Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIỂU HIỆN CỦA DẤU ẤN ALK (D5F3)
TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Nguyễn Đức Quang1, Nguyễn Văn Thành1, Lý Lệ Uyên1, Bùi Đăng Trung1, Nguyễn Vũ Thiện2

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Ung thư phổi không tế bào nhỏ là một trong các loại ung thư đứng hàng đầu về số ca mắc và số
ca tử vong. Theo khuyến cáo hiện nay có các đột biến gen nên được xét nghiệm để lựa chọn cho điều trị nhắm
trúng đích như EGFR, ALK và ROS1 trên những bệnh nhân giai đoạn tiến triển. Chúng tôi đã tiến hành nghiên
cứu đặc điểm tái sắp xếp gen ALK bằng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch với kháng thể ALK (D5F3) trên
những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ biểu hiện ALK trên bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ và mối liên quan của
nó với một số đặc điểm lâm sàng – bệnh học.
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả 140 bệnh nhân ung thư phổi không tế
bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh từ tháng 01/2019 đến 12/2020. Tái sắp xếp gen ALK được
xác định bằng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch với kháng thể ALK (D5F3).
Kết quả: Tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK là 10,7%, nữ giới là 17,5% và nam giới là 6% (p=0,03), độ
tuổi trung bình trẻ hơn nhóm khơng có tái sắp xếp (53,3 so với 61,2) (p=0,002). 100% trường hợp dương tính chỉ
gặp ở loại mơ học carcinơm tuyến, trong đó chiếm tỷ lệ cao ở phân nhóm mơ học dạng túi tuyến (12,7%) và dạng
đặc (32,1%) (p<0,001), có thành phần tế bào nhẫn (22,7%) (p=0,002) và mơ u có thành phần chất nhầy (37,5%)
(p<0,001).
Kết luận: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có biểu hiện dương tính với ALK chiếm tỷ lệ 10,7%, có liên quan
đến độ tuổi trẻ, nữ giới, có mơ học là carcinơm tuyến, phân nhóm mơ học dạng túi tuyến và dạng đặc, có thành
phần tế bào nhẫn và có chất nhầy trong mơ u.
Từ khố: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, tái sắp xếp gen ALK, ALK (D5F3)

ABSTRACT
A STUDY ON ALK (D5F3) - EXPRESSION IN NON SMALL CELL LUNG CANCERS BY

IMMUNOHISTOCHEMISTRY
Nguyen Duc Quang, Nguyen Van Thanh, Ly Le Uyen, Bui Dang Trung, Nguyen Vu Thien
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 6 - 2021: 155 - 162
Background: Non-small cell lung cancer is one of the leading cancers in terms of number of cases and
deaths. Several genetic mutations including EGFR, ALK and ROS1 have been recommended to be tested to select
patients with advanced stage of non-small cell lung cancer for targeted therapy. We evaluated the ALK gene
rearrangement mutation in patients with non-small cell lung cancer through the immunohistochemistry staining
using the ALK (D5F3) antibody.
Objectives: The aim of this study is to evaluate the prevalence of the ALK gene rearrangement in patients
with non-small cell lung cancer and its correlation to clinicopathological features.
1

Bệnh viện Ung Bướu
Đại học Y Dược TP.HCM
Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Vũ Thiện
2

156

ĐT: 0917457637

Email:

