnh hưởng của bao
bì đối với dược
chất

Ngăn chặn sự xâm nhập
của độ ẩm ảnh hưởng
đến chất lượng của vật
liệu đóng gói và bao bì
để có biện pháp bảo vệ
nhất định

Bao bì từ HDPE: Được trùng hợp từ
ethylen CH2=CH2 ở áp suất khí quyển
với nhiệt độ 700C .HDPE được cấu tạo
bởi đa số các chuỗi polyetylene thẳng

được xếp song song, mạch thẳng của
monomer có nhánh rất ngắn và số
nhánh khơng nhiều. Tính chất: Chống
thấm nước tốt, tính chống thấm chất
béo tốt nên được dùng làm vật chứa
đựng như chai, lọ với độ dày khác nhau
để đảm bảo độ cứng vững của bao bì
theo khối lượng chứa đựng, nắp của
một số loại chai lọ thủy tinh hoặc
plastic.
- Bao bì từ PE: Polietilen là một hợp
chất hữu cơ (poly) gồm nhiều
nhóm etylen CH2-CH2 liên kết với nhau
bằng các liên kết hydro nội phân tử
Polietilen được điều chế bằng phản
ứng trùng
hợp các monome etylen (C2H4). Tính
chất: Polietilen màu trắng, hơi trong,
khơng dẫn điện và khơng dẫn nhiệt,
khơng cho nước và khí thấm qua, được
dùng làm túi, màng bọc,...

Do bao bì dược phẩm
(đặc biệt là bao bì cấp 1)
ảnh hưởng trực tiếp đến
chất lượng của sản
phẩm do các tương tác
giữa bao bì và hoạt chất
như: có thể phóng thích
các thành phần hóa học

từ bao bì vào thuốc, thơi
các bụi có thể nhìn thấy
và khơng nhìn được từ
bao bì, sự hấp thu hay
hấp phụ các thành phần
của thuốc, gây phản ứng
hóa học giữa thuốc và
vật liệu đóng gói, sự

10


biến đổi của bao bì khi
tiếp xúc với thuốc,
khơng hạn chế được sự
ảnh hưởng của quá trình
tiệt trùng trên bao bì,…
Do đó, việc lựa chọn
bao bì dùng trong dược
phẩm phải rất nghiêm
ngặt và cần phải nghiên
cứu độ ổn định của dược
chất bên trong bao bì
cấp 1 dựa trên các yếu
tố: đáp ứng cho sự ổn
định, tồn vẹn và khơng
tương kỵ của hoạt chất;
phù hợp với đường sử
dụng và phương pháp
tiệt trùng…Việc sản

xuất, quản lý, kiểm tra
các nguyên liệu bao gói
trực tiếp và bao bì in sẵn
đều cần phải thực hiện
như đối với ngun
liệu…và đảm bảo khơng
rị rỉ, khơng cho thuốc
khuyếch tán hay thẩm
thấu, có độ chịu đựng cơ
học cho việc cầm lấy
hay vận chuyển, không
bị biến đổi hay biến
dạng khi tiếp xúc với
thuốc và mặt khác phải
bảo vệ đuợc sản phẩm
thuốc khỏi tác dụng của
ánh sáng, độ ẩm, sự oxy
hóa, khơng gây nhiễm
sinh học, tránh bể vỡ ….
Qui trình sản xuất

Tá dược được sử dụng
trong kỹ thuật bào chế,
sản xuất các dạng thuốc
ngày càng nhiều, rất
phong phú, đa dạng về
chủng loại, nguồn gốc.
Tá dược ảnh hưởng tới

11



q trình giải phóng,
hấp thu của dược chất từ
dạng thuốc, vì vậy phải
có những thơng tin cần
thiết, nhất là những
tương tác, tương kỵ có
thể xảy ra giữa tá dược
với nhau hoặc tá dược
với dược chất có trong
thành phần của dạng
thuốc.
Điều kiện bảo quản

Một thành phẩm thuốc
phải được đánh giá ở
những điều kiện bảo
quản (với sự dao động
thích hợp) cho phép
đánh giá tính ổn định
với nhiệt và nếu có thể,
độ nhạy cảm với ẩm
hoặc khả năng mất dung
môi của thành phẩm.
Các điều kiện bảo quản
và thời gian nghiên cứu
đã chọn phải phù hợp
việc bảo quản, chuyên
chở và sử dụng sau này.


Vận chuyển

Cần vận chuyển theo
đúng điều kiện bảo
quản, phương tiện vận
chuyển phân phối thuốc
được quy định tại
Nguyên tắc “Thực hành
tốt phân phối thuốc” ban
hành kèm theo Thông tư
48/2011/TT-BYT

12