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

Nghiên cứu Y học


Methods: Descriptive cross-sectional study with 140 patients with non-small cell lung cancer at the
Oncology Hospital from January 2019 to December 2020. The evidence of the ALK gene rearrangement was
detected by immunohistochemical staining with ALK (D5F3) antibody.
Results: The percentage of ALK-positive non-small cell lung cancer cases accounted for 10.7%, in which
females and males was 17.5% and 6%, respectively (p=0.03), with the mean age of patients with ALK gene
rearrangement younger than that of patients with non-rearrangement (53.3 years in comparison with 61.2 years)
(p=0.002). 100% ALK-positive cases were adenocarcinoma histologically, in which the percentage of ALK positive
cases was high in the acinar (12.7%) and solid subtype (32.1%) (p<0.001), with the presence of signet ring cells
(22.7%) (p=0.002) and with the presence of mucinous component (37.5%) (p<0.001).
Conclusions: The ALK-positive was detected in 10.7% patients with non-small cell lung cancer and mostly
seen in young age (53.3 years), female, adenocarcinoma with acinar and solid subtypes, with the presence of signet
ring cell and with mucinous component.
Key words: non-small cell lung cancer, ALK gene rearrangement, ALK (D5F3)
hợp UTPKTBN nên được xét nghiệm tìm biến
ĐẶT VẤN ĐỀ
đổi gen EGFR và ALK từ bước đầu, đặc biệt
Ung thư phổi là một trong những tổn
trên những bệnh nhân ở giai đoạn bệnh tiến
thương ác tính thường gặp nhất và có tỷ lệ tử
triển, tuy nhiên các bệnh nhân giai đoạn sớm
vong hàng đầu thế giới. Tại Việt Nam, theo
cũng nên cân nhắc làm xét nghiệm(3). Sự tái
thống kê của GLOBOCAN 2018, ung thư phổi có
sắp xếp gen ALK với một đoạn gen đối tác
tỷ lệ mắc mới đứng hàng thứ hai ở nam giới và
khác tạo ra gen dung hợp ALK, đã được xác
đứng hàng thứ ba ở nữ giới nhưng tỷ lệ tử vong
định là một yếu tố sinh ung thư mạnh dẫn đến
xếp hàng thứ hai ở cả hai giới(1). Ung thư phổi
tế bào tăng sinh quá mức dẫn đến phát triển

hiện nay được chia thành ung thư phổi không tế
ung thư bằng việc tăng hoạt động của miền
bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ,
kinase của gen ALK. Gen tái sắp xếp ALK được
trong đó UTPKTBN chiếm khoảng 80%.
phát hiện lần đầu trong UTPKTBN năm 2007
Phần lớn bệnh nhân được chẩn đốn ban
bởi Soda và cộng sự qua việc phân tích bộ gen
đầu khi bệnh đã tiến triển hoặc di căn, dù rằng
của bệnh nhân và phát hiện ra gen dung hợp
đã có nhiều tiến bộ trong các phương thức
EML4 – ALK(4). Từ đó đến nay đã có nhiều
điều trị kinh điển như phẫu thuật, hoá trị, xạ
nghiên cứu về tỷ lệ, phương pháp phát hiện
trị hoặc kết hợp các phương pháp đó, thì tiên
cũng như mối liên quan giữa tái sắp xếp gen
lượng sống 5 năm của bệnh nhân ung thư
ALK với các yếu tố lâm sàng – bệnh học. Sự tái
phổi chỉ dưới 20%(2). Việc phát hiện các biến
sắp xếp gen ALK được báo cáo chiếm tỷ lệ 3 –
đổi gen quan trọng dẫn đến quá trình sinh
7% UTPKTBN, gặp nhiều ở nhóm bệnh nhân
ung trong UTPKTBN đã dẫn tới sự phát triển
khơng/ ít hút thuốc, nhóm tuổi trẻ, nữ giới, mơ
các phương pháp điều trị nhắm trúng đích.
học là carcinơm tuyến, phân nhóm mơ học là
Theo khuyến cáo hiện nay của Hiệp hội Quốc
carcinôm tuyến dạng túi tuyến và dạng
tế nghiên cứu về ung thư phổi ( the
đặc(5,6,7). Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Sơn

International Association for the Study of
Lam (2018) và Huỳnh Đặng Anh Thư (2020)
Lung Cancer - IASLC), trường bệnh học Hoa
cũng báo cáo tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK trên
Kỳ (the College of American Pathologists bệnh nhân UTPKTBN là 7,29% và 5,4%, tuy
CAP), Hiệp hội bệnh học phân tử (Association
nhiên chưa kết luận được mối liên quan với
for Molecular Pathology - AMP), các trường
các đặc điểm lâm sàng – bệnh học(8,9). FISH vẫn

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

157


Nghiên cứu Y học

là tiêu chuẩn vàng trong các phương pháp xét
nghiệm tìm biến đổi ALK trong UTPKTBN,
tuy vậy đã có nhiều nghiên cứu cho thấy
phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch
(HMMD), đặc biệt là với kháng thể ALK
(D5F3), có độ nhạy và độ đặc hiệu tương
đương với FISH(10). Cục Quản lý Thực phẩm
và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép cho
việc sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase
của ALK ở những trường hợp có kết quả
nhuộm HMMD ALK (D5F3) dương tính(11).
Kết quả điều trị nhắm trúng đích ALK đã
được báo cáo làm cải thiện tiên lượng sống

đáng kể cho bệnh nhân. Do thực tế điều trị tại
bệnh viện Ung Bướu cũng như muốn đóng
góp thêm hiểu biết về tái sắp xếp gen ALK
trong UTPKTBN trên dân số Việt Nam, chúng
tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu “Đặc điểm biểu
hiện dấu ấn ALK (D5F3) trong ung thư phổi
không tế bào nhỏ ở Việt Nam là như thế nào?”
và thực hiện đề tài này nhằm mục tiêu: Xác
định tỷ lệ biểu hiện dấu ấn ALK trên bệnh
nhân UTPKTBN bằng phương pháp nhuộm
HMMD với kháng thể ALK (D5F3) và mối liên
quan giữa các trường hợp có ALK dương tính
với một số đặc điểm lâm sàng – bệnh học.

ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán xác
định tại Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh
trong khoảng thời gian từ 01/2019 đến 12/2020 và
được xét nghiệm tìm tái sắp xếp gen ALK bằng
phương pháp nhuộm HMMD với kháng thể
ALK (D5F3).

Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân có kết quả mơ học xác định
UTPKTBN nguyên phát tại Bệnh viện Ung
Bướu. Bệnh phẩm là mẫu sinh thiết hoặc bệnh
phẩm mổ. Các thông tin mã số lam HE, HMMD,
tuổi, giới tính, bệnh sử, vị trí lấy mẫu, phương
pháp lấy mẫu được ghi nhận đầy đủ và lưu trữ


158

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

trong dữ liệu thông tin bệnh viện.

Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân mắc một loại ung thư khác hoặc
đã hoá trị. Những trường hợp khơng tìm thấy
tiêu bản HE hoặc HMMD hoặc trên tiêu bản
HMMD khơng cịn tế bào u cũng bị loại trừ.
Thiết kế nghiên cứu
Cắt ngang, mô tả
Phƣơng pháp thu thập và xử lý số liệu
Các thơng tin giới tính, tuổi, cách lấy mẫu, vị
trí lấy mẫu, bên phổi tổn thương, giai đoạn bệnh
được lấy ra từ hệ thống dữ liệu của Bệnh viện.
Loại mơ học, phân nhóm mơ học, thành phần tế
bào nhẫn, thành phần chất nhầy được đánh giá
qua tiêu bản nhuộm Hematoxylin & Eosin
(H&E) và theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế
giới (TCYTTG) năm 2015 và hướng dẫn thực
hành lâm sàng trên các mẫu sinh thiết. Quy trình
nhuộm HMMD với kháng thể ALK (D5F3,
Ventana, Arizona) bao gồm: Một khối mô vùi
nến đại diện cho tổn thương được lựa chọn. Tiến
hành cắt mỏng khối nến, mỗi lát dày 4-5µm. Sau
đó lát cắt được khử nến bằng xylen rồi được xử
lý qua các dung dịch cồn với nồng độ giảm dần,

rồi được nhuộm HMMD với kháng thể kháng
ALK nguyên phát đơn dòng của thỏ (dòng
D5F3), sử dụng bộ UltraView DAB IHC
detection và bộ OptiView amplification của
Ventana. Quá trình nhuộm HMMD diễn ra hoàn
toàn tự động bằng thiết bị BenchMark XT
automated slide stainer (Ventana) với quy trình
hồn tồn tự động được cài đặt sẵn trong máy
theo hướng dẫn của nhà sản xuất(11). Biểu hiện
ALK được đánh giá trên tiêu bản HMMD và
theo hướng dẫn của nhà sản xuất(11), với kết quả
dương tính được xác định khi có bất kỳ tế bào u
bắt màu bào tương dạng hạt cường độ mạnh
(bằng cường độ mơ chứng), cịn lại thì kết quả là
âm tính. Số liệu được thu thập và mã hố bằng
phần mềm EpiData 3.1, sau đó được xử lý bằng
phần mềm thống kê Stata 14. Sử dụng phép

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

kiểm χ2 khi so sánh các tỷ lệ, khi có trên 20% số
vọng trị nhỏ hơn 5 thì sử dụng phép kiểm chính
xác Fisher; sử dụng phép kiểm t khi so sánh 2 giá
trị trung bình. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
khi p < 0,05.
Y đức
Nghiên cứu nhận được sự chấp thuận của

Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
của Bệnh viện Ung Bướu số 330A/BVUB-HĐĐĐ
ngày 12/10/2020

KẾT QUẢ
Tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu này là
140 người với độ tuổi trung bình là 60,3 ± 9,5 và
tỷ lệ nam/nữ là 1,45/1. Tỷ lệ ALK dương tính là
10,7% (15/140 ca). Nhóm có biểu hiện dương tính
với ALK có độ tuổi trung bình nhỏ hơn nhóm
khơng có tái sắp xếp (53,3 so với 61,2, p = 0,002).
Nữ giới có số ca có biểu hiện dương tính với
ALK chiếm nhiều hơn với 10 ca trong khi nam
giới chiếm 5 ca (p = 0,03). Trong 15 ca có biểu
hiện dương tính với ALK (D5F3), chúng tơi ghi
nhận một số đặc điểm như 14/15 ca thuộc giai
đoạn tiến triển (III/IV); toàn bộ 15 ca thuộc về
mẫu sinh thiết; về vị trí lấy mẫu, số ca lấy từ
hạch có biểu hiện dương tính với ALK là 11
trong khi con số đó ở mẫu lấy từ phổi là 4, tuy

Nghiên cứu Y học

nhiên các sự khác biệt này khơng có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05). Tổn thương nguyên phát ở 2
bên phổi xấp xỉ nhau với 8 ca bên phổi phải và 7
ca bên phổi trái. Về đặc điểm mơ bệnh học, tồn
bộ các ca có biểu hiện dương tính với ALK có mơ
học là carcinơm tuyến. Có sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê giữa các phân nhóm mơ học của

carcinơm tuyến khơng tiết nhầy, với phân nhóm
dạng đặc có tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK
cao nhất với 32,1% (p < 0,001). Ngoài ra, tỷ lệ
biểu hiện dương tính với ALK cịn gặp nhiều
hơn ở những trường hợp mơ u có chất nhầy (p <
0,001) và có xuất hiện thành phần tế bào nhẫn (p
= 0,002), đặc biệt khi tỷ lệ tế bào nhẫn từ 5% trở
lên (Bảng 1). Ngồi ra, trong 15 ca có biểu hiện
dương tính với ALK, chúng tơi ghi nhận 3
trường hợp có biểu hiện bắt màu dương tính
khơng đồng nhất (khơng bắt 100% tế bào u)
trong đó có 2 trường hợp bắt màu dương tính
khơng đồng nhất trong cùng một loại mơ học là
carcinơm tuyến dạng đặc, trường hợp cịn lại mơ
u có hai thành phần mơ học: thành phần
carcinơm tuyến tiết nhầy xâm nhiễm có biểu
hiện dương tính đồng nhất với dấu ấn ALK cịn
thành phần carcinơm tuyến dạng túi tuyến
không bắt màu dấu ấn ALK.

Bảng 1. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng – bệnh học và biểu hiện ALK
Biểu hiện ALK dương tính (n, %) Biểu hiện ALK âm tính (n, %)
Đặc điểm lâm sàng
Tuổi trung bình
Giới tính: Nam
Nữ
Bên phổi tổn thương: Phải
Trái
Giai đoạn bệnh: I-II
III-IV

Cách lấy mẫu: Mẫu sinh thiết
Bệnh phẩm mổ
Vị trí lấy mẫu: Tại phổi
Hạch
Khác (ngồi phổi)
Đặc điểm mơ bệnh học
Loại mơ học: Carcinơm tuyến
Carcinôm tế bào gai

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

53,3 ± 9,7
5 (6%)
10 (17,5%)
8 (10,5%)
7 (10,9%)
1 (16,7%)
14 (10,7%)
15 (11,5%)
0 (0%)
4 (7,1%)
11 (14,1%)
0 (0%)

61,2 ± 9,2
78 (94%)
47 (82,5%)
68 (89,5%)
57 (89,1%)
5 (83,3%)

117 (89,3%)
115(88,5%)
10 (100%)
52 (92,9%)
67 (85,9%)
6 (100%)

15 (15,3%)
0 (0%)

83 (84,7%)
2 (100%)

p
0,002
0,03
0,938
0,646
0,256

0,301

0,048

159


Nghiên cứu Y học

UTPKTBN, khơng đặc hiệu

Khác
Phân nhóm mơ học carcinơm tuyến khơng tiết
nhầy
Thành phần dạng lót vách
Thành phần dạng nhú
Thành phần dạng túi tuyến
Thành phần dạng sàng
Thành phần dạng vi nhú
Thành phần dạng đặc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

Biểu hiện ALK dương tính (n, %) Biểu hiện ALK âm tính (n, %)
0 (0%)
36 (100%)
0 (0%)
4 (100%)

Thành phần tế bào nhẫn
Theo sự hiện diện: Có
Khơng
Theo tỷ lệ : 0%
1 – 4%
≥ 5%
Chất nhầy trong u: Có
Khơng

0 (0%)
0 (0%)
9 (12,7%)

3 (16,7%)
3 (11,5%)
9 (32,1%)

5 (100%)
4 (100%)
62 (87,3%)
15 (83,3%)
23 (88,5%)
19 (67,9%)

10 (22,7%)
5 (5,2%)
5 (5,2%)
3 (17,7%)
7 (25,9%)
6 (37,5%)
9 (7,3%)

34 (77,3%)
91 (94,8%)
91 (94,8%)
14 (82,3%)
20 (74,1%)
10 (62,5%)
115 (92,7%)

p

*


0,43
*
0,482
*
0,446
*
0,382
*
0,88
<0,001
0,002
0,005

<0,001

(Ghi chú: *: kết quả phép kiểm thống kê giữa nhóm có và khơng có thành phần phân nhóm mơ học cụ thể đó)

BÀN LUẬN
UTPKTBN là loại thường gặp nhất trong ung
thư phổi và có tỷ lệ cao xuất hiện các đột biến
mắc phải của các tế bào sinh dưỡng. Cùng với
đó, phần lớn các bệnh nhân được chẩn đốn ban
đầu khi bệnh đã vào giai đoạn tiến triển. Chính
vì vậy, các phương pháp điều trị tiên tiến dần trở
thành lựa chọn bước đầu, đặc biệt là phương
pháp điều trị nhắm trúng đích. Đi cùng với thực
tế điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu cũng như
muốn tìm hiểu về sự biểu hiện tái sắp xếp gen
trên người Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành

nghiên cứu nhằm mục đích xác định đặc điểm
biểu hiện dương tính với ALK trên bệnh nhân
UTPKTBN bằng phương pháp nhuộm HMMD
với kháng thể ALK (D5F3) và phân loại các đặc
điểm mô bệnh học theo TCYTTG năm 2015.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ biểu
hiện dương tính với ALK là 10,7%. Tỷ lệ này cao
hơn các tỷ lệ được báo cáo trên thế giới, khi chỉ ở
mức 3 – 7%(5,6,8). Sự khác biệt này là do thực hành
lâm sàng tại Bệnh viện của chúng tôi, khi chỉ
định nhuộm HMMD thuộc về các nhà lâm sàng
điều trị cho bệnh nhân để tìm những biến đổi
phân tử trong nhóm UTPKTBN. Cụ thể, có khả

160

năng cao các bác sĩ lâm sàng cho chỉ định xét
nghiệm tìm biến đổi ALK khi bệnh nhân có một
hoặc nhiều các đặc điểm như: độ tuổi trẻ hơn
nhóm UTPKTBN nói chung, nữ giới, giai đoạn
bệnh tiến triển, mô học là carcinôm tuyến. Điều
này là phù hợp với các khuyến cáo của các tổ
chức IASLC/CAP/AMP và NCCN(3). Chính vì
thế, khi chúng tơi tiến hành nghiên cứu cắt
ngang mơ tả trên những bệnh nhân UTPKTBN
có chỉ định xét nghiệm tìm biến đổi ALK trên hệ
thống dữ liệu của Bệnh viện Ung Bướu, thì dân
số nghiên cứu của chúng tơi được xem như
nhóm dân số “có lựa chọn”. Trên thế giới cũng
có khơng ít các nghiên cứu về tái sắp xếp ALK

trên nhóm dân số có lựa chọn, và kết quả thu
được tỷ lệ 10,7 – 35,5%(2,7,12,13,14). Shaw và cộng sự
(2009) khi lựa chọn những bệnh nhân UTPKTBN
có từ 2 hoặc nhiều hơn các tiêu chí: nữ giới, châu
Á, khơng hoặc ít hút thuốc, mơ học là carcinôm
tuyến đã kết luận tỷ lệ biểu hiện gen tái sắp xếp
ALK là 13%(7). Park và cộng sự (2012) khảo sát
trên những bệnh nhân người Hàn Quốc với điều
kiện: giai đoạn bệnh III hoặc IV, mô học là ung
thư không tế bào nhỏ loại không phải tế bào gai,
kết quả khảo sát EGFR âm tính đã cho kết luận tỷ
lệ tái sắp xếp ALK là 10,7%(12)Rodig và cộng sự

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

(2009) khi khảo sát trên nhóm bệnh nhân thuộc
lứa tuổi trẻ hơn dân số ung thư phổi nói chung
kèm khơng hoặc ít hút thuốc đã báo cáo kết quả
tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK là 14%(6). Chen và cộng
sự (2019) đưa ra tiêu chuẩn khác: lựa chọn bệnh
nhân UTPKTBN có tiền căn gia đình mắc ung
thư phổi và gia đình có sử dụng chất đốt nơng
nghiệp cho thấy tỷ lệ tái sắp xếp ALK là 12,4%(15).
Điều này cho thấy khi áp dụng một hoặc nhiều
đặc điểm lâm sàng – bệnh học làm điều kiện lựa
chọn bệnh nhân UTPKTBN để xét nghiệm tìm
tái sắp xếp gen ALK sẽ cho kết quả cao hơn dân

số “không lựa chọn”.
Về đặc điểm lâm sàng, nhóm có biểu hiện
dương tính với ALK có độ tuổi trung bình trẻ
hơn và nữ giới chiếm tỷ lệ cao hơn, sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê. Độ tuổi trung bình trẻ hơn ở
nhóm UTPKTBN có biểu hiện dương tính với
ALK được báo cáo ở đa số các nghiên cứu tại
Việt Nam và trên thế giới(5,8), điều này gợi ý rằng
tái sắp xếp gen ALK kích hoạt cơ chế sinh ung
thư phổi nhanh hơn các trường hợp ung thư
phổi thông thường. Vấn đề này ngày càng được
làm sáng tỏ qua các nghiên cứu phân tích con
đường tín hiệu sinh ung của gen tái sắp xếp ALK
trong ung thư phổi. Protein tái sắp xếp ALK sẽ
truyền những tín hiệu thơng qua tương tác trực
tiếp với các miền mã hố tín hiệu nội bào thơng
qua các phân tử như các protein kinase và
protein tiếp hợp với các tương tác đặc hiệu với
gen tái sắp xếp, từ đó kích hoạt các dịng thác tín
hiệu tiếp theo như JAK-STAT, MAPK/ERK,
PLCγ và PI3K-AKT, những con đường đã được
chứng minh có vai trị quan trọng trong việc
điều hồ chu kỳ tế bào, làm tế bào thốt khỏi chu
trình chết theo lập trình và tăng sinh q mức
kiểm sốt(5). Về giới tính, việc nữ giới chiếm tỷ lệ
cao hơn nam giới cũng được báo cáo trong nhiều
nghiên cứu(2,15) tuy nhiên bên cạnh đó cũng có

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Nghiên cứu Y học

các tác giả kết luận rằng nam giới có tỷ lệ tái sắp
xếp ALK cao hơn nữ giới(7,13). Sự khác biệt này có
thể là do các điều kiện chủng tộc, địa lý khác
nhau giữa các khu vực trên thế giới. Các yếu tố
lâm sàng cịn lại khơng có sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê trong các nhóm.
Về đặc điểm mơ bệnh học, tồn bộ các
trường hợp có biểu hiện dương tính với ALK
có mơ học là carcinơm tuyến. Điều này phù
hợp với đa phần các nghiên cứu trên thế
giới(2,14,15,16). Tuy nhiên, có khơng ít các tác giả
cơng bố các trường hợp mơ học khơng phải
carcinơm tuyến nhưng cũng có biểu hiện
dương tính với ALK như: carcinơm tế bào
gai(17), carcinơm dạng gai – tuyến(17), carcinôm
– sarcôm(18), carcinôm đa dạng(19), UTPKTBN
không đặc hiệu(12). Điều này cho thấy loại mô
học không phải là yếu tố đặc hiệu và chỉ mang
tính chất gợi ý cho việc xét nghiệm, nhất là
trên những mẫu sinh thiết nhỏ, khi chẩn đốn
carcinơm tuyến chưa thể loại trừ hồn tồn.
Xét về các thành phần mơ học của u, chúng tơi
ghi nhận các thành phần có tỷ lệ biểu hiện
dương tính với ALK cao như carcinơm tuyến
dạng đặc (p < 0,001), có thành phần tế bào
nhẫn (p = 0,002) và có thành phần chất nhầy
trong mơ u (p < 0,001). Điều này phù hợp với
một số nghiên cứu khác trên thế giới(16,19).

Ngồi ra, khi so sánh giữa các phân nhóm mơ
học có thành phần tế bào nhẫn, chúng tơi ghi
nhận rằng carcinôm tuyến dạng đặc và
carcinôm tuyến dạng túi tuyến khi có sự xuất
hiện đồng thời của tế bào nhẫn thì cho tỷ lệ
biểu hiện dương tính với ALK cao hơn những
thành phần mơ học cịn lại (p < 0,001). Đặc
điểm carcinôm tuyến dạng vi nhú, carcinôm
tuyến dạng túi tuyến xuất hiện cấu trúc dạng

161


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

sàng có tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK
cao từng được một số tác giả báo cáo(2,16,19), tuy
nhiên trong nghiên cứu của chúng tơi khơng

4.

ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sự
khác biệt này có thể do mẫu bệnh phẩm

5.

nghiên cứu của chúng tôi đa phần là mẫu sinh
thiết, nên việc đánh giá thành phần mô học


6.

xuất hiện của u có thể khơng được đầy đủ.
Tuy nhiên nghiên cứu của chúng tơi có ghi
nhận rằng, thành phần tế bào nhẫn chiếm tỷ lệ

7.

từ 5% mơ u trở lên có khả năng có biểu hiện
dương tính với ALK cao hơn nhóm <5% (p =

8.

0,005), gợi ý rằng có thể dùng mốc 5% để xác
định tỷ lệ tế bào nhẫn xuất hiện trong mơ u.

KẾT LUẬN
Tỷ lệ biểu hiện dương tính với ALK trên

9.

10.

dân số UTPKTBN có lựa chọn là 10,7%. Bệnh
nhân có biểu hiện dương tính với ALK có độ

11.

tuổi trẻ hơn nhóm dân số khơng có tái sắp xếp,

thường gặp hơn ở nữ giới, mô học là carcinôm

12.

tuyến, đặc biệt là carcinơm tuyến dạng đặc; có
thành phần tế bào nhẫn (nhất là thành phần tế

13.

bào nhẫn chiếm từ 5% mô u trở lên); và có chất
nhầy trong mơ u. Tuy nhiên chưa có một yếu
tố lâm sàng – bệnh học nào đặc hiệu cho bệnh
nhân UTPKTBN có biểu hiện dương tính với
ALK, các yếu tố kể trên nên được xem là yếu
tố gợi ý cho các nhà thực hành lâm sàng làm

14.

xét nghiệm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

3.

162

WHO (2018), World - Global Cancer Observatory.

/>Chang WC, Kim HK and Shin BK (2020).
Clinicopathological features and diagnostic methods of
ALK fusion-positive non-small cell lung cancer in Korea.
Oncol Rep, 43:218-228.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. (2018). Updated
Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung
Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine
Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American

15.

16.

17.

Pathologists, the International Association for the Study of
Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology.
Arch Pathol Lab Med, 142(3):321-346.
Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. (2007). Identification of
the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell
lung cancer. Nature, 2007;448:561-566.
Golding B, Luu A, Jones R, et al. (2018). The function and
therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK)
in non-small cell lung cancer (NSCLC). Mol Cancer,
19;17(1):52.
Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. (2009). Unique
clinicopathologic features characterize ALK-rearranged
lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer
Res, 15(16):5216–5223.
Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. (2009). Clinical

features and outcome of patients with non-small-cell lung
cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol, 10;27(26):424753.
Nguyễn Sơn Lam và Trần Đình Thanh (2018). Chẩn đốn
tái sắp xếp gen ALK bằng HMMD trong ung thư phổi loại
Carcinom tuyến tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch – TP. Hồ
Chí Minh. Tạp Chí Y Học Lâm Sàng, (50):68-73.
Huynh Dang Anh Thư, et al. (2020). Actionable Mutation
Profiles of Non-Small Cell Lung Cancer patients from
Vietnamese population. Sci Rep 10:2707.
Du X, Shao Y, Qin HF, et al. (2018). ALK-rearrangement in
non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer, 9(4):423430.
Food and Drug Administration, Ventana ALK(D5F3) CDx
Assay.
/>Park HS, Lee JK, Kim DW, et al. (2012).
Immunohistochemical screening for anaplastic lymphoma
kinase (ALK) rearrangement in advanced non-small cell
lung cancer patients. Lung Cancer, 77(2):288-92.
Wallander ML, Geiersbach KB, Tripp SR, et al. (2012).
Comparison of reverse transcription-polymerase chain
reaction, immunohistochemistry, and fluorescence in situ
hybridization methodologies for detection of echinoderm
microtubule-associated proteinlike 4-anaplastic lymphoma
kinase fusion-positive non-small cell lung carcinoma:
implications for optimal clinical testing. Arch Pathol Lab Med,
136(7):796-803.
Zhang NN, Liu YT, Ma L, et al. (2014). The molecular
detection and clinical significance of ALK rearrangement in
selected advanced non-small cell lung cancer: ALK
expression provides insights into ALK targeted
therapy. PloS one, 9(1): e84501.

Chen Y, Li G, Lei Y, et al. (2019). Lung cancer family history
and exposure to occupational/domestic coal combustion
contribute to variations in clinicopathologic features and
gene fusion patterns in non-small cell lung cancer. Thorac
Cancer, 10(4):695-707.
Choi IH, Kim DW, Ha SY, et al. (2015). Analysis of
Histologic Features Suspecting Anaplastic Lymphoma
Kinase (ALK)-Expressing Pulmonary Adenocarcinoma. J
Pathol Transl Med, 49(4):310-317.
Kim TJ, Park CK, Yeo CD, et al. (2014). Simultaneous
diagnostic platform of genotyping EGFR, KRAS, and ALK

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021

18.

in 510 Korean patients with non-small-cell lung cancer
highlights significantly higher ALK rearrangement rate in
advanced stage. J Surg Oncol, 110(3):245-51.
Alì G, Proietti A, Pelliccioni S, et al. (2014). ALK
rearrangement in a large series of consecutive non-small cell
lung
cancers:
comparison
between
a
new

immunohistochemical approach and fluorescence in situ
hybridization for the screening of patients eligible for
crizotinib treatment. Arch Pathol Lab Med, 138(11):1449-58.

Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh

Nghiên cứu Y học

19.

Yoshida A, Tsuta K, Nakamura H, et al. (2011).
Comprehensive histologic analysis of ALK-rearranged lung
carcinomas. Am J Surg Pathol, 35(8):1226-34.

Ngày nhận bài báo:

10/11/2021

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

25/11/2021

Ngày bài báo được đăng:

08/12/2021

163